Neuroendokrinní nádory v roce 2011 - přednáška

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Vzácné nádory gastrointestinálního traktu.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážená paní primářko, vážené dámy, vážení pánové, dovolte mi, abych přednesla přednášku Neuroendokrinní nádory v roce 2011. Když v roce 1888 německý patolog Otto Lubarsch prezentoval svoji práci, kde detailně mikroskopicky popisoval nádory tenkého střeva, označil je jako karcinomy a vůbec netušil v té době, že začal psát historii nového typu nádoru. O 21 let později jeho kolega Siegfried Oberndorfer prezentoval práci týkající se dvou pacientů s atypickým submukózním nádorem tenkého střeva. A v té době považoval ty nádory za benigní a označil je jako karcinoidy, karcinomům podobné. O 7 let později původ těchto buněk Gosset a Masson udali v submukozním neuroendokrinním systému. A další desetiletí přinesla nové fyziologické, biologické, biochemické a histologické poznatky. A v roce 1963 byla v Lancetu publikovaná první klasifikace na embryologickém podkladě, která rozděluje neuroendokrinní nádory na foregut, midgut a hindgut. Dvacáté stoleté nám předává takzvané karcinoidy jako nádory indolentní, vzácné a heterogenní. Pojďme se tedy společně podívat, jak to vypadá v roce 2011. Neuroendokrinní nádory jsou nádory, které vycházejí z neuroendokrinního systému a od názvu karcinoidy, kterým se tato skupina často častuje, se postupně paušálně pro celou skupinu upouští. Určujícím znakem až 85 až 90 procent těchto nádorů je neuroendokrinní diferenciace, to znamená produkce endokrinie, parakrinie, autokrinie a neuromodulačně působících biologicky aktivních látek. Jejich projevy a biologické chování výrazně kolísá s charakterem působků, které se uvolňují, stupněm malignity a lokalizací. Toto je klasifikace neuroendokrinních buněk a jednotlivých typů prezentovaná konsensem v Santa Monice v roce 1980, takzvaný A-T systém. Tenkrát bylo popisováno 11 skupin buněk s hormonální sekrecí. V současnosti je to několik desítek skupin buněk a několik desítek skupin působků a ten kruh zcela určitě ještě není uzavřen. Nejčastější lokalizací až tří čtvrtin těchto nádorů je gastrointestinální trakt. Další čtvrtina se vyskytuje v obvyklejších lokalizacích, jako je třeba dýchací trakt, štítná žláza, prostata, ale i v méně obvyklých lokalizacích, jako je třeba vnitřní ucho. Můžeme tedy říct, že neuroendokrinní nádory, jejichž charakteristika výrazně kolísá s lokalizací i v rámci jednitlivé lokalizace se výrazně liší na základě stupně a typu biologických působků, jsou přece jenom skupinou heterogenní. V roce 2000 byla publikována WHO klasifikace, kde neuroendokrinní nádory byly rozděleny na diferencovaný neuroendokrinní tumor, diferencovaný neuroendokrinní karcinom a špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom na základě určitých patologických znaků. Rozsáhlou epidemiologickou studií, publikovanou v roce 2008, je vidět, že dobře diferencovaný, eventuálně středně diferencovaný neuroendokrinní nádor má přibližně stejné přežití jako karcinomy, které nejsou agresivní. Jako například karcinom prostaty. Zatímco špatně diferencovaný neuroendokrinní nádor má přibližně srovnatelní 5leté přežití s nádory, karcinomy, které považujeme za agresivnější. Co se týče vzácnosti, v roce 1976 byla publikována zvláštní epidemiologická analýza, kde přibližně na 16 tisících pitvách v určité geografické oblasti asi za 12 let bylo prokázáno asi 8,4 procent výskytu neuroendokrinních nádorů. Tady z přehledné tabulky vidíme, že incidence neuroendokrinních nádorů narůstá v porovnání se všemi malignitami rychleji. Epidemiologie neuroendokrinních nádorů v České republice. Co se týče incidence, vyskytují se asi 1 až 2 procenta na 100 tisíc obyvatel za rok. Zhruba to je 210 případů za rok. Predominance je větší u žen, vrchol mezi 40 a 60 lety a hlavně incidence výrazně narůstá. Za posledních 30 let bylo prokázáno asi 5násobné zvýšení incidence, což je asi 5,8 procenta za rok. Přežití se nezměnilo, a proto se nám hromadí pacienti s neuroendokrinními nádory. Diagnostika neuroendokrinních nádorů v roce 2011. Symptomatologii lze z didaktického pohledu rozdělit na symptomy, které tvoří samotný nádor, a to jednak svými hormonálními působky a jednak buď obstrukcí nebo krvácením, symptomatologii metastáz a další symptomy. Typický karcinoidový syndrom, který je způsobený hlavně produkcí serotoninu, kalikreinu, tachykininu a prostaglandinů, je charakterizován flushem asi v 90 procentech případů. Je to záchvatovité zarudnutí tváří, krku a hrudníku. Často je provázen poklesem tlaku, tachykardií a dušností. Asi v 70 procentech případů se vyskytuje průjem, ten je způsobem převážně serotoninem. A je způsobený zvýšením sekrece a motility střeva. Tento typický karcinoidový syndrom se vyskytuje asi u 10 procent případů pacientů, vzniká spontánně, eventuálně na základě nějakého emočního stresu, zvýšené fyzické námahy, na podkladě některých potravin (banány, ořechy), eventuálně sympatomimetik. Atypický karcinoidový syndrom je způsobený 5-hydroxytryptofanem a histaminem. Většinou tam pozorujeme prolongované flushe, bolesti hlavy, slzení, bronchokonstrikci. Další projevy jsou recidivující bolesti břicha a malabsorpce, často vídány hlavně na podkladě známé fibrózy mezenteria. Pak jsou tu pelagra, hyperkeratóza a musíme myslet na fibrózní změny srdeční. U metastatického procesu se u nádorů, které produkují serotonin, uvolňuje velká porce do portální žíly a působí fibrózu trikuspidální chlopně v pravém srdci. Eventuálně jsou to nádory plic, které produkují serotonin a tumor growth factor beta plicním řečištěm do levostranných oddílů a tam vídáme právě fibrózu mitrální chlopně. Z laboratorní diagnostiky nejvýtěžnější a nejvíce využívaný cirkulující biomarker je kyselý glykoprotein chromogranin A, který je vázaný na sekreční granula, je výtěžný u funkčních i afunkčních neuroendokrinních nádorů, výborně koreluje s průběhem nemoci a je prognostickým faktorem. Další parametr, spíše využívaný pro sledování terapeutické účinnosti, je kyselina 5-hydroxyindoloctová v moči. Novinkou a zatím ještě ne uplně definovaným cirkulujícím markerem je protilátka proti paraneoplastickému antigenu Ma2, která je normálně produkována pouze v nervové tkáni a je vysoce specifická a senzitivní, ale zatím se nejeví její využití u afunkčních, ale pouze u funkčních neuroendokrinních nádorů. Může nám pomoci detekovat časnou recidivu a relaps neuroendokrinního nádoru tenkého střeva. Ze zobrazovacích metod je nejvyužívanější radionuklidová metoda OctreoScan, kde jsou navázány izotopy gadolinia na nosiči s analogonem octreotidem. Pomocí analogonů se navazují na buňky, které exprimují somatostatinové receptory. Bohužel jenom 2 a 5, méně 3 a téměř vůbec ty ostatní dva. A označují tyto buňky, pak jsou snímané gamakamerou. Je využíván hlavně u funkčních nádorů, které exprimují ve velké míře somatostatinové receptory. Jeho využití u afunkčních nádorů je poměrně sporné. A toto vyšetření neumožňuje zcela přesnou lokalizaci léze a je senzitivní pro léze od 0,5 až 1 cm. Tu nevýhodu, neumožnění přesné lokalizace, můžeme odstranit fúzí se strukturálním vyšetřením, například s CT. PET a PET/CT, teď probíhají výzkumy jejich využití hlavně u afunkčních nádorů. Tam je omezení v tom, že PET je vázáno na metabolický obrat. S tím, že u nádorů, které mají nízký metabolický obrat, bude jejich výtěžnost malá. Ze strukturálních vyšetření je nejvýtěžnější třífázová počítačová tomografie. Magnetická rezonance moc význam v současnosti nemá. A ultrazvuková endoskopie je jedním z nejsenzitivnějších vyšetření hlavně pro duodenální gastrinom, pankreatický gastrinom a pankreatický insulinom. Diagnostika, diagnostické minimum u neuroendokrinních nádorů v roce 2011 je tedy chromogranin a kyselina 5-hydroxyindoloctová v moči. Histologie je nutná, cytologie nestačí. Imunohistochemicky je to chromogranin, synaptofyzin, serotonin. Dále se počítají mitózy na zvětšená pole, Ki 67 a pak se sestavuje WHO klasifikace, na základě které se rozhodujeme o terapeutickém postupu. OctreoScan a další zobrazovací metody jistě. A nová TNM klasifikace zahrnuje už i neuroendokrinní nádory. Zatím pro nás terapeutické využití není. Tady vidíme WHO klasifikaci, stratifikaci do 3 skupin. Podle biologického chování, indexu proliferace, angioinvaze a tak dále. Význam grade ještě vůbec u neuroendokrinních nádorů stanovený není, ale předpokládá se tam prognostický význam. Tady vidíme epidemiologickou studii publikovanou v roce 2008, kde se evidentně s narůstajícím gradem zkracuje čas přežití. Terapie neuroendokrinních nádorů v roce 2011. U lokalizovaných, lokálně pokročilých nádorů zůstává radikální chirurgický výkon metodou volby. Po radikálním výkonu dále dispenzarizace, u neradikálních výkonů u symptomatických pacientů jistě analoga. A nově ve světle studie PROMID očekáváme brzké zahájení analog i u asymptomatických pacientů. U pokročilých a neoperabilních neuroendokrinních nádorů, gastroenteropankreatických, máme celou paletu postupů a jejich kombinací. A my se podíváme blíže na jednotlivé z nich. Lokoregionální terapie. Debulking resekce má význam hlavně u vysoce symptomatických nádorů, respektive nádorů, které mají obstrukční komplikace. Má význam hlavně pokud je možné odstranit aspoň 90 procent nádorové tkáně. Což se stalo i u jiných indikací. Radiofrekvenční ablace u jaterních metastáz menších než 4 centimetry, biochemická odpověď je přes 60 procent, komplikace u 10 procent. Embolizace, 5leté přežití je kolem 60 procent, ale ústup symptomatologie u 40 až 80 procent. Tam je podmínkou postižení mnohočetné, na rozdíl od radiofrekvenční ablace. Ale měl by být postižen vždycky jenom jeden lalok. A stejně jako u chemoembolizace musíme brát do úvahy eventuální postižení těch jater a jejich funkční aktivitu. Chemoembolizace má efekt u 50 procent, komplikace jsou okolo 7 procent. Používá se většinou doxorubicin. Kontraindikací je obstrukce porty, selhání jater a binární spojky. U těchto výkonů je vždy u funkčních karcinoidů nutno myslet na přípravu před výkonem. Buď kontinuální 12hodinovou infuzí octreotidu, eventuálně dávkami 2 hodiny před výkonem a po výkonu. Transplantace jater u nás moc využívaná není. 5leté přežití je 47 procent, s četnými komplikacemi. A velmi striktními kritérii. Co se týče cílené radioterapie, tak tato není u nás dostupná, ale je dosažitelná. Používají se radioizotopy india, yttria a lutecia. A pro nás je dosažitelná v Bad Berka Klinik. Co se týče indikací, je to vždy dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor, nejlépe s proliferačním indexem méně než 10 procent. Ideální jsou velmi mnohočetné drobnoložiskové procesy, protože ta dostupnost je několik milimetrů, 2 až 11 milimetrů. A ještě k té cílené radioterapii, ta skýtá novou možnost radioembolizace pomocí mikrokapslu. Ta by byla možná i u octreosid-negativních pacientů. A v případě, že máte pacienta, který je indikován na cílenou radioterapii s mnohočetnými nádory, kontakt je Bad Berka Klinika. S tím, že tam se vždycky pošle OctreoScan a oni si podle denzity těch receptorů zvolí, jestli ta indikace je správná. Je to hrazeno pojišťovnou na formulář E112 a ta cena je přibližně 12 tisíc euro. Nejdéle známou léčbou neuroendokrinních nádorů jsou analoga somatostatinu. Tato léčba se datuje asi 32 let nazpátek, kdy se prokázala účinnost a odstranění symptomatologie u pacientů s flushem pomocí somatostatinu. Ta léčba byla ale nevhodná pro nízký eliminační poločas. Postupně se vyvíjela jednotlivá analoga a depotní analoga. V současnosti jsou používané Lanreotid (Somatulin Autogel) v dávce 60 až 120 miligramů za 28 dní. Eventuálně Octreotid (Sandostatin LAR) v dávce 20 až 30 miligramů za 28 dní. Začíná se nejnižší dávkou, v případě, že symptomatologie není kompletně překryta, tak se dávky navyšují a zkracují se intervaly. Výhledově se zkouší Pasireotid s vysokou afinitou k receptorům 1, 3 a 5. Na rozdíl od předešlých analogů octreotidu, který má vysokou afinitu k receptorům 2 a 5. A studie fáze 2 na Pasireotid prokázala účinnost až u 27 procent pacientů, kteří byli refrakterní na octreotid. Dále se výhledově zkouší Dopastatin s blokádou somatostatinového receptoru 2 a dopamin. Tady vidíte přínos terapie analogů za poslední léta. Jejich uvedení do této léčby neuroendokrinních nádorů se přibližně datuje do roku 1987. A na rozsáhlém souboru pacientů z roku 1973 až 1987 vidíme výrazné prodloužení přežití na více než 2násobek po zavedení léčby analogy. Poslední dobou máme několik významných objevů v léčbě neuroendokrinních nádorů. Jednou ze základních studií byla studie PROMID, kde byli randomizováni pacienti s funkčním i afunkčním metastatickým, dobře diferencovaným midgut neuroendokrinním nádorem. A byl prokázán efekt octreotidu u funkčních i afunkčních, což je překvapení. A přikládá se to té proliferační aktivitě octreotidu. Lepší výsledky jsou u menšího postižení jaterního do 10 procent a u pacientů, kteří prošli primární operací. Tady je naznačen lepší efekt u toho menšího jaterního postižení. Antiproliferační efekt somatostatinových analog se tedy jednak vysvětluje přímým antiproliferačním efektem po vazbě na somatostatinové receptory a dalšími nepřímými antiproliferačními aktivitami. Dalším velkým objevem v léčbě neuroendokrinních nádorů jsou malé molekuly. Proběhlo a probíhá několik studií s nimi a jejich kombinacemi. Nejlépe prozkoumány jsou mTOR inhibitory. Everolimus prokázal protinádorovou aktivitu u dobře diferencovaných neuroendokrinních nádorů. Tady vidíme filosofii synergismu mTOR inhibitorů a analogů, kde analog blokuje cestu přes receptor a mTOR inhibitor blokuje tu základnu, tu centrální dráhu. Na základě studie fáze 2 RADIANT-1 byl prokázán v rameni s everolimem proti ramenu s placebem efekt mTOR inhibitorů u léčby dobře a středně diferencovaných neuroendokrinních nádorů. Na základě těchto poznatků vznikla randomizovaná studie fáze 3, a to RADIANT-2 a RADIANT-3. Kde RADIANT-2 zahrnoval různé lokality neuroendokrinních nádorů, dobře diferencovaných, symptomaticky selhávajících na terapii somatostatinovými analogy. A RADIANT-3 už byl přesnější stran lokalizace. Zahrnoval dobře a středně diferencované pankreatické neuroendokrinní nádory. Tady vidíme výsledky. U obou se prokázal signifikantní efekt everolimu v terapii inoperabilních nádorů. S tím, že RADIANT-2 byl pak pozastaven pro chybnou randomizaci. Vidíme prodloužený medián progression free survival u RADIANTu-2 přibližne 4,4 měsíce, u RADIANTu-3 o 6 měsíců. Další malou molekulou z léků, které jsou účinné u neuroendokrinních nádorů, je Sutent. Je to multikinázový inhibitor. S tím, že studie fáze 3 (na základě preklinické studie fáze 2) prenezentovaná Reynoldsem prokázala jeho efekt u dobře diferencovaných neuroendokrinních nádorů s prodloužením progression free survival proti placebu z 5,5 na 11,4 měsíce. S tím, že tam už je ten profil toxicity ve srovnání s everolimem, kde není významný, je tam stomatitida, průjem, tady se objevuje hypertenze, výrazná únava a další. Chemoterapie v průběhu léčby neprokázala výraznější efekt. Byla efektivní asi u 5 až 10 procent pacientů. Nejužívanějšími cytostatiky jsou cisplatina, etoposid, dacarbazin. A pozitivní efekt chemoterapie je jasně prokázán spíše u diferencovaných nádorů s vyšším indexem proliferace. Velmi zajímavým cytostatikem se zdá být temozolomid. V současnosti probíhají studie fáze 2 v kombinaci temozolomid, kapecitabin a v dalších kombinacích s everolimem. S tím, že kombinace temozolomid s kapecitabinem ve studii fáze 2 zahrnovala 30 pacientů s dobře a středně diferencovanými NETy. S výsledkem progression free survival 18 měsíců a odpovědí 71 procent. Nové směry jsou jednak další inhibitory tyrozinových kináz, antiangiogenní léčba a další protilátky proti Insulin-like growth factor receptoru. Tady je mechanismus působení protilátky. Tady je přístup prezentovaný panem Hausnerem, který ve zkratce - čím větší je zdvojovací čas čili čím větší je agresivita nádoru, tím větší je využití chemoterapie, respektive kombinací. Zatímco u těch indolentnějších nádorů se využívají spíše analoga. Prognostické faktory jsou lokalizace a velikost nádoru, buněčný grading a stupeň anaplasie, markery buněčné proliferace, proliferační index, vaskulární invaze a produkce biologicky aktivních látek. Prognóza je pro všechny lokalizace 5leté přežití 82 procent. U lokalizovaných onemocnění je výborná, u metastatických onemocnění zůstává dána prognostickými faktory. Celkové přežití je 95 procent u lokalizovaných, 64 procent u regionálních uzlinových metastáz a 18 procent u vzdálených metastáz. Jaký je pohled na neuroendokrinní nádory v roce 2011? Jsou heterogenní, zcela jistě, ale nemůžeme paušálně říct, že jsou indolentní. A s ohledem na vzrůstající incidenci se zcela jistě v nejbližších letech nestanou vzácné. Stran diagnostiky musíme upřesnit význam, prognostickou a prediktivní hodnotu známých markerů a hledat nové specifičtější (jednak histochemické, jednak laboratorní) markery. A nadále zvyšovat specifitu a senzitivitu zobrazovacích metod, hlavně u afunkčních. Somatostatinová analoga jsou ve světle studie PROMID už používána u funkčních i u afunkčních nádorů. Cytostatika mají omezenou účinnost, ale v budoucnu očekáváme přínos kombinace cytostatik s biologickou léčbou. Targetová terapie, prokázaný význam everolimu a sunitinibu. Čekáme na jejich schválení v léčbě. A na základě metody standardizovat terapii v 1., 2. a dalších liniích. V roce 1998 vznikla Karcinoidová skupina. V roce 2008 bylo občanské sdružení Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory připojeno k evropské organizaci. A máme registr, kde bychom Vás chtěli poprosit o spolupráci ve smyslu zlepšování kvality léčby a diagnostiky pacientů. Tady jsou stránky, kde se můžete podívat na tu skupinu. Děkuji Vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Motolské onkologické dny - webcast.

Související články

Psychologicko - sociální zamyšlení nad tím, jak se lékař rozhoduje o podávání léčby zazněla na závěr bloku Chemoterapie a hormonální léčba. Nejdůležitějším faktorem ovlivňujícím naše léčebné rozhodnutí o zařazení chemoterapie, by vždy měl být souhlas nemocného po předchozím vysvětlení rizik a očekávaného přínosu, toxicity a zhoršení kvality života podanou léčbou vs jeho možného zlepšení úlevou od nádorové symptomatologie s možným prodloužením. Součástí přednášky jsou také dvě kasuistiky. 

Přednáška o současné situaci v chirurgické léčbě onkologických onemocnění v České Republice, s podtitulem Role, témata, vzdělávání a ekonomika, zazněla na 2. pracovním setkání onkologů a chirurgů v Lednici.

Co se událo v onkologii, hematoonkologii, transplantační medicíně, nefrologii a revmatologii v roce 2011? Jaké jsou úspěchy a co by se mělo změnit?