KDIGO doporučení pro léčbu glomerulonefritidy

Přednáška  vybírá z nových  doporučeních  KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) pro léčbu glomerulonefritid tentokrát  IgA nefropatie,  membranózní nefropatie  a  fokálně segmentální glomerulosklerózy.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne. My jsme se s paní profesorkou Ryšavou dohodli, že si to nějak rozdělíme. Ona Vám vlastně řekla z těch doporučení pro léčbu glomerulonefritidy, které byly teď v červnu publikovány, něco o systémových chorobách. A já jsem vybral některé další glomerulonefritidy, ale ani já nemám v úmyslu Vám říkat všechny ty ostatní, protože by ta přednáška byla příliš dlouhá, zacházeli bychom do detailů a zabývali bychom se těmi chorobami, které nejsou zas tak úplně důležité a nevyskytují se tak běžně v klinické praxi. Čili kromě několika poznámek ke struktuře těch guidelines, ale něco z toho tu už zaznělo, čili budu stručnější, něco řeknu o IgA nefropatii, membranózní nefropatii a fokálně segmentální glomeruloskleróze. Třeba o minimálních změnách glomerulů nemluvím hlavně proto, že se to více týká pediatrie a hlavně se tam v poslední době nestalo ale vůbec nic nového. Takže k těm doporučením. Bylo tu už řečeno, že po dlouhé době a také po několika revizích vyšly v červnu. Je to velmi dobře, že takové guideliny vůbec vyšly, protože žádný takový předchozí text, ke kterému bychom se mohli odvolávat, neexistoval. Kdysi, asi před deseti lety, vyšla doporučení v American Journal of Kidney Diseases, která ovšem byla koncipovaná Danielem Cattranem samotným a neměla autoritu jako celosvětová doporučení. Čili vlastně je to poprvé, co se pro tuto oblast něco takového objevilo. Ti hlavní autoři byli Daniel Cattran z Toronta a John Feehally, současný prezident Mezinárodní nefrologické společnosti. Jinak bych kriticky řekl, že tam bylo relativně malé zastoupení Evropy. Z Evropy tam byl pouze Juergen Flege a Jack Wetzels z Holandska. Byl to převážně americký produkt. A mluvilo se tady o tom, že používali stejné způsoby hodnocení těch dokladů, které měli k dispozici, jako ta předchozí doporučení. Čili není to pro Vás asi nic neznámého. Přesto bych rád připomněl, že rozlišují čtyři stupně, A., B., C., D., podle kvality dokladů. A vždycky je k tomu nějaký slovní výklad, co to má znamenat. A pouze u toho hodnocení A. říkají: "Jsme si jistí, že ten účinek je takový, jaký máme k dispozici na základě těch dat." Zatímco u všech těch ostatních je to pravděpodobné, nejisté až velmi nejisté. A používají pak dva způsoby toho, co nám říkají. Buď "doporučujeme", to znamená, že by většina pacientů takovou léčbu měla dostat, většina kliniků by to měla respektovat a je možné do jisté míry na základě toho jednat i s nějakými regulačními orgány o tom, aby příslušný lék v dané indikaci byl schválen. A nebo to jenom "navrhujeme" a v tom případě říkají, že u většiny pacientů by se to mělo zvážit, ale může být mnoho pacientů, kde budeme postupovat z různých důvodů nějak jinak. A tedy lékaři by měli mít k dispozici nějaké alternativní postupy. A toto nemůžeme nárokovat jako doporučení, které by třeba mělo být hrazeno rutinně pojišťovnami, pokud jde o nějaký nový lék. Teď k těm chorobám. IgA nefropatii všichni známe, mesangioproliferativní glomerulonefritida s depozicí IgA v glomerulech. Víme, že to je nejčastější glomerulonefritida. Víme, že má mikroskopickou hematurii a že prognóza není úplně dobrá, že řada pacientů progreduje, minimálně dvacet procent z nich do selhání ledvin. A všichni také víme, že hlavní klinické prognostické faktory jsou hypertenze a proteinurie. A pochopitelně snížená glomerulární filtrace již v době diagnózy. A vůbec nebudu mluvit o velmi důležitém tématu, jestli histologie dává nějaké přídavné rizikové faktory navíc proti těm klinickým, protože to je teď předmětem té analýzy dat ve studii VALIGA, která bude brzy publikována. A jenom pro ilustraci, proteinurie a hypertenze byly opakovaně ukázány jako klíčové prediktory v mnoha různých pracích. Tady je to vidět v asi patnáct let staré americké práci. Vidíte, že pacienti hypertenzní, normotenzní, daleko horší prognóza těch hypertenzních. Tady je seřadili podle proteinurie do čtyř kategorií. Úplně krásně se také seřadila ta prognóza. A jenom pro ilustraci velmi rychle - totéž francouzská kohorta, hypertenzní pacienti, normotenzní, pacienti s proteinurií nad jeden gram, pod jeden gram. A my jsme to nedávno ukázali také na těch našich 343 pacientech, kde pacienti s hypertenzí měli daleko větší riziko zdvojnásobení sérového kreatininu než pacienti normotenzní. A co je důležité, a to bylo ukázáno relativně nedávno na práci z kanadského registru glomerulonefritidy z Toronta, na velkém souboru více než 500 pacientů, že to není jenom ta vstupní proteinurie, že to není neměnný faktor, který fatálně tomu pacientovi přisuzuje nějakou prognózu, ale že to je proteinurie v průběhu sledování. Čili nějaká "time-averaged" proteinurie, čili něco, co odpovídá tomu vývoji toho onemocnění. A tento obrázek myslím, že je velmi ilustrativní. Když se to vzalo ve vztahu k vrcholové proteinurii (ne vstupní, ale sledování vrcholové proteinurie), tak tam byl podobný vztah. Pacienti, kteří měli nejvíce těch vysokých hodnot, tak měli nejhorší prognózu. Pacienti, kterým se podařilo tu vstupní proteinurii korigovat, tak měli prognózu dobrou. Čili důležitá je prognóza v průběhu sledování, nikoli jen ta vstupní proteinurie. A naopak pacienti, kteří na tom byli vstupně dobře a došlo tam k vzestupu proteinurie o tyto hodnoty, tak se jejich prognóza postupně zhoršovala. Čili evidentně ovlivnění proteinurie má zásadní vliv. A to je to, co se odráží v tom prvním doporučení, které se týká IgA nefropatie, že u všech pacientů by mělo být odhadnuto riziko progrese, stanovení proteinurie, krevního tlaku, alespoň odhadnuté glomerulární filtrace v době diagnózy, ale také v průběhu sledování. A tady na to není žádný přesný stupeň toho doporučení. A protože víme, že antiproteinurické léky jsou ACE-inhibitory a AII antagonisté, existují malé studie, které ukázaly, že i u této speciální populace je možno proteinurii redukovat a že to má příznivý vliv na prognózu pacientů. Tak doporučují dlouhodobou léčbu ACE-inhibitory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin u všech pacientů, kteří mají proteinurii nad 1 gram. A navrhují, aby byla zvážena i u pacientů, kteří mají proteinurii v rozmezí půl gramu až 1 gram. Čili vlastně to posouvají ještě o něco níž, ale tohle vlastně je názor. To není založeno na žádných dokladech. A toto, myslím, že je také důležité - doporučují, aby se titrovaly dávky ACE-inhibitorů směrem nahoru, tak abychom se pokusili dosáhnout těch nízkých hodnot. Samozřejmě limitující bude hypotenze, ta nám asi zabrání v tom, abychom používali extrémní dávky. Není tady důvod. Příliš se nevyjadřují k tomu, jaké jsou maximální dávky těch jednotlivých léků, což je také předmětem dlouhodobé diskuse. A ta doporučení ohledně krevního tlaku jsou taková ta standardní klasická doporučení. Pacient neproteinurický 130 na 80, pacient s proteinurií dokonce 125 / 75. Je třeba říct, že obecně v populaci pacientů s chronickým onemocněním ledvin byly tyto hodnoty zpochybněny v poslední době, protože se zakládají víceméně pouze na studii MDRD. A ty nízké hodnoty mohou být zejména pro starší pacienty nebezpečné z hlediska ischemických lézí. Ale myslím si, že tady to takto podrželi hlavně proto, že se jedná převážně o mladé pacienty, kde ten přínos zřejmě převažuje nad tím potenciálním rizikem toho extrémně nízkého tlaku. A teď co dál. Pacienti mají dobrou kontrolu krevního tlaku, dostávají ACE-inhibitory, stále jsou proteinuričtí. Takže druhý krok - kortikosteroidy. Tam jsme dlouho zdůrazňovali jako hlavní doklad pro podávání kortikosteroidů studii Pozziho a Locatelliho, který byla publikována v roce 1999. Na ne moc velkém souboru 86 pacientů, kde vidíte, že v kortikoidní skupině byl výraznější pokles proteinurie než u pacientů, kteří dostávali jen placebo. A pacienti, kteří dostávali kortikoidy, měli daleko menší riziko vzestupu kreatininu o 50 procent a zdvojnásobení sérového kreatininu. Tato data byla nedávno (ještě bych řekl) posílena tím, že bylo publikováno dlouhodobé sledování těchto pacientů. A i po dlouhé době, po deseti letech vidíte, že se ta populace segreguje a pacienti, kteří měli kortikoidy, mají prognózu dramaticky lepší než pacienti, kteří kortikoidy neměli. Čili zdálo by se, že to je jasné, akorát bychom mohli říct, že to je malá studie a že by mohla být větší. Ale v poslední době byla tato studie velmi kritizována a hlavní důvod, proč byla kritizována, je, že v té skupině mělo velmi malé procento pacientů ACE-inhibitory. Čili my vlastně nevíme, jak by se chovali, jestli by se to stejně dobře segregovalo pro pacienty, kteří už jsou na ACE-inhibitorech. Podle rizikovějších skupin nebo pacientů, kteří neodpověděli dostatečně na ACE-inhibitory nebo AII antagonisty. Jen šest procent pacientů v této studii to mělo. Naštěstí existují některé další menší studie, zejména tato Mannova studie, ta druhá je menší a horší, které byly publikovány nedávno a kde pacienti všichni byli na ACE-inhibitorech, ramiprilu nebo cilazaprilu, a měli sledování poměrně dlouhé, pětileté. A vidíte, že i u těchto pacientů ti, kteří měli kombinační léčbu, měli podstatně nižší riziko zvýšení kreatininu o 50 procent, než pacienti, kteří byli na té větvi bez kortikoidů. Čili závěr těch doporučení pro léčbu IgA nefropatie je, že pacienti s perzistující proteinurií nad gram, kteří mají pořád více než gramovou proteinurii přes optimální podpůrnou léčbu včetně ACE-inhibitorů a AII antagonistů a mají zachovalou glomerulární filtraci nad tuto hodnotu, by měli dostat šestiměsíční cyklus léčby kortikosteroidy. To, co je daleko více diskutabilní, jestli těm pacientům máme dávat ještě něco dalšího. Nedávno byla publikovaná jiná Pozziho studie, v roce 2010, kde pacientům dávali navíc ještě azathioprin. A neprokázali, že by to mělo nějaký příznivý účinek. Tady vidíte z hlediska právě těch parametrů vzestupu sérového kreatininu úplně stejný efekt kortikosteroidů samotných a kortikosteroidů v kombinaci z azathioprinem. A veškerá ta dřívější doporučení o přidání cyklofosfamidu více rizikovým pacientům stavěla na jedné jediné práci plus na metaanalýze velmi malých studií, kterou publikoval Ballardie v roce 2002, kde bylo pouze 38 pacientů s IgA nefropatií a se zvýšeným sérovým kreatininem. A ti pacienti byli randomizováni buď k placebu, a nebo kombinaci kortikosteroidů a cyklofosfamidu. A argumentovalo se výrazným efektem v té léčbě na proteinurii, z 5 gramů na gram, žádná změna kontrol. A zejména výrazným efektem na dlouhodobé přežití bez náhrady funkce ledvin. Prakticky všichni pacienti na placebu do pěti let byli dialyzováni, zatímco pacienti, kteří měli tu kombinaci, měli daleko lepší prognózu. Osmdesát procent z nich tedy přežívalo bez nutnosti dialýzy. A na základě toho byly publikovány takovéto různé algoritmy, Ballardiem samotným, ale také třeba Juergenem Flegem, jak se má u pacientů postupovat. A pro tuto rizikovou skupinu se doporučovala právě kombinace kortikosteroidů a cyklofosfamidu. Přitom je jasné, že doklady jsou nedostatečné a v současné době běží německá studie, kterou organizuje právě Juergen Flege, která by měla užitečnost cyklofosfamidu testovat na větší skupině pacientů a pacientech, kteří jsou pečlivě vybráni, aby to byli opravdu ti rizikoví. A také to srovnání je proti steroidům, tak jak by to asi mělo být. Protože to byla hlavní kritika těch autorů guidelines, že vlastně tady se pacientům nedávalo buď nic, nebo kombinace, takže my nevíme, jestli kdyby dostávali jenom kortikosteroidy, jestli by ten efekt nebyl stejně dobrý jako při té kombinaci kortikosteroidy - cyklofosfamid. Tedy oni doporučují, aby pacienti kombinací léčeni nebyli, aby se eventuálně zvážily pouze kortikosteroidy samotné. Pokud nejde o IgA nefropatii se srpky nebo rychlé hroucení renální funkce. Já myslím, že to je trošku kontroverzní záležitost, ale na druhé straně musíme říct, že žádná jiná data než tato nemáme a ta pracují s tou kombinací. Takže proč bychom jim měli dávat něco jiného, než co vyšlo v té studii. Čili závěr je podle mého názoru, že především bychom potřebovali další dobrá data, abychom se mohli rozhodnout. A také by možná ještě stálo za připomínku, že nedoporučují ani mykofenolát mofetil, který jednu chvíli byl také uvažován z hlediska možností léčby IgA nefropatie, protože ty doklady pro jeho efekt jsou nedostatečné. A poměrně překvapivě se zabývají také starou otázkou rybího oleje, kde vlastně poslední, co bylo na toto téma publikováno, je metaanalýza několika malých studií, která vyšla v roce 2003, kde jedna studie (Donadiova) byla super-optimistická, dvě vyšly v podstatě nijak, neutrálně. A závěr byl, že to má trend k lepším výsledkům, ale že to není významné a že se to dávat nemá. Ale autoři doporučení tady napsali, že navrhují, že by se to mohlo použít u pacientů, kteří mají perzistující proteinurii přes optimální podpůrnou léčbu. A zřejmě vycházejí hlavně z toho, že to je neškodný a bezpečný postup. Ale na druhé straně to znamená, že pacient si to musí sám zaplatit. A není to pro něj úplně malá investice. Nedoporučují tonsilektomii, nedoporučují protidestičkovou léčbu, což byly postupy, které byly v minulosti opakovaně doporučovány zejména z asijských studií. A pak je třeba si ještě uvědomit, že tady je jedna speciální kapitolka, která se zabývá atypickými formami IgA nefropatie. Známou možností, že pacienti mohou mít IgA depozit a přitom mohou mít klinický obraz minimálních změn. A takoví pacienti pochopitelně mají být léčeni stejně jako minimální změny. Zmiňují se, že pacienti se srpkovitou IgA nefropatií mají být léčeni jako všichni ostatní pacienti s rychle progredující glomerulonefritidou. To znamená kombinací kortikosteroidů a cyklofosfamidu. A pak rozebírají postup u pacientů, kteří mají makroskopickou hematurii, ale tam nebudu zacházet. To by bylo k IgA nefropatii. Druhá věc, kterou bych Vám chtěl říct, je membranózní nefropatie. Tady jen ukázky, jak to vypadá, všichni to víme. A všichni víme, že membranózní nefropatie má několik zásadních problémů. Jeden problém je, že je tam velké množství možných příčin sekundární membranózní nefropatie, kdy zřejmě se v ledvinách ukládají imunokomplexy obsahující cirkulující antigeny. A pak že existuje forma, která se dříve nazývala idiopatická, kde existují protilátky proti podocytům. Ve chvíli, kdy ty protilátky byly identifikovány, tak by to asi už neměla být idiopatická, ale je to tedy anti-PLA2R pozitivní membranózní nefropatie. A je samozřejmě možné, že budou identifikovány nějaké další antigeny. Tento týden vyšel článek v PLOS ONE, že by to mohl být jeden z antigenů, který je nukleolární v podocytech. Uvidíme... A tady vidíme, že 70 procent pacientů s takzvanou idiopatickou membranózní nefropatií má protilátky proti PLA2R, že ty protilátky jsou vysoce specifické, i když se mohou vyskytnout také ojediněle u některých pacientů se sekundární membranózní nefropatií. Mizí po léčbě nebo aspoň se jejich titr snižuje. A úzce korelují s proteinurií. Tady vidíte pokles po léčbě, vzestup při relapsu. Čili to je něco, co by mělo být určitě být součástí všech dalších doporučení. Já o tom mluvím hlavně proto, že to ty guideliny vůbec nezohledňují. Oni tam pouze říkají: "Proveďte přiměřené vyšetřování, vyloučení sekundárních příčin membranózní nefropatie u všech pacientů, u kterých je tento nález biopticky potvrzen." Ale nehovoří, jestli je nutné vylučovat sekundární formy také u všech pacientů s anti-PLA2R a jestli máme u těchto pacientů postupovat stejně jako u pacientů, kteří jsou negativní. Oni se k tomu samozřejmě moc vyjadřovat nemůžou, takže zejména tu druhou věc v této chvíli vůbec nevíme, ale je tedy pravděpodobné, že do budoucna tyto otázky výrazně náš postup ovlivní. Zase když se podíváme na idiopatickou membranózní nefropatii, víme, že je to relativně častý typ glomerulonefritidy, že většina pacientů je nefrotických, mají obvykle i malou mikroskopickou hematurii a že je tam poměrně velké riziko selhání v delším horizontu. Takže po patnácti letech 40 procent pacientů selže. Takže to není žádné úplně benigní onemocnění. A víme, že má takový nepredikovatelný průběh, který my nejsme schopni na začátku rozklíčovat. Že část pacientů vyvine spontánní kompletní remisi, někdy i po několika letech, ještě větší procento vyvine alespoň parciální remisi a jenom zbytek zůstává nefrotický. A jsou to právě ti pacienti, kteří zůstávají nefrotičtí, kteří progredují do selhání ledvin. Vidíme, že pacient, který nebyl nefrotický, prakticky nikdy neselže. A pacienti, kteří se stanou nefrotickými v průběhu sledování, mají riziko horší. A pacienti, kteří jsou vstupně nefrotičtí a nejdou do remise, tak mají prognózu ještě horší. Čili my bychom potřebovali léčit jenom tu rizikovou skupinu, největší problém je, že mi jí dnes nedokážeme dobře identifikovat. Co je ale jasné, že když se podaří léčebně u těch pacientů navodit pokles proteinurie, a to i jenom parciální remisi, tak ta prognóza je dramaticky lepší. Tady vidíte pacienty, kteří byli léčeni a neměli terapeutickou odpověď, obrovské riziko vývoje terminálního selhání ledvin. A pacienti s parciální remisí mají sice prognózu horší, než je úplně excelentní prognóza kompletní remise, ale pořád dramaticky lepší než prognóza pacientů, kteří neodpověděli. Čili z toho by vyplývalo, že má smysl pacienty léčit. Z toho prvního by se mohlo zdát, že má smysl dlouho čekat. A myslím si, že v této chvíli v tom není dobře jasno. Možná, že nám právě vyšetřování těch protilátek nebo další podrobnější pochopení patogeneze toho onemocnění toto pomůže vyřešit. A já myslím, že to je jedna z nejspornějších a nejotevřenějších otázek, jak přesně postupovat, které pacienty k léčbě indikovat a kdy přesně by se ta léčba měla zahájit. A tito autoři doporučení, kteří často jsou možná více v akademické sféře než úplně u těch pacientů, jsou poměrně konzervativní a doporučují, aby se především neléčili pacienti, kteří nejsou nefrotičtí, to je v pořádku. A teď aby pacient mohl být léčen, tak vlastně doporučují, že musí mít perzistující proteinurii aspoň 4 gramy, která přetrvává alespoň na 50 procentech vstupní hodnoty a mělo by to trvat aspoň 6 měsíců. Čili takového pacienta bychom měli podle nich observovat a pak teprve rozhodnout o tom, co dál. Ale připouštějí, že když ten pacient má těžké projevy nefrotického syndromu nebo když mu stoupá sérový kreatinin, tak může být ta léčba zahájena dříve. Ale myslím si, že přesto, že tady zůstává hodně takových hraničních situací, kdy to rozhodování je nelehké, pozorovat pacienta a nic s tím nedělat, pořád ho jen utišovat, že časem možná se něco příznivého stane - to je z hlediska té komunikace s pacientem ne úplně optimální postup. A teď jak tedy postupovat, pokud se má postupovat. Všeobecně je známo, že kortikosteroidy jsou neúčinné. Dvě poměrně velké studie ukázaly, že léčba kortikosteroidy samotnými nemá žádný vliv. Existuje celá řada různých studií s cytotoxickou léčbou, které také nejsou nejvyšší kvality, z nichž se hlavně zdůrazňují tyto dvě. 15 let stará studie Ponticelliho a asi 5 let stará studie indická, které měly velmi podobný design a dokázaly podobné věci, že zejména při dlouhodobém sledování pacientů, kteří vstupně byli léčeni kombinací methylprednisolonu a chlorambucilu, je ve srovnání se symptomatickou léčbou daleko lepší renální přežití. Zhruba 90 procent proti 60 procentům. Těch 60 procent, to je to, co jsem Vám ukazoval na začátku, to je neovlivněná membranózní nefropatie. Čili z toho by se zdálo, že doporučení pro kombinovanou léčbu musí být silné. Ono zase tak silné není, protože ty studie jsou relativně malé a je to založeno hlavně na extenzi těch studií, na dlouhou dobu sledování, kdy často ta kvalita dat není úplně optimální. Nicméně, přestože některá předchozí doporučení byla i v této oblasti poměrně negativní, tady se doporučuje, aby opravdu pacienti, kteří už se tedy kvalifikují k té léčbě, byli léčeni a aby ta iniciální léčba byla kortikosteroidy a orálními alkylačními látkami. A doporučují primárně nikoli chlorambucil, ale cyklofosfamid. Já myslím, že důvody jsou dva. V této chvíli důležitý faktor je dostupnost, ale i to, že existují data, která ukazují, že cyklofosfamid je stejně účinný a že může mít o něco méně nežádoucích účinků. Čili v současné době se dává kombinace kortikosteroidy - cyklofosfamid a ti, kteří byli u nás, si možná všimli, že my jsme také i z těch technických důvodů přešli na protokol s kortikosteroidy a cyklofosfamidem, přestože jsme dlouhá léta s dobrým efektem dávali chlorambucil. A ta léčba by měla být alespoň 6 měsíců a pak by se alespoň 6 měsíců mělo počkat podle autorů, než dáme nějakou jinou léčbu, aby bylo možno spolehlivě posoudit efekt. Daleko spornější je to, jak je to s kalcineurinovými inhibitory. Protože existují v podstatě hlavně dvě malé studie, které ukázaly příznivý efekt cyklosporinu. Jedna je tato velmi prastará a velmi malá studie Cattrana u pacientů, kteří už progredovali, zhoršovali renální funkci a měli membranózní nefropatii, kde ukázali, že dochází ke zmírnění té progrese u pacientů, kteří jsou na cyklosporinu ve srovnání s placebem. A jedna studie u pacientů, kteří byli vstupně poněkud nesmyslně léčeni kortikoidy. Už víme, že to je onemocnění, které na ně neodpovídá. A pak mnohem častěji odpověděli na cyklosporin než na symptomatickou léčbu. A přestože relabovali, tak i po mnoha měsících, po 78 měsících byli stále častěji v remisi než pacienti na symptomatické léčbě. A existují určitá data i pro takrolimus. Na příklad od Manuela Pragy, kde pravděpodobnost remise je mnohem větší na takrolimu než na symptomatické léčbě. A podíl pacientů s kompletní a parciální remisí je mnohem větší na takrolimu než na spontánní léčbě. Ale v principu lze říct, že ta data jsou slabá a jsou založena na velmi malých studiích s velmi neoptimálním designem. A proto v těch doporučeních se cyklosporin nebo takrolimus doporučuje jako léčba druhé volby. Doporučuje se, aby se vysadil tam, kde není žádná odpověď v průběhu šestiměsíční léčby. A pak tam doporučují, jak se má léčba postupně vysazovat a jak se má monitorovat, což není nic překvapivého nebo mimořádného. To co je zajímavá kapitola - jestli, když máme onemocnění způsobené cirkulujícími protilátkami, by nemohlo být vhodné léčit pacienty rituximabem. Existují starší data, 10 let stará, která ukazují, že někteří pacienti, zejména ti, kteří nemají příliš pokročilé jizvení ledvin, mohou z této léčby profitovat. Další data, publikována později, ukázala, že zejména když se dávka rituximabu opakuje, že ta odpověď je velmi dobrá a že odpovědět může velké procento pacientů, až 80 procent pacientů, kteří předtím byli refrakterní na jinou léčbu. A některá doporučení zahrnovala i tedy rituximab do léčby zejména refrakterních pacientů. Jak se k tomu staví tato doporučení? V principu se k tomu nijak speciálně nevyjadřují. Říkají, že je třeba zvážit alternativní postupy u pacientů, kteří neodpoví na oba dva postupy první volby, čili na léčbu cytotoxickými léky nebo cyklosporinem. A pak se ještě dále vyjadřují k některým speciálním situacím, které mohou být důležité. Ale zde bych zmínil jenom to, že také mluví o profylaktické antikoagulaci, protože víme, že pacienti s membranózní nefropatií jsou ve vyšším riziku trombózy renální žíly, ale i jiných trombóz. A doporučují, aby ti pacienti, kteří mají membranózní nefropatii, nefrotický syndrom a snížení sérového albuminu pod 25 gramů na litr a přídatné faktory trombózy, byli zváženi pro profylaktickou antikoagulaci včetně warfarinu. To je trošku jinak, než to bylo v některých těch předchozích doporučeních, kde se warfarin sice doporučoval, ale při poklesu pod 20 gramů na litr. Na závěr několik poznámek o FSGS. Víme, že FSGS se postupně vyvíjí tak, že přibývá sklerózy, že klinický obraz tohoto onemocnění je obvykle plně rozvinutý nefrotický syndrom. I když někteří pacienti nemusí být nefrotičtí. Že pacienti jsou také hypertenzní s mikroskopickou hematurií a že prognóza těch pacientů je ještě o něco horší než u membranózní nefropatie. Do 10 let zhruba padesát procent pacientů selže. Pro prognózu těch pacientů nepochybně má význam ta histologická klasifikace, takzvaná kolumbijská, kde ta prognóza je velmi různá podle jednotlivých typů. Tato takzvaná "tip lesion", kde ta skleróza je v oblasti odstupu proximálního tubulu, má dramaticky lepší prognózu než takzvaná kolabující FSGS, což je typický obraz HIV nefropatie. Tady třeba na jednom obrázku to vidíte, že když se tito pacienti srovnali a srovnal se kreatinin už v době prezentace, tak byl normální nebo téměř normální u "tip lesion", výrazně vyšší u kolabující nefropatie. A šance na kompletní remisi je poměrně dobrá u "tip lesion" a prakticky žádná u kolabující FSGS. Čili vidíme, že tady mícháme dohromady jablka s hruškami a že jsou to velmi různá onemocnění, která by se měla řešit zcela separátně. A tady to je vidět histologicky. Přežití ledvin u pacientů s "tip lesion" a u pacientů s kolabující FSGS je úplně odlišné. Jinak dobře víme, že ta prognóza těch pacientů záleží právě na tom, jak se daří zvládnout jejich proteinurii. A záleží na tom, jaký mají vstupní sérový kreatinin. A teď co s nimi z hlediska guidelines. První věc je, že je to onemocnění, které je nepřehledně komplikované z hlediska možných příčin, protože existuje zase celá řada sekundárních příčin fokálně segmentální glomerulosklerózy. Viry, léky, hojení některých fokálních lézí, možná stále významněji přetížené glomeruly, zejména u obezity, stále přibývající množství mutací podocytárních genů, které mohou způsobit FSGS v dětském, ale také v raně adolescentním věku. A některé polymorfismy, například APOL1 a možná i MYH9, které jsou velmi blízko sebe a mohou zvyšovat riziko k FSGS, zejména například u černochů. A kromě toho nepochybně existuje nějaká primární forma, kde pravděpodobně jde o imunologicky podmíněný mechanismus. A stále není jasné, co je tím faktorem. Některá pracoviště v poslední době razí, že by tím faktorem mohl být solubilní receptor pro aktivátor plazminogenu urokinázového typu. Třeba v tomto schématu je to hezky rozděleno. To, co stále přibývá z těch sekundární příčin, jsou hyperfiltrační důvody, redukované množství nefronů, obezita, diabetes, hypertenze. Máme dobře definované vzácné genetické příčiny. A pak tedy existuje asi nějaká imunologicky podmíněná FSGS primární. A zde jsou možné faktory. A samozřejmě to, co se týká jakékoli imunosuprese, je jenom otázka té imunologické fokálně segmentální glomerulosklerózy. Čili pochopitelně ta doporučení mluví hlavně o tom, že musíme začít tím, že zhodnotíme stav toho pacienta a budeme se snažit vyloučit všechny sekundární formy FSGS. Ale nedoporučuje se, aby se provádělo rutinní genetické testování, protože jeho výtěžnost v dospělosti je velmi nízká. My se snažíme něco takového dělat a víceméně kromě nějakých polymorfismů a myslím, že jednoho pacienta, který měl mutaci podocytů, jsme nic nezjistili. Čili v dospělosti ta šance zachytit mutace je nízká. Léčba pacientů po vyloučení těch sekundárních příčin, pacientů s primární FSGS by měla být zvážena pouze, pokud mají nefrotický syndrom. Pacienty, kteří nefrotičtí nejsou, jenom sledujeme a léčíme symptomaticky ACE-inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin. A na rozdíl od membranózní nefropatie existují pro kortikosteroidy v zásadě částečně příznivé výsledky. A když se to dá dohromady, tak se zdá, že zhruba 50 procent pacientů s primární FSGS může odpovědět na léčbu vysokými dávkami kortikosteroidů. A zrovna tak existují nepříliš kvalitní data z malých studií, že pacienti, kteří jsou kortikorezistentní nebo kteří jsou kortikodependentní, odpovídají na cyklosporin. Tady vidíte procento remisí na cyklosporin ve srovnání s placebem. A zdá se, že to nemusí být jenom otázka redukce proteinurie, ale že to může být mnohem významněji otázka redukce progrese do renální insuficience. Riziko zvýšení sérového kreatininu o 50 procent u pacientů na cyklosporinu a u pacientů na placebu. Čili vidíte docela výrazný rozdíl, ale je třeba varovat, protože jsou to velmi malé počty pacientů. A jak se k tomu tedy staví doporučení? Doporučení říkají, že vstupní léčba FSGS u pacientů, kteří mají primární FSGS a jsou nefrotičtí, by měly být kortikosteroidy a eventuálně imunosupresiva. Doporučují vysoké dávky steroidů a doporučují určitý způsob snižování. A pak navrhují, že kalcineurinové inhibitory by měly být zváženy jako první volba pouze u pacientů, kteří mají nějaké kontraindikace kortikosteroidů nebo netolerují vysoké dávky kortikosteroidů. V jiných případech by to měla být až druhá volba. A teď to, co bych asi měl ještě zmínit. Do těch guidelinů se jim promítla ještě recentně publikována studie s mykofenolátem, která srovnávala na 138 amerických pacientech, kde ale většinou byly děti (dvě třetiny byly děti) léčbu cyklosporinem A nebo kombinací mykofenolátu a dexametazonu. A vyšlo jim to, že mykofenolát a dexametazon nebyl signifikantně horší než cyklosporin. Ale zaprvé je otázka, do jaké míry jsou tato data relevantní pro dospělou populaci, protože jsou převážně na dětech. A druhá věc je, že když se na ta data podíváte, tak získáte dojem, že trvale ve všech parametrech byl trend k tomu, že mykofenolát a dexametazon byl o něco horší, akorát ta studie byla tak malá, že to nedosáhlo statistické významnosti. A tady vidíte, že ta odpověď byla poměrně příznivá. Tady jsou různé způsoby, jak se může ta odpověď na tu léčbu vyvíjet. A většina pacientů spadla do této linie číslo 3. Asi třetina. Což je poměrně příznivý vývoj. A jenom málo pacientů odpovědělo úplně a část pacientů měla odpověď přechodnou. Velká část pacientů, 37 procent, neodpovědělo vůbec. Závěr z toho tedy je, že u pacientů s rezistentní FSGS, kteří byli předtím léčeni cytostatiky nebo cyklosporinem, je možno zvážit i tuto kombinaci mykofenolátu a dexametazonu. Takže já myslím, že když to shrnu, tak že se dá říct, že hlavním limitem toho, abychom mohli dávat nějaká smysluplná doporučení, je absolutní nedostatek kvalitních a dostatečně velkých randomizovaných kontrolovaných studií. Nicméně je dobré, že se takováto doporučení objevila, protože by se od nich právě ty studie měly odpíchnout. Glomerulonefritidy jsou sice relativně vzácné, ale ne zas tak vzácné, aby se na nich nedaly udělat velké mezinárodní studie. A myslím si, že s tím, jak do této oblasti pronikají nové léky, zejména monoklonální protilátky a solubilní receptory, tak určitě těch studií bude přibývat. A pravděpodobně s tím přece jenom dozvíme, jak by mohly tyto postupy fungovat. A také samozřejmě nám výrazně může usnadnit celou situaci lepší pochopení patogeneze těchto chorob, které v těch posledních 10 letech docela výrazně pokročilo. Takže já doufám, že jestli budou vydána nová doporučení v horizontu třeba 10 let, tak že budou hodně odlišná. Snad bude mnoho těch nových léků a že budou daleko více založeny na dokladech, než je tomu dnes, kdy je to hodně otázka mínění a názorů těch jednotlivých odborníků. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Po přednášce zazněla diskuse k problematice. 

Video

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Klub mladých nefrologů 2012 - webcast.

Související články

Přednáška shrnuje současná doporučení pro léčbu lupusové nefritidy a ANCA asociovaných vaskulitid, která jsou obsažena v nových doporučeních  KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) pro léčbu glomerulonefritid.

Nejnovější registr vznikl v roce 2009 a obsahuje již 535 záznamů pacientů s těmito vzácnými diagnózami s incidencí 10-20 případů na milión obyvatel. Hlavními cíli registru je systematicky získávat přehledná kvalitní klinická data o pacientech s AAV v ČR a zlepšit dostupnost nových terapeutických možností pro pacienty se závažným či refrakterním průběhem onemocnění.

Vyšetření autoprotilátek je součástí diferenciálně diagnostického algoritmu, i když ne všechny autoprotilátky jsou součástí diagnostických kritérií nebo jsou specifické pro určité onemocnění. Přednáška zazněla na XIX. Kongresu České a slovenské pneumologické a ftizeologické společnosti v červnu 2015.