Zelboraf - průlom v léčbě metastatického melanomu

Přednáška představuje novou léčbu metastatického melanomu, která znamená průlom v léčbě pacientů s metastatickým melanomem s BRAF V600 mutací. Zelboraf má rychlý nástup účinku a umožní tak pacientům významné a rychlé zlepšení kvality života, vede k prodloužení přežití na 13-15 měsíců z historických 6-9 měsíců a při správné edukaci pacienta je profil nežádoucích účinků příznivý a dobře zvladatelný.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Mohli bychom se zamyslet nad tím, jakou vlastnost by určitě měl mít dobrý onkolog. Dobrý onkolog by určitě kromě mnoha jiných důležitých vlastností měl umět čekat. Napřed čekáme na to, až přijde nemocný, pak čekáme na výsledek histologie, pak čekáme na výsledek imunohistochemie, pak čekáme na výsledek genetiky a potom, když se správně rozhodneme o léčbě, čekáme několik cyklů, jak léčba funguje. Objevuje se první výjimka a první vlaštovka a první možnost nečekat, a přesto znát výsledky své léčby, reakci na naši léčbu nejen v řádu měsíců, jak jsme byli doposud zvyklí, ani ne v řádu týdnů, dokonce ani ne v řádu dnů. Ale v podstatě v hodinách. A o tom pohovoří paní primářka Prausová, o nové možnosti léčby generalizovaného maligního melanomu molekul, která se jmenuje vemurafenib a kterou snad jen ona dovede vyslovit vícekrát za odpoledne. Takže dobrý den, dámy a pánové, dobrý podvečer, já děkuji za pozvání na tento satelit a navážu na klasicky originální a vždycky velmi poutavý úvod pana profesora Finka. Když už nakousnul dobu čekání, ještě bych připomněla, že ještě existuje jedna nemoc a jeden preparát, který to taky umí řádově rychleji, a to je imatinib a gist, kde to pozorujeme už řádově ve dnech. Sice velké to zůstane stejně, ale na PETu nám to krásně zhasne. Takže malinko máme ještě někde jinde tuto možnost. Takže já budou hovořit o nové léčbě metastatického melanomu, že je maligní melanom odjakživa veliký problém, to si uvědomujeme. Nemůžeme říct, že by incidence byla nějaká hrůzostrašná, nicméně hrůzostrašnost tohoto onemocnění je v tomto, že je u něj obrovská mortalita a že ta čtvrtá klinická stádia a lokálně pokročilá onemocnění jsme doposud prostě léčit neuměli a ty výsledky byly velice tristní. Tady vidíte, jaké bylo patnáctileté přežití kožního melanomu podle jednotlivých stádií a jaký je to propastní rozdíl, pokud pacient přichází už s generalizovaným nebo lokálně pokročilým onemocněním. Tak, jak jsme léčili melanom, tak samozřejmě víme, že je to onemocnění, které může postihovat i poměrně mladé lidi. Já jsem měla řadu pacientů, kterým nebylo ani třicet. A medián věku je asi kolem těch padesáti let. Ale nejhorší je ten druhý řádek, a to je medián přežití, který se pohybuje do 9 měsíců, a pětileté přežití, které je menší než 5 %. Je to tedy jeden z těch nejstrašnějších zabijáků, které máme tu čest potkávat ve svých ordinacích. DTIC - dakarbazin jsme dávali, dáváme v podstatě do dneška, protože nemáme v podstatě nic jiného k dispozici. Výhodou tohoto preparátu je, že je relativně dobře tolerován, ale příliš toho pacientům nepřináší. Z mé zkušenosti to byly spíš jen měkkotkáňová postižení, pokud byl třeba postižený skelet, tak to nebylo celkem k ničemu. Kombinace chemoterapie zcela jistě zvyšovala toxicitu, ale nevedla k nijak zvláštnímu prodloužení přežití. Pak byla různá schémata s interleukinem a interferonem. Víme, co to přinášelo za hrůzy pro pacienty. A zase vidíte, že odpovědi byly velice špatné. Tady 15 % odpovědí u interleukinu, 5 až 8 % nějakých kompletních odpovědí, ale velmi špatná tolerance léčby, která byla velice limitující. Zkoušely se i některé studie s vakcínami a podobně, nebylo to nikdy nic povzbudivého. Až teda přišla skutečnost, že se začal objevovat nový preparát. Co sehrává v možnosti indikace toho nového léku důležitou roli, je BRAF mutace. Ono to hraje roli i ve vývoji a průběhu té choroby, pokud tam není přítomna mutace, tak je tam fyziologická aktivace RAS dráhy extracelulárními faktory, dochází tedy k fyziologickému dění v buněčné proliferaci a v přežití. Zatímco pokud je tam přítomna mutace BRAF a dráha mění svůj charakter, dochází k aktivaci. A ta aktivace není závislá na žádných extracelulárních faktorech, nereaguje na fyziologické regulační mechanismy a dochází k nadměrné buněčné proliferaci a tudíž k horšímu průběhu. A právě tady se tedy ukazuje, že přítomnost mutace, která je á propos jedna z nejčastějších u metastatického melanomu a způsobuje toto neslušné chování tohoto onemocnění, je asi u poloviny tohoto onemocnění a vyskytuje se i u jiných nádorů z těch, co známe a u kterých to již částečně máme osahané, a kde se o tom hovoří v klinických studiích, je kolorektální karcinom. Tady vidíte, jak je to zastoupeno podle věku. BRAF mutace je jednoznačně negativní prognostický BRAF faktor, a vidíte že výskyt koreluje i s nejčastějším výskytem maligního metastatického melanomu. To jsou hezké obrázky, ale nic vám k nim neřeknu. A metastatický melanom měl tedy tu čest být zasažen novým preparátem, a to je vemurafenib. V podstatě vemurafenib byl zkoušen ve studiích fáze I, kde bylo dosaženo přežití 13,8 měsíců a dvouleté přežití bylo 38 %, takže když to srovnáme s tím historickým 6 až 9, tak už i v té první fázi to byl veliký posun. Pak byla studie fáze II, kde se zase sledovalo přežití u předléčených nemocných, kde to bylo 15,2 a ve studii fáze III zase u nepředléčených to bylo 13,6 měsíců v rameni s vemurafenibem ve srovnání právě s tím klasickým standardem dakarbazinu. Ještě je nutno podotknout, že tam byl velký stupeň crossover zcela logicky, protože pacienti, kteří byli zařazeni do karbazinu, tak velmi rychle progredovali a byli potom switchnuti do ramene s vemurafenibem, což je vždycky trošku kámen úrazu výsledku těchto studií, protože to zkreslí ten celkový výsledek a vlastně to ponižuje efekt toho zkoumaného preparátu. Tady vidíte design studie fáze I. Bylo to jednak tedy vůbec běžně u metastatického nádorového onemocnění a metastatického melanomu. Jako zkoumaný preparát 960 miligramů dvakrát denně. Primárním cílem bylo tedy sledování odpovědi. Vstupním kritériem do ramene byly tedy solidní nádory nereagující na standardní léčbu, přežití více - klasický life expectance 3 měsíce, absence progredujících nebo nestabilních mozkových metastáz, které velmi negativně ovlivňují progrózu a dá se říct, že stejně pacienti spadnou potom do této podskupiny. Museli mít dobrý ECOG a samozřejmě přiměřené funkce životní a biochemické. Tady vidíte, kde byla tato studie publikována, The New England Journal of Medicine, a tedy na základě této studie byla doporučena dávka pro další fázi II 960 mg dvakrát denně. Četnost odpovědí při této dávce: nepotvrzená byla 81 a potvrzená 56 %, což je skutečně velmi povzbudivé číslo. Tady vidíte příklad PET skenů. To je to, o čem hovořil pan profesor, co tento preparát dovede, že už 2 týdny po aplikaci zkoumaného preparátu dojde k takto masivní redukci toho postižení, tady vidíte další před léčbou a po dvou týdnech, zdá se to téměř jako science fiction. Samozřejmě to bylo 100 % pacientů s BRAF mutací, která je podmínkou pro indikaci tohoto preparátu. Tady je studie BRIM-2, což byla jednoramenná multicentrická otevřená studie fáze II, kde primárním cílem byla objektivní četnost odpovědí. Zase tedy samozřejmě metastatický melanom, předléčení s BRAF mutací, aplikace vemurafenibu a ten primární cíl byl četnost odpovědí, sekundární potom trvání odpovědi, progression free survival a přežití, samozřejmě bezpečnost. Tady jsou znovu ta vstupní kritéria, většinou už jsem to v podstatě řekla. Tak, jak to bylo nakonec i v té fázi I, nic pozoruhodného, důležité je tam tedy samozřejmě to stádium a mutace a celkem dobrý stav pacienta. No a tady vidíte hodnocení primárního cíle. To je tedy odpovědi nádoru podle nezávislé komise, kde součet kompletních a parciálních remisí byl 53 %, co se týče stabilizace choroby 29 % a jenom 14 mělo progresi onemocnění. Určitě výsledky, které měly vést k tomu, aby se pokračovalo dál ve studii tohoto preparátu. A tady vidíte progression free survival a over survival k datu 2011, 1. července, kdy medián byl PFS 6,8 a medián celkového přežití 15,9. Nežádoucí příhody, tady je potřeba zdůraznit, že je tam skutečně problém, a to je vznik kožních papilomů a vlastně keratoakantomů a spinocelulárních kožních nádorů, které bohužel léčba přináší a s kterými je nutné počítat, a je nutné je samozřejmě ihned chirurgicky řešit. Souhrnem lze říci že, studie BRIM-2, která byla fáze II, indukovala klinickou odpověď i u více než poloviny nemocných, bylo tam dlouhé období pozorování a celkové přežití bylo 16 měsíců, profil toxicity u toho dávkování 960 mg dvakrát denně byl dobře zvládnutelný s dobře řešitelnými nežádoucími příhodami. Na základě výsledků této studie pak přišla studie další, a to je BRIM-3, po screeningu se samozřejmě musela provést mutace a stratifikace, kdy se pacienti rozdělili dle stádií ECOG, úrovně laktátdehydrogenázy a podoble regionů. Bylo to 675 nemocných, kteří byli randomizováni do dvou ramen: vemurafenib versus dakarbazin, který byl doposud jaksi standardem léčby. Klíčová vstupní a vylučující kritéria byla neresekabilní stádium IIIC a IV, pacienti nesměli být předléčeni a museli mít mutaci specificky provedenou podle standardního postupu tak, aby to bylo jednotné a z toho 47 % mělo pozitivní mutací BRAF, dobrý ECOG a nesmělo mít metastázy do mozku. Tady vidíte to rozdělení, že je rovnoměrné do těch jednotlivých ramen. A tady už je přežití bez progrese. Vemurafenib versus dakarbazin: 1,6 pro dakarbazin versus 6,9 přežití bez progrese. Onemocnění hodnoceno k 1. únoru 2012. Tady vidíte, že ve všech kritériích a subkritériích podle věku, pohlaví, ECOG i stádia i úrovně LDH všichni ti pacienti, kteří měli vemurafenib, měli prospěch z léčby oproti dakarbazinu. Tady je počet pacientů, kteří byli léčeni protinádorovou léčbou po úvodní léčbě ve studii BRIM. Po dakarbazinu měli jakoukoliv, tady je skupina, která dostala ipilimumab, což je další preparát, který je v současné době již schválen pro tuto indikaci, anebo dabrafenib. Po vemurafenibu byli zase léčeni pacienti těmito dvěma možnostmi: buď tedy jakákoliv, a nebo ipilimumab. Tady vidíte tedy ten velký crossover 25 % z dakarbazinu na vemurafenib, který má potom samozřejmě vliv na výsledky studie. Tady je celkové přežití, s cenzorovaným crossoverem je to, jak vidíte zase medián sledování 9,5 měsíce, a je to dakarbazin 9,7 versus vemurafenib 13,6 měsíce. Necenzorovaný 10,3 versus 13,6 měsíce. Tady je souhrn dat celkového přežití tak, jak byl publikován na ASCOu v roce 2011 a 2012. Medián přežití byl hodnocen až k tomu pozdějšímu datu, a bylo to 9,7 versus 13,6 měsíce. A dvanácti měsíční přežití v procentech je 44 versus 56 %, redukce rizika úmrtí, jak vidíte, je 30 %. Tady je souhrn potvrzených objektivních odpovědí, takže procento odpovědí: jak vidíte, obrovský rozdíl 5,5 versus 48 v roce 2011, ale sledování přetrvává až do roku 2012. A je to 8,6 a 57 %, což je velmi povzbudivé číslo. Objevily se zde i kompletní remise, v roce 2012 to bylo 5,6 %. Parciální remise byla přes 50 %. Nežádoucí účinky už jsme jmenovali. Co je tedy závažné a je potřeba na to pamatovat, jsou kožní jednak spinocelulární karcinomy, jednak keratoakantomy a kožní papilomy, které je potřeba samozřejmě řešit. Jinak tolerance byla dobrá. Jak vidíte, ukončení kvůli nějaké nežádoucí příhodě v rameni s vemurafenibem bylo jen u 7 % pacientů. Takže souhrn této studie fáze III: při mediánu 12,5 měsíce sledování aplikace vemurafenib nadále prokazuje ve srovnání s dakarbazinem vyšší účinnost, a to v prodloužení celkového přežití, progression free survival i objektivní četnosti odpovědí, která je nad 50 % s konzistentním dobrým bezpečnostním profilem. V České republice je tedy schválena indikace. A tak, jak to v našem státě bývá už jako evergreen, sice to máme schválené, ale dávat to nemůže, to už umíme, to už známe, protože samozřejmě nemáme úhradu, což je vždycky největší kámen úrazu, na tom se vždycky vyvzteká celá skupina lidí, kteří - nemůžu si pomoct - v tom mají určitý záměr, že samozřejmě čím později to budeme dávat, tím to bude stát míň peněz. Každopádně můžeme říci, že vemurafenib je průlom v léčbě pacientů, samozřejmě musí tam být podmínkou přítomnost BRAF mutace. Výborná je rychlá odpověď na tu léčbu, rychlý nástup účinku, tím velmi rychle nastává zlepšení kvality života, prodloužení přežití i doby bez projevu choroby je jistě příznivé a profil nežádoucích účinků jde. A tady jsem vám chtěla ukázat, jakého hezkého pejska jsme si koupili. A já vám přeju, protože už bude brzy konec roku, abyste příští rok tím životem proplouvali jako on. Jemu se to strašně líbí. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Dr. Grant McArthur z Peter MacCallum Cancer Centre v Melbourne popisuje na souboru casuistik nové možnosti léčby melanomu v genomické éře.

Přednáška představuje novou léčbu metastatického melanomu a dokumentuje její účinnost na konkrétních casuistikách pacientů, odléčených v Masarykově onkologickém ústavu v rámci klinické studie.

Kazuistika 62 letého muže, prezentovaná Igorem Puzanovem 24. dubna 2012.