Naše zkušenosti s moderní léčbou u pokročilého maligního melanomu

Pokročilý maligní melanom stále patří k diagnózám s velmi vážnou prognózou a omezenými léčebnými možnostmi. Intenzivní výzkum umožnil vývoj nových léků z oblasti imunoterapie a cílené léčby. Vemurafenib a ipilimumab se stávají novým standardem v léčbě pacientů s pokročilým melanomem. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré dopoledne, dámy a pánové. Já bych navázal na paní docentku, a další přednáška tedy bude opět věnována malignímu melanomu. Takže tady vidíme úvodem stručně, že přežití pacientů s maligním melanomem bohužel není nijak optimistické. Medián se pohybuje mezi šesti a devíti měsíci a o osudu pacienta a délce jeho života rozhoduje rozsah onemocnění, lokalizace metastáz a hladina laktátdehydrogenázy. Víme, že chemoterapie, imunoterapie typu interferonů, interleukinů nebo jejich kombinace významně neprodloužila přežití pacientů s pokročilým onemocněním a že moderní léčba založená na anti-CTLA-4 protilátkách a BRAF inhibitorech pravděpodobně bude cestou k pozitivnějším výsledkům. Tady pouze poznatky ze studií. Ipilimumab - víme, že má relativně nízkou četnost léčebných odpovědí, kolem deseti až patnácti procent. Kolem patnácti až dvaceti procent dosahuje stabilizace onemocnění. Nástup účinku, jak říkala paní docentka, je relativně pomalý. Výhodou ale je, že pokud pacient na léčbu zabere, tak v podstatě můžeme očekávat, že kolem dvaceti procent pacientů dosahuje dlouhodobého přežití. K dnešním udatu jsou follow-upy, čtyř, pětileté, kde se to jednoznačně potvrzuje. Problém u ipilimumabu je takový, že zatím nemáme k dispozici spolehlivý biomarker, který by nám byl schopen predikovat léčebnou odpověď. Tady jsou v podstatě jenom křivky, které byly prezentovány na ESMO loni ve Vídni, kde je dokumentován čtyř a pětiletý follow-up. Ta první křivka vlevo nahoře, to je v podstatě follow-up klinické studie fáze tři, dakarbazin plus ipilimumab v dávce deset miligramů na kilogram versus dakarbazin v monoterapii. Dlouhodobý follow-up tam je čtyřletý a podíl pacientů s dlouhodobým přežitím je asi dvacet procent. Tady jsou už naše vlastní zkušenosti v rámci specifického léčebného programu, kde vidíme prvního pacienta masivně diseminovaného. V podstatě po dvanácti týdnech léčby výrazná regrese a po šedesáti týdnech kompletní remise. Přechodně výskyt nové uzliny v pravé axile, která následně vymizela. Tady je další pacientka s diseminací v levé axile. Také v podstatě po dvanácti týdnech výrazná regrese a po šedesáti týdnech kompletní remise. Co se týká vemurafenibu, tak ten se pyšní poměrně vysokou četností léčebných odpovědí i stabilizací onemocnění. Nástup účinku je extrémně rychlý, pacienti opravdu po jednom cyklu výrazně regredují. Problém je tam ten, že ta léčba většinou bývá dočasná a vzniká časně rezistence, což je problém, který se dneska řeší, pravděpodobně cestou bude kombinace s MEK inhibitory, uvidíme. Co se týká dlouhodobě žijících pacientů, tak zatím nejsou data z dlouhodobého follow-upu ze studie BRIM 2, BRIM 3. Co se dá říct, zatím byla prezentována pouze data z BRIM-1, kde byla skupina třiceti dvou pacientů v extenzní kohortě, a tam v podstatě více jak tři roky žije asi čtvrtina pacientů, což je poměrně solidní výsledek, ale je potřeba počkat na data z větších studií. Tady bych prezentoval kazuistiku našeho pacienta. Pacient čtyřicátý čtvrtý ročník, původně maligní melanom v levé popliteální jamce, operovaný mimo Masarykův onkologický ústav v roce devadesát tři, po mnoha letech se objevují intransitní metastázy v oblasti levého stehna, které jsme opakovaně excidovali, skončilo to nakonec ilioinguinální disekcí, zkoušeli jsme i adjuvantní interferon ve středních dávkách, který pacient netoleroval, takže nakonec jsme v podstatě dospěli k tomu, že se ten stav nedal dále chirurgicky řešit a pacient byl indikován k systémové léčbě. V rámci první linie jsme použili nebo měli možnost využít klinickou studii s protinádorovou vakcínou, ta studie se jmenovala PRAME. Efekt tam byl takový, že to onemocnění progredovalo, ale ta progrese byla relativně pomalá. Po zhodnocení definitivně, že pacient progreduje, jsme pacientovi indikovali paliativní chemoterapii. První cyklus v rámci CVD, kterou hematologicky netoleroval, takže jsme potom přecházeli na dakarbazin v monoterapii, kdy jsme po třech cyklech hodnotili jako stav stabilizovaný, po šesti cyklech bohužel progrese. A v rámci třetí linie byla možnost zahájit léčbu vemurafenibem, protože byla prokázaná mutace BRAF V600. Tady v podstatě vstupní stav před léčbou v lednu dva tisíce dvanáct, pacient měl Karnofského sedmdesát, měl bolesti i v místě kožních a uzlinových metastáz, byl výrazně unavený, nechutenství, na CT vyšetření plic, břicha jsme pouze zjistili hraniční uzliny v mediastinu a v retroperitoneu, dominoval tady problém v oblasti levé dolní končetiny a třísla. Tady máme kontrolní snímky po jednom měsíci léčby, kdy došlo k výraznému zlepšení stavu, ústupu unavy, bolesti. Pacient přibíral na váze, zlepšil se i Karnofsky. Tady máme stav po dvou měsících léčby, kdy ten stav se dále zlepšuje. Bylo možno vysadit analgetika. Předtím byly nasazeny silné opiáty, palladone, a na CT stabilizovaný stav. Tady v podstatě tentýž pacient po devíti měsíci léčby, kdy Karnofsky byl sto procent, pacient přibral deset kilogramů, byl klinicky asymptomatický. No a tady máme v podstatě snímky staré čtrnáct dní, klinicky kompletní remise u pacienta, asymptomatický, bez problémů. Co se týká vedlejších účinků léčby, často se s nimi setkáváme, ale jsou to účinky, se kterými jsme schopni si poradit. Tady vidíme vlevo nahoře spinocelulární karcinom, pak jsou tam keratoakantomy. Tady vidíme exantémy na horních končetinách. Tady se nám často stává, že pokud pacient nerespektuje to, že musí používat ochranné krémy a pokrývky těla, tak se nám můžou spálit, takže se objevuje taková solární dermatitida. U některých pacientů se objevuje hyperkeratóza plosek, někdy i dlaní, ale na těch nohou to vidíme častěji. Tak závěrem, asi jsem příliš pospíchal, takže jsem to zvládl rychleji, než jsem předpokládal. V dnešní době máme tedy registrovány dva léky, které prodlužují délku života pacientů s maligním melanomem. Problém je, že zatím ani u jednoho z nich není úhrada. U ipilimumabu se dá říct, že působí přes prostředníka, přes imunitní systém. Jeho relativní nevýhodou je nízká četnost odpovědí, naopak velkou výhodou je dlouhodobý efekt. Co set týká vemurafenibu, tak ten je namířen přímo na nádorovou buňku, která má alterovanou vnitřní dráhu. Výhodou je vysoká četnost léčebných odpovědí. Tedy, jak říkala paní docentka, pokud máme pacienta symptomatického, s výhodou nasadit vemurafenib s cílem dosažení stabilizace stavu. No a uvidíme. Dnes zatím pořád je ta myšlenka, že efekt vemurafenibu je dočasný. Uvidíme, jak dopadnou data z dalších follow-upů a jak se samozřejmě v rámci klinických studií oba léky prosadí v budoucnu a v adjuvantní léčbě. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2013 - webcast.

Související články

Prognóza maligního melanomu stadia IV je velmi špatná. Přežití se pohybuje v měsících od stanovení diagnózy metastatického onemocnění. Doposud nebyla žádná z používaných paliativních chemoterapeutik ani imunoterapeutik účinná u disseminovaného onemocnění maligním melanomem. Nyní se ukazuje nový možný léčebný přístup, jednak imunoterapie, léčba cílená na hostitele, a jednak terapie cílená na nádor, léčba vemurafenibem, která přináší velmi pozitivní výsledky v podobě kompletní i parciální odpovědi na léčbu.

Přednáška odezněla v rámci bloku Systémová protinádorová léčba (Melanom, HNC, NSCLC, sarkomy) na Brněnských onkologických dnech v roce 2015.

Vemurafenib je účinným lékem maligního melanomu s mutací BRAF. Po mnoha desetiletích máme konečně účinnou léčbu pro toto onemocnění.