Zelboraf - mechanismus účinku

Roche

Zelboraf (vemurafenib) je tabletový lék patřící do skupiny malých molekul kinázových inhibitorů. Je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím mela­­nomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF. Zelboraf cíleně inhibuje mutovanou formu BRAF proteinu, na který se váže.

Zelboraf - mechanismus účinku

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Na celém světě se za rok objeví více jak 197 000 nových případů maligního melanomu. A průměrně pět lidí na celém světě zemře na melanom každou hodinu. Jak incidence, tak následná mortalita melanomu vzrůstá. Až donedávna byla terapie velmi limitovaná a nebyly dostupné cílené léky. Již byly identifikovány mutace, které řídí rozvoj metastatického maligního melanomu. To nám přináší i možnost personalizované terapie pro pacienty s metastatickým melanomem. Onkogenní BRAF signalizace u metastatického melanomu. Aktivace receptorové tyrozinkinázy zahajuje mnohastupňovou intracelulární signalizační kaskádu, kam patří RAS-RAF cesta, která nakonec vede k buněčné proliferaci a přežívání. Proteinová kináza BRAF je členem RAS-RAF cesty. U metastatického melanomu je přibližně 50 % tumorů BRAF mutovaných, což vede ke zvýšené aktivaci downstream signální cesty a buněčné proliferace. Proto onkogenní BRAF je potenciálním terapeutickým cílem u metastatického melanomu. Z pacientů s metastatickým melanomem pozitivním na mutaci BRAF má většina mutaci BRAF V600. Z těchto mutací je nejčastější BRAF V600E. BRAF V600 mutace způsobuje konstitutivní aktivaci kinázy, čímž umožňuje BRAF signalizaci nezávislou na vnějších signálech. Většina těchto mutací je již detekovatelná validovaným diagnostickým testem, jako je cobas 4800 BRAF V600 mutační test. Konstitutivně aktivovaný BRAF posléze aktivuje MAPK. Aktivovaná MAPK následně fosforyluje ERK, který se posléze translokuje do jádra. Zde se váže na rozličné transkripční faktory. Tato konstitutivní signalizace onkogenním BRAF způsobí excesivní transkripci genů zahrnutých v procesech buněčné proliferace a přežívání. Tento proces vede k tumorigenezi. Inhibice onkogenního BRAF Zelborafem. Zelboraf, také známý jako vemurafenib či PLX4032, je orální vysoce selektivní malá molekula inhibitoru onkogenního BRAF. Zelboraf je sestaven tak, aby atakoval aktivní konformaci onkogenního BRAF. Inhibicí onkogenního BRAF Zelboraf zabraňuje fosforylaci MEK a ERK a inhibuje downstream signalizační kaskádu. Tím dochází k inhibici hlavně buněčné proliferace a k apoptóze, což vede k regresi tumoru. Souhrnně můžeme říci, že aktivující BRAF V600 mutace se často objevuje u metastatického melanomu, stejně tak jako u jiných nádorů, podporuje nádorovou proliferaci a přežívání. Zelboraf byl prvním preparátem ve své třídě, orálně podávaný inhibitor, který selektivně cílí V600 mutovanou BRAF kinázu. Screening pacientů na tyto mutace s použitím validovaného doprovodného testu, jako je cobas 4800 BRAF V600 mutační test nám pomůže identifikovat pacienty, kteří mohou mít benefit z léčby Zelborafem.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se, jaká je incidence a mortalita maligního melanomu ve světě, v čem spočívá terapie maligního melanomu s pozitivní mutací BRAF a jak Zelboraf cíleně inhibuje mutovanou formu BRAF proteinu, na který se váže. Mechanismus účinku je vysvětlen pomocí animace. Video je v angličtině, částečně opatřeno anglickými titulky.