Jaterní testy, diferenciální diagnóza a jejich role ve skríningu jaterních onemocnění

Formou přehledného článku je shrnuta problematika diferenciální diagnostiky patologického zvýšení jaterních testů. V úvodu je podán základní přehled o fyziologii a patofyziologii jednotlivých parametrů a vlivů, které mohou jejich hladiny měnit. V další části je pozornost věnována parametrům hepatocelulárního a cholestatického jaterního poškození s přehledem základních přičin. Formou komentovaného schématu je diskutován také základní diagnostický postup v případech patologických jaterních testů.

Úvod

Biochemické vyšetření, kam můžeme vyšetření souboru „jaterních testů“ zařadit, zaujímá v hepatologii zcela výjimečné postavení, protože játra jsou zcela výjimečná svou mnohostrannou metabolickou funkcí. V průběhu mnoha let se vytvořil postupně soubor několika biochemických vyšetření, která jsou označována termínem „jaterní testy“ nebo někdy podle anglického vzoru liver function tests jako „funkční jaterní testy“. Oba termíny jsou značně nepřesné, ale historicky vžité a nadále běžně užívané. Při hodnocení těchto laboratorních vyšetření je třeba mít vždy na paměti 3 zásadní skutečnosti:

  • Prakticky všechna vyšetření jsou pro játra nespecifická a jejich patologické hodnoty se mohou vyskytovat i u jiných, ne-jaterních onemocnění.
  • Neexistuje jednoduchý parametr, který by charakterizoval stupeň jaterní fibrózy či stupeň jaterní insuficience.
  • Normální hodnoty „jaterních testů“ nevylučují jaterní onemocnění, naopak vysoké hodnoty neznamenají automaticky jaterní insuficienci či jaterní selhání.

Hepatologická biochemická vyšetření můžeme dělit z několika pohledů. Základem je dělení na testy statické a testy dynamické. Statické testy poskytují informaci o aktuální metabolické situaci jater, dynamické testy hodnotí spíše funkční schopnost jater a jejich funkční rezervu. Podle výpovědní hodnoty jednotlivých vyšetření můžeme testy dělit na

  1. testy buněčného poškození – aminotransferázy jako ukazatele poškození hepatocytů, alkalická fosfatáza jako marker poškození výstelky žlučových cest.
  2. testy eliminační schopnosti jater – bilirubin, žlučové kyseliny
  3. testy schopnosti eliminovat xenobiotika – aminopyrin, bromsulftalein (tyto testy mají minimální praktický význam, věnovat se jim proto nebudeme)
  4. testy charakterizující syntetickou činnost jater - albumin, koagulační faktory
  5. testy speciální, umožňující stanovit přesnou diagnózu – sérologické testy, genetické a molekulárně genetické testy apod.

Základní skutečnosti

Játra bývají tradičně označována za centrum veškerého metabolismu. Mají klíčovou roli v matabolismu karbohydrátů, bílkovin i tuků. Jsou místem detoxifikace xenobiotik, spolu se slezinou se podílejí na degradaci hemu. Syntetická funkce spočívá v produkci bílkovin, koagulačních faktorů, tuků. Jaterní buňka vytváří žluč, žlučové pigmenty a také žluč secernuje do žlučových cest a do střeva. Játra se dále podílejí na udržení glukózového metabolismu, vytváření její zásoby ve formě glykogenu, v případě nutnosti glykogen degradují. Syntetizují i glukózu de novo.

Ke správné interpretaci biochemických abnormalit je třeba u základních parametrů znát jejich fyziologickou funkci a vlivy, u kterých dochází k patologickým odchylkám konkrétního parametru. Většinou se jedná o vychýlení nad horní hranici normy, klinický význam poklesu pod dolní hranici mají parametry odrážející syntetickou funkci jater. Pro hodnocení je třeba brát v úvahu, že hodnoty některých testů kolísají fyziologicky (během dne), existují rozdíly mezi pohlavími a jsou i rozdíly podle věku vyšetřované osoby (1, 2).

Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)

Jedná se enzymy, jejichž zvýšené hodnoty v séru indikují poškození hepatocytů. Jejich fyziologickou funkcí je přenos alfa-aminoskupiny z alaninu a aspartátu na alfa-ketoskupinu kyseliny ketoglutarové. Tento proces se uplatňuje především v glukoneogenezi.

ALT je prakticky výlučně enzymem cytosolu jaterní buňky, AST se vyskytuje v řadě dalších tkání, především v kosterním svalu a v myokardu. Existuje jako mitochondriální a cytosolový izoenzym.

Alkalická fosfatáza (ALP)

Fyziologická funkce ALP spočívá v hydrolýze fosfátových esterů za alkalického pH. Má větší množství izoenzymů. Aktivita ALP je prokazatelná v játrech, kostech, střevu, leukocytech a mnoha dalších tkáních. U zdravých osob je sérová hladina ALP dána aktivitou především jaterní a kostní komponenty.

Gama-glutamyl transferáza (GGT)

Gama-glutamyl transferáza (GGT) katalyzuje přenos gama-glutamylových skupin peptidů na jiné aminokyseliny. Je přítomna v mnoha tkáních, kromě jater také v ledvinách, pankreatu, srdci, mozku. V játrech lze tuto aktivitu prokázat v hepatocytech, ale především v buňkách výstelky žlučových cest. Při onemocnění hepatobiliárního systému elevace GMT koreluje s hodnotou ALP, GMT je cca 4x vyšší proti ALP. Enzym je indukovatelný řadou toxických látek, především alkoholem, fenobarbitalem, heparinem nebo karbamazepinem. Zvýšenou hodnotu mohou mít i kuřáci.

Albumin

Dynamické sledování změny hladin albuminu umožňuje hrubý odhad funkce jaterního parenchymu. Denní syntéza albuminu v játrech je cca 12-15g, poločas albuminu je cca 21 dnů. Pro takto dlouhý poločas se albumin nehodí k posouzení funkce u akutních jaterních onemocnění, v těchto případech je výhodnější prealbumin, který má poločas cca 3-5 dnů.

Koagulační faktory

Z koagulačních faktorů jsou v játrech syntetizovány faktory I, II, V, VII, IX, a X. K poklesu hladin jednotlivých faktorů dochází až při významné poruše jaterní syntetické funkce, protože většina faktorů je za normálních okolností v séru v nadbytku. Za specifickou poruchu ukazující na pokles proteosyntetické funkce jater je považována zejména nižší hladina faktoru V. V běžné praxi se nehodnotí hladiny jednotlivých faktorů, ale používá se stanovení protrombinového času (Quickův test v s) nebo modernější (a standardizované) stanovení tzv. International Normalized Ratio (INR), s normálními hodnotami kolem 1.

Bilirubin

Bilirubin je degradační produkt hemu mající poměrně složitý metabolismus. Denně se tvoří přibližně 250-350 mg bilirubinu. Všeobecně je známo, že sérový bilirubin se dělí podle průběhu Van den Bergovy reakce na bilirubin přímý – konjugovaný (UDP-glukuronosyl transferázou v hepatocytu), který je ve vodě rozpustný a na nepřímý – nekonjugovaný, ve vodě nerozpustný. Hladina bilirubinu odráží funkční schopnost jater bilirubin konjugovat, má i určitý význam prognostický.

Schématický přístup k elevaci jaterních testů

Diferenciální diagnóza patologických jaterních testů je vícestupňový proces. Samozřejmým základem je pečlivá anamnéza, tak jak je tomu ve všech podoborech vnitřního lékařství. Už bylo zmíněno, že jaterní testy jsou testy nespecifické, i když poměrně sensitivní. S velkou pravděpodobností tedy jejich patologické hodnoty ukazují na jaterní onemocnění, ale pouze v menšině případů lze učinit diagnózu přímo na základě znalosti patologických hodnot biochemického vyšetření. Téměř vždy je třeba znát anamnézu a další okolnosti každého jednotlivého případu a přikročit k některým speciálním vyšetřením sérologickým, genetickým, imunologickým apod.

Pokud se budeme věnovat pouze samostatně problematice patologických jaterních testů, většinou přikročíme k systému, který bývá v anglosaské literatuře označován jako where, when and how, čili KDE, KDY a JAK?

KDE ?

Příčiny elevace jaterních testů mají významnou geografickou rozdílnost. Na Dálném východě je přibližně 60% akutních elevací transamináz spojeno s orofekálně přenosnými virovými hepatitidami (především A, méně E). V Evropě je tomu přirozeně jinak, například ve studii provedené na populaci jižního Walesu bylo kolem 60% elevací AST způsobeno jaterní ischemií (hypoxická, ischemická hepatitida) nebo toxickým jaterním postižením (3). Liší se přirozeně i výskyt autoimunitních onemocnění nebo geneticky podmíněných metabolických jaterních chorob. Například homozygocie genu HFE pro hereditární hemochromatózu (C282Y) se vyskytuje s frekvenci 5/1000 osob v severní Evropě, ale pouze 0.001/1000 u afrických černochů (4, 5).

Znalost těchto lokálních rozdílů je důležitá k tomu, aby se při základním vyšetření uvažovalo o nejčastějších příčinách a teprve v dalších krocích se přistoupilo k vyloučení vzácnějších jednotek. Lze tak předejít zbytečnému a drahému vyšetřování.

KDY ?

Velký význam je třeba přikládat zjištění časových okolností, podstatný je věk pacienta, komorbidity a jejich funkční stav (např. srdeční selhávání při ICHS, interkurentní virové infekce), časový vztah elevace jaterních testů a podávání různých léků, alkoholu apod. Typickým příkladem je v tomto ohledu Wilsonova choroba. Manifestace Wilsonovy choroby po 35. roku věku je extrémní vzácností (6). Pokud je elevace testů v časové souvislosti s oběhovou nestabilitou, je zase pravděpodobnou příčinou hypoxická hepatitida. V tomto případě dokonce může elevace „jaterních testů“ předcházet klinické manifestaci srdečního selhání. Velmi důležitou příčinou patologických testů je užití léků. Prakticky každý lék může vyvolat jaterní poškození. Mezi léky typicky vyvolávající obraz akutní toxické polékové jaterní léze patří např. antibiotika s obsahem kyseliny klavulanové. V tomto konkrétním případě se jedná většinou o obraz hepatocelulární léze, ale stejně tak mohou léky vyvolat i cholestázu (propafenon, estrogeny, anabolika), viz dále. Velmi často je třeba po lékové toxicitě pátrat cíleně v anamnéze, protože řada pacientů nepovažuje běžně dostupné a volně prodejné preparáty za nebezpečné. Zejména je třeba mít na zřeteli preparáty s obsahem paracetamolu. Paracetamol ve vysoké dávce nebo v kombinaci s alkoholem může vést až k obrazu akutního jaterního selhání. V našem regionu se jedná o poměrně vzácnou příčinu akutního jaterního selhání, nicméně ve Velké Británii nebo USA jde o častou indikaci k jaterní transplantaci.

JAK ?

Jak, tedy jakým způsobem a jak významně jsou jednotlivé parametry odchýleny od normy, je skutečnost, která většinou padne do očí lékaře jako první. Při hodnocení abnormalit je většinou třeba zhodnotit několik rysů:

  1. zda elevace má ráz hepatocelulární (elevace ALT + AST) či cholestatické jaterní léze (ALP + GMT)
  2. u hepatocelulární léze je třeba zhodnotit i samotnou elevaci vzhledem k horní hranici normy (mírná < 5x; střední 5-10x; významná >10x)
  3. časový průběh (vzestup či pokles v čase)
  4. charakter elevace (fluktuující vs. progredující nebo regredující)

Většinou lze elevaci jaterních testů zhodnotit jako predominantně hepatocelulární lézi nebo predominantně cholestatickou lézi. Přirozeně existují i kombinované jaterní léze, tyto ale pro tuto chvíli ponecháme stranou.

Hepatocelulární léze

Biochemický obraz hepatocelulární léze je charakterizován elevací ALT i AST. V naprosté většině případů bývá ALT > AST. Výjimku představují toxické jaterní léze (především alkoholová) a hypoxická (ischemická) hepatitida. V obou případech dochází k výraznějšímu zvýšení sérové hladiny AST, protože u alkoholové i ischemické jaterní léze je poškozena především centrilobulární zóna jaterního lalůčku (zóna 3), kde jsou vyšší koncentrace cytosolové i mitochondriální AST. U alkoholové léze tomuto typickému zvýšení přispívá i skutečnost, že obě transaminázy pro svou aktivitu fyziologicky potřebují vitamin B6 jako kofaktor. Deficit vitaminu B6 snižuje aktivitu ALT významněji než AST. U alkoholiků mající vitamin B6 deficienci tedy i tento moment přispívá k nižší hladině ALT (1).

Střední a vysoká elevace jaterních transamináz

Pacienti s elevací transamináz >10x horní limit normálního rozmezí (upper limit of normal, ULN) mívají typicky akutní jaterní postižení, zejména pokud v minulosti měli tyto hodnoty opakovaně normální. V rozmezí 5-10xULN je třeba vždy uvažovat i o chronickém jaterním onemocnění. Velmi vysoké elevace (>75xULN) ukazují na toxické nebo ischemické postižení ve více jak 90% těchto případů. V těchto případech peak AST předchází peaku ALT ( ). U hypoxické hepatitidy mají aminotransferázy trend velmi rychle klesat. Hladiny bilirubinu nebývají příliš vysoké, naopak vysokých hodnot dosahuje LDH. Rychlý pokles transamináz nemá prakticky žádný prognostický význam, protože jaterní regenerace při zlepšení oběhové situace má v tomto ohledu stejný ráz jako rozvoj akutní hepatodystrofie - nekrozy jater, která se rovněž může v důsledku ischémie vyvinout. V tomto druhém případě bývá varováním pokles resp. prodloužení koagulačních časů, vzestup hladiny bilirubinu, pokles hladiny prealbuminu.

V případě akutních virových hepatitid peak aminotrasferáz většinou předchází peak hyperbilirubinémie. Při jakémkoliv podezření na akutní (nebo i chronickou) virovou hepatitidu je třeba provést co nejrychleji specifická sérologická nebo molekulárně genetická vyšetření.

Hepatocelulární léze se středně vysokou elevací ALT a AST může být vyvolána i mnoha léky. Typickým příkladem je paracetamol (acetaminofen). Ve Velké Británii představuje paracetamol příčinu 54% všech akutních jaterních selhání, ve spojených státech je to 16%. V tomto případě je podobně jako u jiných intoxikací klíčová anamnéza, event. stopy po požití dané látky – např. lékové obaly a samozřejmě specifické toxikologické vyšetření. Osoba s těžkou intoxikací paracetamolem má být hospitalizována ve specializovaném centru, protože není možno vyloučit nutnost indikace k urgentní transplantaci jater (8).

Další samostatnou jednotkou je alkoholová hepatitida. Jedná se vlastně o akutní toxickou jaterní lézi vyvolanou alkoholovým excesem u pacienta s (chronickou) alkoholovou jaterní chorobou. Můžeme se setkat ale i s obrazem alkoholové hepatitidy u osoby bez známek chronického abusu alkoholu (2).

Pokud jsou vyloučeny výše jmenované časté příčiny akutní hepatocelulární léze, můžeme začít zvažovat příčiny méně časté - autoimunitní, vrozené.

Mírná elevace jaterních transamináz

Jedná se o typickou situaci z každodenní praxe. V tomto případě je skutečně nezbytné hodnotit elevaci v celém kontextu kde a kdy. V prvé řadě je třeba vyloučit mimojaterní příčiny, zejména při dominantní nebo izolované elevaci AST. Tehdy je třeba pomýšlet především na svalový původ – posilování u mladých mužů, poziční trauma s rhabdomyolýzou u starších apod. Pokud tuto příčinu vyloučíme, elevace je dlouhodobá, opakovaná, je třeba pomýšlet na některé chronické jaterní onemocnění. Bližší popis základních nosologických jednotek překračuje možnosti tohoto přehledného článku.

Cholestatická jaterní léze

Jedná se o méně častou variantu biochemické obrazu jaterního onemocnění. ALP je enzymem poměrně specifickým, ukazuje tedy velmi spolehlivě na onemocnění hepatobiliárního systému. ALP je fyziologicky zvýšena u gravidních žen a u adolescentů. Časový průběh elevace a hodnota zvýšení proti normě nemá zdaleka takový význam jako je tomu u transamináz. Samozřejmým prvním krokem v diferenciální diagnóze by mělo být vyloučení extrahepatální cholestázy - v běžné praxi tedy vyloučení biliární obstrukce. Na tomto poli se uplatňuje v současnosti celá paleta zobrazovacích technik – sonografie, endoskopická sonografie, magnetická rezonance (MRCP), CT. Terapii potom umožňuje klasická ERCP nebo transhepatální cholangiografie a odvozené výkony. Své místo má přirozeně i chirurgické řešení.

Při vyloučení extrahepatální cholestázy je nutno uvažovat o možných příčinách intrahapatální cholestázy. Častou příčinou jsou opět léky, typicky zmíněná antiarytmika, dále ACE inhibitory, estrogeny apod. Významnou přičinou intrahepatální cholestázy jsou tzv. cholestatické jaterní nemoci, primární sklerotizující cholangoitida (PSC) a primární biliární cirhóza (PBC). PSC je asociována s nespecifickými střevními záněty (IBD), především s ulcerózní kolitidou (cca 80% všech PSC). Každá elevace ALP u osoby s IBD tudíž musí vést k podezření na PSC a indikována jsou vyšetření k jejímu vyloučení (především ERCP či MRCP). Na PBC je potřeba myslet především u žen středního věku stěžujících si na pruritus, v typickém případě je pozitivní náleze antimitochondriálních protilátek. Definitivní potvrzení diagnózy je většinou histologické. Kromě těchto dvou samostatných jednotek je třeba na poli autoimunitních jaterních nemocí počítat i s existencí autoimunitní hepatitidy s cholestatickými rysy a tzv. překryvných syndromů (AIH/PBC, PSC/PBC). Vzácně se vyskytují vrozené cholestatické syndromy, nicméně vyšetření takto vzácných syndromů je až na posledním místě v řadě a patří do specializovaných center.

Zvýšená hladina ALP bývá popisována dále u metastatického postižení jater (méně často u primárního jaterního karcinomu) nebo u procesů difuzně infiltrujících jaterní parenchym (lymfomy, sarkoidóza). U nejasné trvající elevace ALP je indikována necílená jaterní biopsie. GGT je enzym indukovatelný estrogeny a antiepileptiky. Proto při podávání této medikace nemusí jít nutně o známku jaterního poškození. Hladina GGT bývá dále zvýšena u pacientů s CHOPN nebo s renální insuficiencí. Nejčastější příčinou je ale abusus alkoholu. V těchto případech může být elevace > 10x, zatímco ALP je normální nebo jen mírně zvýšená (GGT/ALP > 2,5). Většinou bývají přítomny i jiné známky alkoholové choroby jater či jeho abusu (makrocytóza apod). GGT bývá ale rovněž zvýšena u pacientů s nealkoholovým ztučněním jater (NAFLD, do 2-3x) nebo u chronické hepatitidy C.

Bilirubin

Hyperbilirubinémie je třeba rozdělit na nekonjugované a konjugované. Nejčastější příčiny ukazuje tabulka 1. Na tomto místě podrobněji okomentujeme Gilbertovu familiární nekonjugovanou hyperbilirubinémii. Nejedná se o nemoc, spíše o anomalii, kdy je v jaterní buňce z genetických důvodů snížena aktivita enzymu UGT-glukuronosyl transferázy, která fyziologicky provádí glukuronidaci bilirubinu, tj. z nekonjugovaného nepřímého a ve vodě nerozpustného bilirubinu je tvořen přímý a ve vodě rozpustný bilirubin, který je dále vylučován žlučí. Charakteristickým rysem této hyperbilirubinémie je především kolísání hladin bilirubinu v závislosti na fyzické námaze, stresu, stravovacím rytmu event. v souvislosti s podáním léků. Hodnoty bilirubinu většinou nepřekračující 70umol/l, přímý bilirubin je normální či pouze lehce zvýšený. Všechny ostatní parametry jsou zcela v mezích normy. Při této kombinaci nálezů není dle současných doporučených pravidel indikováno žádné další vyšetřování (test hladověním či dokonce jaterní biopsie). Diagnózu je možno stanovit pouze na základě klinického nálezu a typického laboratorního vyšetření. V netypickém případě lze provést genetické vyšetření. Osoby s touto anomálií není třeba nijak omezovat, je možno je považovat za zdravé. Pozitivní vliv nekonjugovaného bilirubinu se uplatňuje na poli ochrany proti produktům oxidačního stresu, klinicky je významným zjištěním, že tyto osoby mají menší riziko vývoje chorob, na jejichž patogenezi se oxidační stres uplatňuje, např. aterosklerozy (9).

Skríning jaterních onemocnění

V současné době není pochyb o tom, že skríning jaterních onemocnění by měl být prováděn. Důvodů pro toto tvrzení existuje několik:

  1. narůstá incidence jaterních onemocnění, především pak nealkoholového ztukovatění jater (NAFLD)
  2. v důsledku nárůstu NAFLD, ale i alkoholové choroby jater, virových infekcí, narůstá i ve vyspělých zemích prevalence jaterní cirhózy
  3. včasné odhalení primárního jaterního onemocnění a jeho včasné léčení může oddálit či v některých případech zcela zabránit rozvoji jaterní cirhózy se všemi jejími komplikacemi.

Je třeba mít na zřeteli i ekonomickou zátěž, jakou představuje péče o pokročilá jaterní onemocnění, včetně jaterní transplantace. Pro většinu jaterních onemocnění, respektive pro terapeutické postupy u nich používané, existují dnes analýzy nákladové efektivity. V dnešní době mediciny založené na důkazech (EBM) je příznivé hodnocení nákladové efektivity jednou ze základních podmínek toho, aby se určitý léčebný postup či metoda stala součástí léčebného postupu u konkrétní nosologické jednotky.

Jinou otázkou je problém toho, jaký test či testy jsou pro podobný skríning vhodné. V tomto ohledu jsou literární data značně roztříštěná, což je dáno skutečností, že jde o problém, ve kterém hrají podstatnou roli lokální podmínky. Shoda ale panuje zhruba v tom, že výše probrané, především statické jaterní testy představují poměrně vhodnou metodu skríningu. ALT představuje poměrně vysoce specifický test ukazující na hepatocelulární poškození. Hodnoty jsou zvýšené u naprosté většiny (ale ne u všech) osob s akutním či chronickým jaterním onemocněním. Zvýšené hodnoty jsou asociovány s vyšším rizikem jaterní mortality a jsou také rizikovým faktorem pro rozvoj diabetu mellitu 2. typu, metabolického syndromu a kardiovaskulárních onemocnění (překryv s NAFLD) (10).

Na druhou stranu je třeba vědět, že 10-25% populace má vyšší hodnoty ALT, případně i jiných parametrů. Čas od času se v literatuře objeví úvaha o tom, že by mohlo být třeba změnit dosavadní uznávané normální rozmezí pro jaterní testy, především pro sérové hladiny transamináz (počítané většinou jako průměr ± 2SD u zdravých osob). Důvod je spatřován v nárůstu znalostí především o virových hepatitidách, zejména hepatitidě C, dále ve znalostech o NAFLD (závislost aktivity ALT na hmotnosti) apod.. Protože všechny tyto osoby byly v dřívějších dobách považovány za zdravé (příčina elevace ALT nebyla zřejmá) byly při výpočtech normálního rozmezí hodnot sérových transamináz řazeny na stranu zdravých osob. Stejně tak ke zkreslení z opačné strany mohlo dojít tím, že cca 15% osob s hepatitidou C a 13% osob s NAFLD mají normální hodnoty ALT (tj. mají subklinické onemocnění) (11, 12). Kombinací těchto dvou mechanismů mohlo dojít k významnému zkreslení a posunutí horní hranice normy. Otázkou tedy je, zda skutečné normální rozmezí hodnot, tj. rozmezí hodnot pro „skutečně zdravé“ osoby není jiné, než používáme dnes. Oporou pro tento názor je např. skutečnost, že pokud je úspěšně léčena chronická HCV infekce u osoby bez významné fibrózy, dojde často po vyléčení ke stabilizaci hodnot ALT někde kolem poloviny normálního rozmezí aktivity. Na druhou stranu je jasné, že pokud by došlo k podobnému posunutí, zpřísnění, normálního rozmezí hodnot, nebyla by aktivita ALT zvýšená u 10-25% populace, ale u mnohem významnější části. Odhaduje se, že až u 40%. Těchto 40 % populace by tedy mohlo být považováno za osoby s jaterním onemocněním, které by mělo/mohlo být léčeno. Ekonomické důsledky takovéhoto posunu normálních hodnot jsou tedy nesmírné a jsou zřejmě jedním z důvodů, proč podobné snahy vždy zapadly a do běžné praxe nebyly nikdy promítnuty (13).

Virové hepatitidy

Virové infekce jater představují jeden z nejzávažnějších celosvětových zdravotních problémů. Tento fakt je vyvolán jednak obrovským množstvím lidí, kteří jsou viry infikováni, jednak závažností důsledků, které mohou v některých případech vzniknout po delším trvání infekce. Obojí s sebou nese závažné ekonomické následky. Z těchto důvodů je virovým infekcím jater věnována velká pozornost odborné veřejnosti na celém světě. Během posledních let došlo k mnoha významným objevům na poli diagnostiky a terapie těchto infekcí, takže se významným způsobem změnila prognóza těchto onemocnění. Možná nejdůležitější skutečností však je, že s použitím moderních metod genetického inženýrství se podařilo vyrobit bezpečné očkovací látky proti několika typům virů. Prevence vzniku infekce je totiž nejúčinnějším způsobem, jak bránit všem důsledkům virových infekcí jater. Jde také o způsob bezpochyby nejlevnější.

V názvosloví (zejména u chronických infekcí) je v současné době důsledně uplatňována zásada odlišení pojmů infekce a hepatitida. Virová infekce může být akutní či chronická. Hranice mezi oběma pojmy je často dána arbitrárně, pro různé virové infekce může být různá. Pouze některé virové infekce mohou přecházet z akutního stadia do stadia chronického. Pojmem hepatitida by měl být označován výhradně zánět jaterní tkáně. Jde tedy o pojem histologický. Histologicky je možné rozlišit rovněž akutní a chronickou hepatitidu. Oba typy postižení mají svá přesně stanovená diagnostická kritéria. V řadě případů je rovněž mezi oběma typy histologického postižení hranice neostrá. Histologické změny nemusí zcela přesně kopírovat časové rozlišení akutní a chronické infekce. Je tomu tak zejména u infekce virem hepatitidy C. Některé změny v jaterní tkáni u akutní HCV infekce mohou odpovídat již chronické hepatitidě. Možný je však ale i opačný případ. Některé chronické virové infekce nevyvolávají žádné (nebo jen minimální) histologické změny (např. HGV). U chronické hepatitidy lze několika různými způsoby hodnotit histologickou aktivitu procesu. Hodnotit můžeme jak intenzitu zánětlivých změn (grading), tak i pokročilost jaterní fibrózy (staging).

Infekce virem hepatitidy B

Epidemiologie

Ve světě je infikováno virem HBV zhruba 350 mil. lidí, z toho 75 % žije v Asii. U 25 % infikovaných osob jsou důsledky infekce HBV příčinou smrti. Každoročně v důsledků infekce umírá ve světě kolem 1 miliónu lidí. Epidemiologicky nejohroženější skupinou osob v naší populaci je věková skupina mezi 15 a 30 lety.

Cesty přenosu infekce

Nejdůležitější cestou šíření infekce je cesta krevní. V posledních cca 15 letech významně klesla incidence potransfúzní hepatitidy B. Intravenózní aplikace narkotik je zjistitelná asi v 15 % celkového počtu infekcí. Ve 40 % je cestou přenosu heterosexuální aktivita, homosexuální styk je prokazatelný v 10 % případů. K přenosu krví kontaminovanými předměty denní potřeby (holení, zubní kartáčky) dochází asi ve 2 %. Možný je také přenos iatrogenní – katetrizace, endoskopická vyšetření, stomatologické výkony, běžné chirurgické operace (2 %). Významnou cestou šíření infekce je perinatální přenos. V cca 30 % není žádný rizikový faktor přenosu infekce prokazatelný.

Původce

Virus hepatitidy B (HBV) je DNA virus z čeledi Hepadnaviridae. Kompletní virion je označován jako Daneho částice. Velikost virionu je kolem 42 nm. Virová nukleová kyselina je tvořená cirkulární, částečně dvouvláknovou DNA o zhruba 3200 bazích. V genomu jsou rozlišovány 4 geny, značené písmeny S,C,P a X. Translačním produktem genu S je tzv. australský antigen, HBsAg. Produktem C genu je HBcAg a HBeAg. Produktem genu P je RNA-dependentní DNA polymeráza a produktem genu X je tzv. X protein, jehož význam není dosud plně objasněn, předpokládá se ale jeho účast v kancerogenezi spojené s HBV infekcí.

Genom viru je neobvykle složitý. Gen S je třemi startovacími kodony rozdělen ještě na pre-S1, pre-S2 a vlastní S oblast. Podle místa S genu, od kterého probíhá transkribce a následná translace, je možno rozlišit tzv. krátký, střední a velký HBsAg. Všechny tyto podtypy jsou detegovatelné v séru jedince infikovaného HBV. V oblasti S genu je možno dále rozlišit 5 různých determinant, gen S vždy obsahuje 3 z nich. Základní a nejdůležitjěší je označována malým písmenem a. Proti této oblasti jsou tvořeny protilátky anti-HBs. Determinanta a je společná pro všechny dosud známé izoláty viru a vždy je v genomu obsažena. Další dvě determinanty jsou vždy tvořeny jednou z dvojice d - y a wr. Existují tedy tyto kombinace : adw, ayw, adr, ayr. Gen C obsahuje dva startovací kodony, kterými je celý gen C rozdělen na dvě oblasti tzv. pre-C (pre-core) a Core oblast. Produktem transkribce a následné translace probíhající od počátku pre-C oblasti je protein, který je postupně transportem přes jadernou a buněčnou membránu hepatocytu degradován a je z hepatocytu do séra uvolňován jako sekreční antigen, HBeAg. Produktem transkripce a translace pouze oblasti C genomu HBV je protein, označovaný jako HBcAg, který zůstává „zakotven“ v buněčné membráně hepatocytu a hraje klíčovou úlohu v interakci virus-hostitel (viz dále). Produkt P genu, RNA-dependentní DNA polymeráza, je nejdůležitější enzym v procesu virové replikace HBV. Jde vlastně o reverzní transkriptázu. V průběhu replikace viru v jádře a cytoplasmě hepatocytu dochází totiž k tomu, že virová DNA je přepisována do RNA a tato se teprve posléze stává matricí k tvorbě nového vlákna DNA. Účelem takovéhoto složitého mechanismu je neustálá proměna genomu DNA (RNA je méně stabilní nežli DNA) vedoucí k jeho relativní strukturální nestabilitě, čímž je značně ztěžována obrana organismu hostitele proti infekci. Dalším důležitým meziproduktem replikace je cccDNA (covalently closed circular DNA). Za určitých podmínek se tato forma nukleové kyseliny může stát zdrojem relapsu infekce i u osob se sérologickými známkami prodělané HBV infekce. Přesná funkce proteinu X v patogenezi HBV infekce není dosud známa, nepochybný je jeho podíl v kancerogenezi spojené s HBV infekcí.

Klinický obraz

Klinický obraz je závislý především na aktivitě imunitního systému (viz výše) a na věku hostitele v okamžiku vzniku infekce. Tyto dva faktory také určují riziko přechodu infekce do chronického stadia.

Akutní hepatitida B

Akutní hepatitida B začíná po inkubační době prodromálními příznaky - gastrointestinální obtíže, nechutenství, únava, artralgie, vyrážky. V typickém případě následuje rozvoj ikteru, objevuje se tmavá moč a někdy světlejší stolice. Fyzikálně je prokazatelná citlivá hepatomegalie, játra jsou měkká, hladká. Takovýto ikterický průběh je nejčastější u dospělých osob (30-50 %). Prognóza ikterického průběhu je poměrně dobrá, ikterus je známkou přiměřené imunitní reakce. Po ikterickém průběhu akutní hepatitidy B je přechod do chronicity raritní.

Známkou minimální imunitní odezvy je asymptomatický nebo oligosymptomatický průběh. Tito nemocní jsou v největším riziku přechodu infekce do chronického stadia. Diagnóza HBV infekce je u nich většinou stanovena náhodně, není výjimkou, že až ve stadiu jaterní cirhózy.

Kromě těchto dvou klinických forem akutní hepatitidy B existuje i tzv. fulminantní forma. Jedná se o případy, kdy imunitní reakce hostitele je až nepřiměřeně velká. Dojde k rozvoji hepatodystrofie. Klinicky je vyjádřen obraz fulminantního (či akutního ) jaterního selhání. Tyto případy mohou vzniknout např. při koinfekci s jinými hepatotropními viry (zejm. HDV) nebo u nemocných s jaterní chorobou jiné etiologie.

Při získání infekce ve věku do 5 let je ikterický průběh vzácností, je popisován do 10 % případů. Perinatálně získaná HBV infekce nemá prakticky nikdy žádné příznaky a téměř ve 100 % případů přechází do chronického stadia. Jedinou ochranou je proto správná aktivní i pasivní imunizace.

Laboratorní nálezy
Elevace ALT, AST, ale i ALP a GMT je pravidlem. U ikterických forem se objevuje hyperbilirubinémie hepatocelulárního typu. V moči prokazujeme Ehrlich pozitivní barviva, u těžkých forem i bilirubin. Přechodně jsou přítomny známky snížené proteosyntézy. U fulminantní formy je laboratorní obraz jaterního selhání – extrémní hyperbilirubinémie, hypoproteinémie, koagulopatie, známky DIC, známky renální insuficience až selhání ledvin.

Chronická infekce HBV

Definice
Za chronickou infekci HBV je považována každá infekce, kdy do 6 měsíců od prvních příznaků nedojde k eliminaci viru z organismu. Tímto kritériem jsou vyloučeny protrahované formy akutní infekce, které se mohou někdy vyskytnout.

Patogeneze
Každá chronická infekce je známkou nedostatečné aktivity imunitního systému organismu hostitele. U chronicky infikovaných osob je prokazatelný defekt v produkci interferonů. Ve většině případů chronické infekce nelze v anamnéze zjistit ikterický průběh akutní hepatitidy. Chronická infekce může z hlediska viru probíhat pod obrazem HBeAg pozitivní a HBeAg negativní varianty onemocnění. Délka HBeAg pozitivity může být různá a na této době, kdy probíhá zánět v jaterní tkáni, je závislý stupeň dosaženého poškození jaterní tkáně. Pro vztah délka replikace – jaterní postižení neplatí žádné pravidlo. Jsou případy, kdy po relativně krátkém průběhu dochází k rozvoji jaterní cirhózy, někdy tento proces naopak trvá 10 i více let. Kdykoliv v průběhu této doby může dojít k přechodu do HBeAg negativní varianty. Daleko vzácnější je přechod opačný, reaktivace infekce.

Klinický obraz
Klinický obraz chronické infekce je dán závažností jaterního postižení. Obtíže nemusí být nijak výrazné u nemocných s chronickou hepatitidou. Nemocní popisují břišní dyskomfort, únavnost, která typicky narůstá během dne, nemocní vyhledávají odpolední spánek. Mohou být přítomny i extrahepatální příznaky – artritidy, nejrůznější kožní projevy. Mezi vzácné projevy patří obraz nefrotického syndromu při membranózní či membranoproliferativní glomerulonefritidě, nejvzácnější komplikací je pak polyarteritis nodosa. V pozdních stadiích jaterního postižení jsou příznaky shodné s příznaky jaterní cirhózy. Nemocní jsou ve velkém riziku vzniku hepatocelulárního karcinomu. Ten je ve vzácnějších případech je tento první manifestací nemoci.

Laboratorní nálezy
Sérologické a molekulárně genetické nálezy jsou klíčové a jsou určeny HBeAg variantou onemocnění. Typicky je HBeAg pozitivní varianta doprovázena imunoeliminací (tj. vyšší ALT, AST), imunotolerance je vzácnější. Aminotransferázy mohou být zcela normální v případech HBeAg negativní varianty. U pokročilých stadií jaterního poškození je možné prokázat zvýšenou aktivitu ALT i AST i ve fázi HBeAg negativity. Tato skutečnost nemusí být dána imunitním procesem, ale vlastní aktivitou jaterního procesu, kde již imunitní mechanismus není nejdůležitější. Tyto nálezy je třeba vždy pečlivě odlišit od replikační fáze virových mutací, kdy si mohou být sérologické nálezy podobné. Vzácností nejsou případy, kdy je onemocnění diagnostikováno ve stadiu jaterní cirhózy a sérologicky jde o HBeAg negativní variantu infekce. K rozvoji jaterní cirhózy tedy došlo ještě před sérokonverzí v HBe systému. V době probíhající sérokonverze v HBe systému může být přítomen ikterus, event. i další známky dekompenzace jaterní cirhózy. Vyšší hodnota AFP bývá známkou mitotické aktivity hepatocytů, avšak při hodnotách vyšších než 100ng/ml je třeba vždy myslet na možnost vzniku hepatocelulárního karcinomu.

Diagnóza

Již z výše uvedeného je jasné, že při přesné diagnostice případů HBV infekce se neobejdeme bez rozsáhlého laboratorního zázemí. Stanovení sérologických markerů infekce v kontextu s anamnézou, klinickým a biochemickým obrazem umožňuje v naprosté většině případů odlišení akutní a chronické infekce a odlišení jednotlivých variant HBV infekce. Standardem musí být stanovení HBV DNA molekulárními metodami. Toto vyšetření se také stává základním v případech podezření na infekci některou z virových mutant. Rozlišení výše uvedených forem a fází infekce je klíčové pro rozhodnutí o zahájení terapie. Nedílnou součástí diagnostického procesu v případech chronické HBV infekce je provedení jaterní biopsie. Toto vyšetření je jedinou možností, jak přesně zhodnotit stupeň jaterního postižení (grading a staging).

Terapie

Akutní hepatitida B

Dominuje klidový režim, infúzní terapie. Specifická protivirová terapie není indikována.V případech fulminantní hepatitidy je nezbytná hospitalizace na specializované JIP, která má dostatečné personální a technické vybavení k péči o pacienty s fulminantním jaterním selháním. V určitých případech může být jedinou nadějí na přežití nemocných správně indikovaná transplantace jater.

Chronická HBV infekce

Pegylované interferony
Pegylované interferony ( PEG-IFN, z anglického pegylated) představují lékovou formu konvenčních rekombinantních interferonů. Tato forma je připravována tzv. pegylací. Obecně se jedná o metodu, při které je různým technologickým způsobem a různou chemickou vazbou navázána na molekulu příslušné bílkoviny polymerní molekula polyethylenglykolu. Polyethylenglykol (PEG) je polymer složený z mnoha podjednotek tvořených molekulami ethylenoxidu. Tyto podjednotky obsahují terminální hydroxylové skupiny, které mohou být užity k vazbě na příslušnou bílkovinnou molekulu. Vlastnosti pegylovaných proteinů se liší podle struktury polymeru polyethylenglykolu, podle počtu PEG molekul vázaných na molekulu proteinu a podle molekulové hmotnosti PEG. Na molekulové hmotnosti závisí především biologický poločas pegylované molekuly. Čím vyšší je molekulová hmotnost PEG, tím delší je biologický poločas konjugátu. Druhým parametrem, který přímo závisí na molekulové hmotnosti je distribuční objem. Čím vyšší je molekulová hmotnost, tím nižší je distribuční objem. Vysoká molekulová hmotnost konjugátu má ale jednu podstatnou nevýhodu: Čím vyšší je molekulová hmotnost konjugátu, tím nižší je jeho protivirová aktivita. Dalšími výhodnými vlastnostmi pegylovaných proteinů je jejich dobrá rozpustnost ve vodě a snížená imunogenicita proti nepegylovaným proteinům.

Virostatika blokující replikační cyklus HBV

Inhibitory replikace HBV můžeme dělit na nuklesidová a nukleotidová analoga. Pro dosažení inhibice replikace HBV je základní a obecnou podmínkou to, že uvažovaná látka musí být zcela fosforylována intracelulárně pomocí kináz hostitelské buňky, protože kinázová aktivita není ve výbavě HBV. Vysoká specificita účinku (nulová interference se syntézou lidské DNA) je dána tím, že se volí L-isomery, protože tyto nejsou rozpoznávány eukaryotickými DNA polymerázami.

Mechanismus inhibice replikace HBV spočívá v tom, že jakmile jsou nukleos/tidy fosforylovány do podoby trifosfátu, jsou rozpoznány virovou reverzní transkriptázou jako falešný substrát a jsou inkorporovány na 3´ konec DNA řetězce místo přirozených 2´-deoxynukleosid-5´-trifosfátů. A protože nemohou přijmout další nukleotid, dochází k zablokování syntézy DNA.

Prvním lékem, který nalezl klinické uplatnění v léčbě HBV infekce byl lamivudin. Do této skupiny inhibitorů patří ještě emtricitabin, elvucitabin, valtorcitabin a telbivudin. Další lék z této skupiny, entecavir, má mírně jiný mechanismus účinku. Bylo prokázáno, že inhibuje první fáze reverzní transkripce i syntézu negativního řetězce DNA.

Další skupina preparátů bývá označována jako nukleotidová analoga. Řadíme sem adefovir a tenofovir, které se od předchozí skupiny liší tím, že obsahují fosfonátovou skupinu. Fosfonátová skupina je příčinou vysoké stability celé molekuly, protože nemůže být hydrolyzována intracelulárními fosfatázami. Tyto léky si udržují vysokou antivirovou účinnost po několik dnů od jejich podání. Všechny preparáty této skupiny jsou podávány ve formě „pro-drug“ tak, aby byla optimalizována jejich biodostupnost.

Indikační kritéria zahájení protivirové terapie

Protivirovou léčbu lze zahájit v určitých případech akutní virové hepatitidy B s těžkým průběhem, nicméně kriteria pro zahájení léčby při akutní virové hepatitidě B nejsou zdaleka tak dobře definována jako kriteria pro zahájení terapie chronické HBV infekce. V případech fulminantní akutní hepatitidy B je nejdůležitější včas určit pacienty profitující z urgentní transplantace jater (King´s College kriteria).

V případech chronické hepatitidy B je z dlouhodobých studií známa asociace všech významných komplikací onemocnění (progrese fibrózy a rozvoj jaterní cirhózy, vznik HCC) s úrovní virové replikace měřenou pomocí sérové hladiny HBV DNA (IU/ml). Hladina HBV DNA je proto základním kriteriem při úvahách o zahájení protivirové léčby. Hranice pro zahájení léčby byla stanovena na 2000 IU/ml pro HBeAg pozitivní i negativní variantu onemocnění. Nejde však o parametr jediný, v každém konkrétním případě je třeba zvážit i parametry jako je věk nemocného, biochemickou aktivitu (sérovou hladina ALT) či histologickou aktivitu a pokročilost jaterního onemocnění.

Cíle protivirové léčby

Základním cílem léčby je dosažení pokud možno trvalé suprese virové replikace. Eliminace viru (eliminace HBsAg či kompletní sérokonverze v HBs systému) je současnými variantami protivirové léčby dosahováno pouze velice výjimečně. Je-li dosaženo trvalé suprese virové replikace dochází k vysoce pozitivnímu ovlivnění dlouhodobého průběhu a prognózy jaterního onemocnění v daném případě (pokles zánětlivé aktivity, zastavení progrese či dosažení regrese jaterní fibrózy, oddálení transplantace jater, snížení rizika vzniku HCC, zlepšení jaterních funkcí u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou apod. ).

Účinnost terapie chronické HBV infekce

Účinnost léčby je rozdílná podle hodnoceného parametru, podle délky léčby, podle citlivosti použité metody k detekci HBV DNA. Účinnost je rozdílná i u jednotlivých variant chronické hepatitidy B (HBeAg pozitivní a negativní varianta). Srovnání základních parametrů účinnosti u jednotlivých léčebných variant u dvou základních variant chronické HBV infekce ukazuje Tabulka 1 a Tabulka 2.

Postupem první volby by mělo být obecně podání pegylovaného interferonu-alfa – pokud nejsou u pacienta kontraindikace jeho podání. Výhodou podání interferonu je nutno spatřovat v tom, že se jedná o časové definovanou léčbu a v tom, že v důsledku jeho podání nedochází ke vzniku virových mutací, které vedou ke ztrátě účinnosti virostatik. Kombinace pegylovaného interferonu s některými virostatiky byla zkoušena, její výsledky však nejsou lepší než výsledky monoterapie pegylovaným interferonem.

Při selhání léčby interferonem, nebo při jeho kontraindikacích je indikována terapie perorálními virostatiky. Největší limitací jejich podání je vznik rezistence při jejich dlouhodobém podávání.

Tabulka 1: Účinnost terapie chronické HBV infekce, HBeAg pozitivní varianta.

* Lamivudin – detekce HBV DNA pomocí hybridizace, adefovir, entecavir, peginterferon pomocí PCR.
# 24 týdnů po terapii

Tabulka 2: Účinnost terapie chronické HBV infekce, HBeAg negativní varianta.

 

* Lamivudin – detekce HBV DNA pomocí hybridizace, adefovir, entecavir, peginterferon pomocí PCR.
# 24 týdnů po terapii

Infekce virem hepatitidy C

Původce

Virus hepatitidy C je virus velikosti 55-65nm, který je řazen do čeledi Flaviviridae. Jako takový obsahuje jednovláknovou RNA pozitivní polarity. Genom je složen z 9400 bazí kódujících protein obsahující 3010 aminokyselin, který je dále štěpen na celkem 7 dosud známých proteinů.

Cesty přenosu

Nejdůležitější cestou přenosu je cesta krevní. Méně často se virus šíří jinými tělními tekutinami (sperma) nebo vertikálně z matky na plod. Za rizikové pro vznik infekce jsou proto pokládány následující faktory:

  • intravenózní toxikomanie
  • tetování
  • hemodialýza
  • rodinný kontakt
  • orgánové transplantace
  • profesionální riziko
  • iatrogenní přenos (stomatologie, operace, endoskopické výkony)
  • vertikální přenos
  • sexuální styk s infikovanou osobou (riziko signifikantně stoupá při více než 6 partnerech za život)

Patogeneze

Mechanismus jaterního poškození není zdaleka tak dobře znám, jako je tomu v případě HBV infekce. Na základě některých nepřímých známek a klinického průběhu onemocnění (např. v dětství a v graviditě) začíná převládat názor, že hepatocelulární poškození je rovněž dáno imunopatologickými mechanismy. Přesné antigenní struktury, proti kterým by taková imunitní reakce měla být namířena, však zatím nebyly identifikovány.

Oproti infekci HAV a HBV je u HCV zásadní rozdíl v riziku přechodu do chronického stadia infekce. Přechod akutní infekce do chronické je popisován v cca 85 % případech. Určit přesně toto riziko není jednoduché, protože akutní infekce je v naprosté většině asymptomatická (viz dále) a procento přechodů do chronicity je tudíž odvozeno od dokumentovaných případů potransfúzní akutní hepatitidy nonAnonB. Neschopnost lidského organismu přirozenými mechanismy virus z těla eliminovat je dána velkou nestabilitou povrchových struktur viru. Virus tak uniká protilátkové odpovědi, a navíc velmi pravděpodobně některé jeho povrchové či nestrukturální proteiny mají imunosupresivní účinek.

Diagnostické možnosti

U HCV infekce nejsme z několika důvodů schopni vyšetřovat přítomnost virových antigenů v séru hostitele. Detekujeme pouze tzv. anti-HCV protilátku. Tato protilátka je prokazatelná jak ve třídě IgM, tak i IgG. Běžně se však vyšetřuje pouze třída IgG, protože stanovení IgM protilátky je technicky náročné, drahé a přes počáteční naděje nemá velký prognostický význam pro průběh onemocnění či léčby. Základním poznatkem je to, že IgG anti-HCV nemá protektivní účinek. V souvislosti s četností přechodu infekce do chronicity, tedy průkaz reaktivity anti-HCV zakládá vážné podezření na přítomnost aktivní virové infekce. Tuto pak prokazujeme stanovením virémie, tj. detekcí HCV RNA v séru infikovaných osob. Každá osoba se sérovou reaktivitou anti-HCV tudíž vyžaduje vždy podrobné odborné vyšetření.

Akutní infekce

Asi u 25-30 % pacientů s akutní HCV infekcí se objeví ikterus, ale jenom u velmi malé části chronicky infikovaných nemocných je možno tuto ikterickou fázi infekce anamnesticky vystopovat. Ostatní infikovaní jedinci nemají vůbec žádné příznaky, nebo akutní HCV infekce proběhne jako nespecifická viróza, někdy s gastrointestinálními obtížemi - dyspepsií, průjmem, zvracením. Snad mohou být artralgie či některé jiné extrahepatální projevy. Z těchto důvodů je velmi obtížné určit množství případů, kdy akutní HCV proběhne jako časově ohraničené onemocnění. Počet spontánních eliminací HCV se odhaduje mezi 15-20 %.

Laboratorní vyšetření: U ikterických forem lze prokázat obraz hepatocelulárního ikteru. U ostatních případů, pokud jsou diagnostikovány, lze prokázat elevaci ALT, AST, často i GMT.

Z uvedeného vyplývá, že diagnóza akutní infekce je velmi vzácná. Diagnostickým kritériem je dokumentovaný čerstvý vznik reaktivity anti-HCV a pozitivity HCV RNA. Toto kritérium předpokládá opakované stanovení alespoň anti-HCV. U běžné populace tento požadavek nelze samozřejmě splnit. Vyšetřovány by ale měly být ty osoby, které jsou ve velkém riziku vzniku infekce HCV, a které jsou dispenzarizovány z nějakého jiného důvodu. Jedná se zejména o hemodialyzované osoby, hemofiliky, narkomany, diabetiky apod.

Chronická infekce

Za chronickou infekci HCV je považována každá infekce prokazatelně starší než 12 měsíců. Vzhledem k již zmíněné časté asymptomatičnosti je většinou velmi obtížné určit okamžik vzniku infekce. Oporou mohou být nepřímé údaje, jako např. někdy v minulosti zjištěná nevysvětlená elevace ALT, různé operace či převody krevních derivátů. Leckdy ani takto nelze okamžik získání infekce přesně určit a i tyto případy je nutno považovat za chronické. Chronická infekce je diagnostikována nesrovnatelně častěji nežli akutní HCV infekce, tvoří minimálně 80 % všech případů.

Klinický obraz

Klinický obraz chronické HCV infekce je zcela necharakteristický. V průběhu let se u infikovaných osob mohou střídat stavy vyšší únavnosti, dyspeptické obtíže. Není výjimkou, že infekce nevyvolá vůbec žádné příznaky. U těchto nemocných je proto diagnóza stanovena až velmi pozdě, někdy až ve stadiu jaterní cirhózy. Někdy může být první manifestací až vznik hepatocelulárního karcinomu (HCC). Nejednou je prvním příznakem jaterního onemocnění až dekompenzace jaterní cirhózy či krvácení do trávicího traktu při portální hypertenzi. U chronické infekce velmi často (častěji nežli u HBV) nacházíme také extrahepatální manifestace HCV infekce. Nejdůležitější z nich je tzv. smíšená kryoglobulinémie. V polovině 90. let 20. století bylo prokázáno, že až 90 % všech případů smíšené kryoglobulinémie II. typu je spojeno s HCV infekcí. O něco vzácnější je kryoglobulinémie III. typu. V těchto případech bývá také přítomno postižení ledvin charakteru membranoproliferativní glomerulonefritidy. Vzácně se lze setkat s membranózní nefropatií i bez kryoglobulinémie. Tyto stavy vedou často ke vzniku významné proteinurie až plně rozvinutého nefrotického syndromu, který může být i první manifestací celého onemocnění. Protože HCV se uplatňuje jako nespecifický stimulátor imunitního systému, velice často nacházíme i jiné autoimunitní poruchy. Častější jsou různé typy autoimunních tyreopatií, Sjögrenův syndrom. HCV je často prokazována také u nízko maligních nehodgkinských lymfomů. Před několika lety se v literatuře široce diskutoval i problém asociace porphyria cutanea tarda s HCV infekcí. Dnes lze konstatovat, že HCV je nejspíše jeden z faktorů, který u vnímavých osob může vyvolat manifestaci choroby. Jakým způsobem však dochází ke snížení aktivity uroporfyrinogendekarboxylázy, není dosud jasné.

Fyzikální nález u případů chronické HCV infekce může být zcela normální. Někdy můžeme nalézt již fyzikálně známky jaterní cirhózy nebo portální hypertenze.

Laboratorní nálezy
Základním a charakteristickým příznakem je elevace ALT. Tato elevace nemusí být nijak výrazná, nejsou výjimkou případy, kdy aktivita kolísá kolem hodnot jen o 10-20% vyšších, nežli je norma. Charakteristickým rysem je kolísání aktivity. Toto kolísání, stejně tak jako vlastní elevace, nemá žádný prognostický význam. Obojí je pouze známkou HCV infekce, neexistuje žádná korelace mezi aktivitou biochemickou a aktivitou histologickou. Podle charakteru kolísání se někdy rozlišují dva typy průběhu chronické infekce HCV: a) trvale aktivní, kdy je ALT permanentně nad horní hranicí normy, b) relabující, kdy v některých okamžicích dojde k poklesu ALT do normálního rozmezí. Ani toto členění však nemá klinický význam. Histologická aktivita onemocnění je velmi různorodá, můžeme prokázat všechny stupně aktivity chronické hepatitidy i jaterní cirhózy.

Zvláštní skupinu tvoří asi 10-15 % nemocných, kteří mají trvale normální aktivitu ALT. I u těchto nemocných lze často prokázat alespoň středně aktivní chronickou hepatitidu v histologickém nálezu. Cirhóza je u těchto nemocných prokazována jen výjimečně. Ani tak však nelze hovořit o „zdravých nosičích“ viru, takže tento termín již byl opuštěn. I tito nemocní jsou kromě rozvoje jaterní léze ohroženi řadou komplikací vč. extrahepatálních projevů HCV.

Laboratorně dále prokazujeme reaktivitu anti-HCV protilátek. Jak už bylo zmíněno několikrát, nepředstavuje to automaticky prodělanou infekci, ale naopak musí vést k podezření na aktivní virovou infekci a pacienta je třeba v tomto směru vyšetřit. Klíčovým vyšetřením je stanovení HCV RNA v séru, které potvrdí, či vyloučí aktivní virovou infekci.

Průběh chronické HCV infekce

Charakterizovat časový průběh a prognózu pacientů s chronickou HCV infekcí je velmi obtížné. Jasné je, že ne u všech infikovaných osob se rozvíjí závažná chronická jaterní léze s progresí do jaterní cirhózy. Má se za to, že těchto případů je zhruba 30 %. U dalších 40 % případů dojde během let k rozvoji závažné jaterní léze, která významně ovlivňuje životní prognózu hostitele. Osud dalších 30% případů není jasný. Existují asi případy, u kterých k rozvoji žádné závažné jaterní léze nikdy nedojde, ale jejich zastoupení je stále nejasné. Situace je o to složitější, že dosud nebyly identifikovány všechny faktory determinující průběh infekce. Jinak řečeno - neumíme rozpoznat, u kterých osob dojde k rozvoji závažného onemocnění, a u kterých tomu tak nebude. Jsou známy jen některé rizikové faktory, např. věk nad 45 let v okamžiku vzniku infekce, délka trvání infekce přes 20 let. Jde však o faktory obtížně použitelné v konkrétním klinickém případě.

Cíl protivirové léčby

Trvalé a úplné vyloučení viru z organismu definované jako setrvalá virologická odpověď (SVR, sérová HCV RNA je nedetekovatelná ve 24. týdnu po skončení jakékoliv varianty protivirové léčby) je základním cílem protivirové léčby každého pacienta s chronickou HCV infekcí. Bylo dokázáno, že SVR je asociována s dlouhodobým zlepšením celkového stavu pacienta a s poklesem histologického aktivity jaterního postižení. Souhrně lze konstatovat, že dosažení SVR podmiňuje:

  • zlepšení klinických příznaků
  • regresi jaterního postižení
  • nízkou pravděpodobnost relapsu infekce
  • významnou redukci rizika vzniku HCC

Indikace zahájení léčby

Základní podmínkou zahájení léčby je průkaz HCV RNA v séru nemocného jako základního markeru aktivní replikace HCV. Velmi důležité při zvažování zahájení terapie jsou i další faktory jako je věk pacienta, jeho motivace, epidemiologické riziko. Je jasné, že jinak je třeba přistupovat k mladým osobám, které mají dlouhou životní prognózu, ženy ve fertilním věku mohou představovat i riziko vertikálního přenosu na plod a jinak je třeba přistupovat k osobám starším (jako hranice pro zahájení protivirové terapie bývá uváděn věk 60-65 let), kde může být přítomna významná polymorbidita, tolerance terapie je horší a šance na dosažení SVR je minimální.

Z histologického pohledu je kromě různě aktivní chronické hepatitidy indikována k protivirové léčbě podle současných názorů i jaterní cirhóza dobře kompenzovaná, Child - Pugh A. Případy dekompenzované jaterní cirhózy jsou indikovány ke zvážení transplantace jater.

Terapeutické možnosti chronické HCV infekce

Pegylované interferony

Podrobný popis preparátů je uveden v kapitole o chronické HBV infekci.

Perorální virostatika

Ribavirin

Ribavirin (RBV) je analog guanosinu (1-beta-D-ribofuranosyl-1-2-4-triazole-carboxamid), který byl vyvinut jako virostatikum k léčbě respiračních infekcí počátkem 80. let. Mechanismus účinku u HCV infekce není plně objasněn. Předpokládá se, že po intracelulární fosforylaci inhibuje syntézu mRNA.

Inhibitory nestrukturálních proteinů HCV

Do této rychle rostoucí skupiny virostatik patří dnes celá řada nejrůznějších nukleosidových analogů, ale i látek ze skupiny tzv. non-nukleosidů. V posledních měsících se pro tuto skupinu začíná používat název přímo působící virostatika (DAA, Directly Acting Antivirals). Jejich společnou vlastností je, že inhibují funkci nestrukturální proteinů - enzymů podílejících se na replikačním cyklu HCV. Jedná se zejména o inhibitory virové helikázy, RNA polymerázy a virových proteáz. Tyto enzymy mají klíčovou roli v replikačním cyklu HCV, protože se mj. podílejí na štěpení velkého prekurzorového proteinu, který je přímým translačním produktem genomu HCV. Teprve produkty tohoto štěpení za normálních okolností vykazují enzymatické aktivity a mají tak funkci v replikaci viru. Pokud tedy ke štěpení prekurzorového proteinu nedojde, je replikace účinně blokována.

Přímo působící virostatika přinášejí do terapie chronické virové hepatitidy C zcela novou skutečnost a tou je problematika léových interakcí. Látky této skupiny jsou silnými induktory či inhibitory systému cytochromu P450, takže velmi významně ovlivňují metabolismus mnoha jiných léčiv. Tuto skutečnost je třeba mít vždy na paměti, protože vzhledem k mnoha nejrůznějším vedlejším účinkům kombinované léčby chronické HCV infekce se podávání konkomitantní medikace většinou nelze vyhnout. Lékové interakce mohou také do značné míry ovlivnit naše rozhodování, který z dostupných preparátů zvolíme v konkrétním případě. Lékové interakce lze vyhledat v případě nutnosti například na www.hep-druginteractions.org/.

Inhibitory NS3/4A proteázy

Skupina inhibitorů NS3/4A proteázy má dvě potenciální nevýhody z pohledu užití v terapii HCV infekce: 1) jejich účinek může být rozdílný u různých genotypů HCV, 2) pokud je podán preparát v monoterapii, rychle se vyvijí virologická rezistence, která je pravděpodobně skupinová. Tyto poznatky vedly k tomu, že studie vyšších fází nejsou již vedeny v monoterapii, ale vždy v kombinaci s pegylovaným interferonem a většinou i s ribavirinem. Jde tedy o studie s trojkombinací preparátů.

Boceprevir
Jedná se o inhibior virové proteázy vyvinutý firmou Merck Sharp and Dohme. Pozitivní výsledky studií SPRINT-1 a SPRINT-2 (podrobný rozbor přesahuje možnosti a rozsah této publikace) vedly k tomu, že boceprevir byl v průběhu roku 2011 registrován pro užití v indikaci chronické HCV infekce.

Telaprevir
Telaprevir je vysoce selektivní reverzibilní inhibitor virové NS3/4A proteázy. Na základě publikovaných studií lze konstatovat, že kombinace PEG-IFN a telaprevirem vede k dosud největší a nejrychlejší supresi virémie (medián poklesu je po 14 dnech 5.5 log IU/ml). Také telaprevir byl v roce 2011 schválen k užití u chronické HCV infekce.

Inhibitory HCV RNA polymerázy

Látky z této skupiny mohou být děleny na nukleosidová analoga a na látky non-nukleosidové povahy. Non-nukleosidová analoga mají pravděpodobně stejné nevýhody jako inhibitory proteáz, naopak nukleosidová analoga jsou pravděpodobně účinná u všech gentoypů HCV a vznik rezistence je opožděný.

Literatura

  1. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Kord RS, Seeff LB. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests. Clin Chem 2000; 46(12): 2027-2049.
  2. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Kord RS, Seeff LB. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. II. Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis and monitoring. Clin Chem 2000; 46(12): 2050-2068.
  3. Whitehead MW, Hawkes ND, Hinsworth I, Kingham JGC. A prospective study of the cause of notably raised aspartate aminotransferase of liver origin. Gut 199; 45(1): 129-133.
  4. Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Shearman JD, Rondon KJ. Global prevalence of putative hemochromatosis mutations. J Med Genet 1997; 34(4):275-278.
  5. Barton JC, Acton RT. Inheritance of two HFE mutations in Afričan Americans: CASE with hemochromatosis phenotypes and estimates of hemochromatosis phenotype frequency. Genet Med 2001; 3(4): 294-300.
  6. Roberts EA, Chilsky ML. A practice guideline on Wilson disease. Hematology 2003;37(6):1475-1492.
  7. Seeto RK, Fenn B, Rockey DC. Ischemic hepatitis: clinical presentations and pathogenesis. Am J Med 2000; 109(2):109-113.
  8. Maria VA,Victorino RM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997; 26(3):664-669.
  9. Schwertner HA, Vítek L. Gilbert syndrome, UGT1A1*28 allele, and cardiovascular disease risk: possible protective effects and therapeutic applications of bilirubin. Atherosclerosis 2008; 198(1):1-11.
  10. Wedemeyer H, Hofmann WP, Lueth S, Malinski P, Thimme R, Tavme F, Wiegand J. ALT screening for chronic liver diseases: scrutinizing the evidence. J Gatroenterol, 2010; 48 (1): 46-55.
  11. Giannini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ, 2005; 172 (3): 367-379
  12. Mofrad P, pontos MJ, Hague M, Sargeant C, Fischer RA, Luketic VA et al. Clinical and histologic spektrum of nanalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT. Hepatology 2003; 37(6): 1286-1292.
  13. Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransfease levels. Ann Intern Med 2002; 137(1):1-10.

Související články

Základní epidemiologická a klinická charakteristika jednotlivých typů virových hepatitid (A,B,C,D,E a G). Další, v ČR možná virová agens: Herpes simplex virus, Varicella zoster virus, Cytomegalovirus, Virus Epsteina-Barrové, Enteroviry, adenoviry, lidský parvovirus B19

Cestovní medicína je obor budoucnosti, rozvíjí se ruku v ruce  s rozvojem cestovního ruchu. Další vývoj závisí na vývoji nových očkovacích látek a  léků. V prezntaci jsou popsány 4 hlavní skupiny rizik: psychická zátěž, somatická/tělesná/onemocnění, infekční choroby, úrazy. Zvláštní pozornost je pak věnována infekčním chorobám.

Příčiny uzlinového syndromu mohou být zánětlivé, nádorové, či se vyskytovat při jiných chorobách či patologických stavech.