Anémie po transplantaci ledviny

Anémie je častou komplikací u pacientů po transplantaci ledviny a je spojena se zhoršeným přežíváním štěpu i s vyšší mortalitou (kauzální souvislost však není prokázána).   

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážení předsedající, dámy a pánové. Anémie po transplantaci ledviny jistě není tou hlavní nebo top komplikací, která by zaměstnávala chirurgy a nefrology, kteří se starají o pacienty po transplantaci. To jsou jistě problémy s funkcí štěpu a léčba a správná diagnostika řady infekčních komplikací, nicméně ta anémie se zdá, že je důležitější, než jsme jí přisuzovali, a především v poslední době se objevily některé studie, které vzbuzují naději pro zlepšení dlouhodobé péče o pacienty po transplantaci. Definice anémie už byla zde zmiňována. Pokud používáme ta striktní kritéria hemoglobinu u mužů pod sto třicet gramů na litr a u žen pod sto dvacet gramů na litr, tak vidíte, že incidence anémie po transplantaci je poměrně vysoká. Ve většině studií okolo třiceti až čtyřiceti procent. S tím, že těžká anémie se vyskytuje mezi pěti až deseti procenty. Není tomu tak s velkým překvapením, protože většina pacientů po transplantaci se pohybuje podle funkčních parametrů ve stádiu chronického onemocnění ledvin, CKD 3 povětšinou. Ta incidence anémie se samozřejmě mění v průběhu doby po transplantaci. Podle některých studií v době transplantace, především jsou to starší data, v době transplantace vlastně je téměř devadesát procent pacientů anemických. V tom pozdějším období výskyt anémie o něco klesá. Pokud bychom zmínili hlavní rizikové faktory anémie po transplantaci, tak je třeba rozdělit dvě období. To první, které se nezdá zas až tak důležité, to je anémie v časném období, tak tam samozřejmě hlavním faktorem je již vstupně nízký hemoglobin, samozřejmě řada ztrát během operace, případně pooperačních komplikací a v počátku se jistě uplatňuje i opožděná funkce štěpu s nedostatečnou produkcí erytropoetinu. Zajímavější pro péči o nemocné po transplantaci je ta anémie v pozdním období, která především, a to v podstatě ve všech studiích zcela konsistentně, koreluje s úrovní funkce štěpu. Při horší funkci samozřejmě se anémie vyskytuje ve větším měřítku, ale je identifikována celá řada dalších rizikových faktorů, které jsou spojeny s vyšším výskytem anémie, jako jsou epizody akutní rejekce, u kterých je prokázán prudký pokles sekrece erytropoetinu v době rejekce, a to nejen z důvodu poklesu funkce, ale z důvodu samozřejmě zánětu, který provází akutní rejekci; starší dárce, řada infekčních komplikací je spojená s anémií, ať už je to infekce parvovirem B19, která není častá, ale i jiné chronické infekce, které jsou častější, vedou k určitému stupni anémie. To, co je specifičtější pro transplantační populaci, je celá škála medikace, která negativním způsobem ovlivňuje výši hemoglobinu, ať už jsou to imunosupresiva nebo další léky, které krátce zmíním. A to co je podceňováno, respektive poměrně málo vyšetřeno u pacientů po transplantaci, je poměrně běžný nález deficitu železa, který se samozřejmě na anémii podílet bude také. Zde jsou příklady rizikové medikace, která je prokazatelně spojena s vyšším výskytem anémie. Z imunosupresiv je třeba vyzdvihnout na prvním místě mTOR inhibitory, byť samozřejmě co se týká četnosti užití v nemocích po transplantaci, tak jejich výskyt klesá. Pět až deset procent (možná) pacientů je léčeno chronicky mTOR inhibitory. Ta anémie u mTOR inhibitorů je prokazatelně větší než u ostatních imunosupresiv, má charakter mikrocytární anémie, ten mechanismus působí jednak pomocí zásahu do metabolismu železa a rovněž byly doklady pro to, že pacienti, kteří užívají mTOR inhibitory, mají zvýšené parametry zánětu, a ta chronická inflamace samozřejmě vede k anémii. Dobře známé je myelosupresivní negativní působení mykofenolátu, azathioprinu. Většina pacientů po transplantaci ledviny, stejně tak jako i CKD pacientů bez transplantace jsou léčeni AC inhibitory, případně blokátory receptoru pro angiotenzin, které vedou ke zhoršení hodnot hemoglobinu. A další léky, které je možné zmínit - profylaxe protivirová, profylaxe proti pneumocystě, uroinfekcím biseptolem je rovněž spojená s anémií. O čem bych se nechtěl příliš zmiňovat, je trochu jiná skupina anémií, ať už je to trombotická mikroangiopatie, případně hemolýza vázána na různé preparáty, ať už jsou to kalcineurinové inhibitory, sirolimus, hemolýza například u různých deplečních protilátek, případně intravenózních imunoglobulinů. V jednoduchém obrázku by se dalo snadno uzavřít, že důsledky anémie po transplantaci jsou vážné a zcela jednoznačné. Pokud se podíváme například na tuto studii recentní, tak vidíte, že podle výše stupně anémie (autoři to rozdělovali s poněkud jinou definicí), nicméně pokud byl hemoglobin nad sto dvacet, tak to považovali, že pacient nemá anémii. A vidíte, že čím těžší hodnota hemoglobinu se vyskytovala, tím horší byly výsledky, a to jak co se týká přežívání štěpů, tak přežívání pacientů. Tedy anémie byla spojená s vyšší mortalitou a s vyšším rizikem ztráty štěpu. Je ovšem otázkou, zda ta závislost mezi ztrátami štěpu, případně mortalitou a anémií je skutečně kauzální. Co se týká mortality, tam to vysvětlení samozřejmě by bylo možné přes ovlivnění kardiovaskulárních komplikací. Anémie samozřejmě vede k většímu výskytu hypertrofie levé komory srdeční a kardiovaskulárních komplikací obecně. Přesto však, když jsme se zmiňovali ty rizikové faktory anémie, tak celá řada těch rizikových faktorů, jako je rejekce, starší věk dárce, samozřejmě dysfunkce štěpu a celá škála dalších, to jsou všechno rizikové faktory pro vyšší ztrátu štěpu, kratší přežívání a také v řadě případů pro vyšší mortalitu. Ať už studie je koncipována jako poměrně velká, případně prospektivní, stejně v tomto typu studií není možné nikdy adjustovat všechny rizikové faktory a skutečně rozklíčovat, zda anémie je tím kauzálním faktorem, který skutečně by mohl způsobovat pokles přežívání štěpu, případně vyšší mortalitu. Je velmi pravděpodobné, že anémie je především znak přidruženého patologického procesu, o kterém v řadě případů nemusí být známo, například chronická rejekce. Pokud by nebyly prováděny protokolárně biopsie, tak jistě v určitých fázích ta chronická rejekce bude poddiagnostikována nebo diagnóza bude opožděna. Zde vidíte studii, která zcela vyloučila nemocné, kteří dostávali exogenně erytropoetin, erytropoézu stimulující látky, a srovnávala, jaký je vztah vlastně endogenní sekrece erytropoetinu k mortalitě u pacientů po transplantaci. A vidíte, že čím vyšší hodnota endogenního erytropoetinu byla přítomna, tím horší výsledky po transplantaci, co se týká mortality, byly dosaženy. A podobně tomu bylo, pokud se hodnotil marker - ukazatel možné rezistence pro erytropoetin. Tedy poměr mezi hodnotou endogenního erytropoetinu a hodnotou hemoglobinu. Čím vyšší byl tento poměr, tím vyšší mortalita byla u pacientů po transplantaci. A bylo to adjustováno opět na celou škálu faktorů, mimo jiné také na hemoglobin. To znamená, že vysoká hodnota erytropoetinu byla prediktivní pro vyšší mortalitu nezávisle na hodnotě hemoglobinu. Což spíše podporuje tu hypotézu, že anémie sama o sobě bude spíš markerem problému, který probíhá a o kterém nevíme nebo ho nedokážeme vyléčit. Jakým způsobem bychom se měli postavit k léčbě anémie po transplantaci? Obecně platí, že přestože je vysoká incidence anémie, tak je poměrně nízké zastoupení léčby erytropoetinem. Pět až třicet procent v průřezových studiích a u těžké anémie osmnáct až padesát procent. Ty novější studie ukazují už vyšší zastoupení léčby erytropoetinem. Jak už jsem zmiňoval, jsou poměrně podléčené a poddiagnostikované problémy s metabolismem železa. Jistě jsou k tomu i důvody, proč lékaři, kteří pečují o pacienty po transplantaci, neužívají erytropoetin v menší intenzitě. Především je to poměrný nedostatek dokladů o skutečném benefitu, samozřejmě i obava z nežádoucích účinků ve světle celé škály studií u pacientů s CKD a nemalou roli minimálně v minulosti hrála i cena léčby. To, co je nové, je publikována multicentrická studie, francouzská, která randomizovala pacienty po transplantaci ledviny. Necelých sto třicet nemocných do dvou skupin. Je třeba upozornit, že to byli pacienti minimálně rok po transplantaci a pacienti, kteří měli poruchu funkce štěpu. Konkrétně pod padesát mililitrů za minutu podle Cockcrofta a Gaulta, ovšem reálně to podle MDRD vzorce byl okolo pětatřiceti. A byli to pacienti anemičtí, museli mít hemoglobin pod sto patnáct, aby mohli vstoupit do studie. Randomizovali do dvou skupin, do skupiny, která byla léčena erytropoetinem, konkrétně epoetin beta, k dosažení prakticky normálních hodnot, tedy třináct až patnáct gramů na litr. A do skupiny, dalo by se říct konvenční, i když v uvozovkách, protože stále byla poměrně významně léčená erytropoetinem s cílem sto pět až sto patnáct gramů na litr. Celkově tedy dostalo léčbu sto dvacet pět nemocných a primárním end-pointem byl především pokles glomerulární filtrace od zahájení léčby do ukončeného dvouletého sledování. Zde jenom upozorním, že bavíme se o těchto konkrétních číslech. Ta skupina, která byla léčená s cílem vysokých nebo normálních hodnot hemoglobinu, dosahovala u dolní hranice okolo sto třiceti a ta druhá skupina byla tak uprostřed rozmezí okolo sto patnácti gramů na litr těch původně cílových hodnot. To, co v té studii vyšlo a co bylo i překvapující, je že skutečně pokles ztráty funkce štěpu byl statisticky významně nižší ve skupině randomizovaných pacientů s normálním hemoglobinem, a to ať už podle Cockcrofta a Gaulta, tak podle MDRD vzorce, byť ty absolutní rozdíly jsou okolo čtyř mililitrů za minutu na konci sledovaného období. A ještě větším asi překvapením bylo to, že signifikantně ve větší míře docházelo ke ztrátám selhání štěpu u pacientů, kteří byli manageováni, dalo by se říct, podle běžných praktik. Rozdíl tam byl ve dvouletém přežívání štěpu zhruba sedmdesát čtyři procent versus devadesát dva procent od zahájení studie. Tím vysvětlením, které sami autoři především zmiňují je, že samotné zlepšení anémie může samozřejmě omezit hypoxické poškození štěpu, na druhou stranu především experimentální studie (a to je třeba zdůraznit, že jsou to stále jenom experimentální studie) dokladují určité vlastnosti erytropoetinu mimo erytropoézu, ať už je to redukce apoptózy tubulární buněk, oxidativního poškození, proangiogenní vlastnosti a ochrana poškození podocytů, které jednoznačně pro dospělou lidskou populaci prokázáno nebylo. Toto jsou data poměrně recentní, ovšem z modelu na krysách, kdy vidíte, že to, co bylo dosaženo konkrétně normalizace hemoglobinu, která byla dosažena podáváním erytropoetinu, má jiný efekt na histologické nálezy u transplantovaných krys s jasnou redukcí oproti pacientům, kteří měli nižší hodnoty hemoglobinu a nedostávali erytropoetin, nižší výskyt transplantační glomerulopatie, válců, atrofie tubulů, fibrózy, inflamace v intersticiu... A pokud se normalizoval hemoglobin pouze transfuzemi, nikoliv erytropoetinem, rozdíly nebyly zaznamenány. Ale jak říkám, zvířecí model, neznamená to, že to bude platit u lidí. Je tedy multicentrická studie důvodem ke změně léčby nebo strategie léčby pacientů po transplantaci ledviny? Je správné vždy na tato nová data na začátku nahlížet především kriticky. Zaprvé je třeba zdůraznit, že sto třicet nebo sto dvacet pět pacientů není rozhodně bezpečný počet pacientů, který by umožnil hodnotit nežádoucí účinky erytropoetinu. A víme, jak velké studie byly nutné k tomu, abychom u netransplantovaných pacientů dokázali rozpoznat kardiovaskulární rizika. Za druhé ta kontrolní skupina byla léčena v podstatě i proti současným guidelines, v situaci kdy jejich hodnota hemoglobinu byla nad sto gramů na litr. Jiště by bylo zajímavější zjistit, jaké by bylo srovnání, pokud by u kontrolní skupiny byla zahájená léčba podle aktuálních doporučení, protože v té kontrolní skupině šedesát procent pacientů dostávalo erytropoetin, v té aktivní to bylo téměř devadesát procent. A na co bych rád upozornil zvláště, skutečně mimořádně neobvykle vysoké ztráty štěpu v té skupině kontrolní - dvacet jedna procent za dva roky, to není normální hodnota. Desetiprocentní ztráty za dva roky jsou v tom pozdním období po transplantaci velmi neobvyklé. To znamená, že to stále vzbuzuje pochybnost, že vstupní data, některá data, která nebyla popsána, mohla skutečně ty skupina činit odlišné od samého počátku. A bohužel nebyly reportovány příčiny selhání štěpu. Oproti tomu existuje rozsáhlá retrospektivní studie na téměř dvou tisících pacientů, která ukazuje, že ti pacienti po transplantaci ledviny, kteří jsou léčeni erytropoézu stimulujícími přípravky a mají hodnotu hemoglobinu zhruba nad sto dvacet pět, mají vyšší mortalitu proti těm, kteří léčeni nejsou. To znamená, vzbuzuje to pochybnosti o bezpečnosti používat erytropoetin a příbuzné deriváty u pacientů, kteří mají hemoglobin na sto dvacet pět. Na závěr bych shrnul, že anémie je bezesporu častou komplikací u pacientů po transplantaci ledviny. Minimálně je asociována se zhoršeným přežíváním štěpů a vyšší mortalitou. Kauzální souvislost toho času nemůžeme považovat za prokázanou. Indikace k léčbě anémie po transplantaci ledviny erytropoetin stimulujícími produkty a především cílové hodnoty hemoglobinu podle mého názoru vyžadují provedení rozsáhlé randomizované studie, která by nám měla dát odpověď. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Přednáška představuje nová doporučení pro péči pacientů po transplantaci ledvin. Kromě doporučení pro indukční,  úvodní a dlouhodobou udržovací imunosupresi a monitoraci imunosupresivní indikace, uvádí také doporučení pro očkování, doporučení pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním, s diabetem, hypertenzí, obezitou a malignitami.

Přehledá přednáška o problematice arteriální hypertenze je určena především nefrologům a podává přehled doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze, tak jak je vydala Česká společnost pro hypertenzi.  Přednášejícím je jedním ze spoluautorů představených guidelinů. 

Diabetik – prakticky vždy komplikovanější pacient. Dominantní problémy: cévní přístup (mediokalcinóza); syndrom diabetické nohy – prakticky neřešitelný; kompenzace DM; zhoršení visu až slepota; vyšší prevalence K-V komplikací. Prezentace z 3. bloku přednášek, která zazněla 2. listopadu 2013 v rámci třetího ročníku znovuobnoveného Klubu mladých nefrologů.