Jak postupovat v léčbě anémie pomocí ESA v predialýze – výsledky studií a klinická praxe

Přednáška, která pokrývá léčbu anémie v období predialýzy, zazněla v rámci Brodových dnů 2015.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Děkuji za pozvání. Pokud se podíváme na pacienty s CKD, tak myslím, že není žádný pochyb o tom, že vlastně anémie a samozřejmě snížená renální funkce je významným rizikovým faktorem celkové mortality. Když se podíváme na tento graf, tak vidíme, že v obecné populaci, tak mortalita u pacientů, kteří mají anémii, je zhruba 5x vyšší, zatímco pokud se ta anémie asociuje ještě s renálním poškozením, tak se zvyšuje zhruba 10x. Toto je vlastně křivka přežívání podle Kaplan-Meierové u pacientů, kteří mají CKD, anémii, z hlediska výskytu koronárních příhod. Vidíme, že opět pacienti, kteří mají CKD a anémii, mají podstatně větší incidenci kardiovaskulárních nebo respektive koronárních příhod oproti pacientům, kteří nemají anémii a nemají CKD. Je také poměrně hezky doloženo z této práce Adeery Levin, že pacienti, kteří vstupují do dialyzačního léčení vlastně z predialýzy a mají těžkou anémií, tak mají podstatně horší prognózy zejména v prvním roce po zahájení dialyzačního léčení. Tady vidíme, že nemocní, kteří měli hemoglobin pod 10g/dl, respektive 11g/dl, měli podstatně horší přežívání v tom prvním roce na dialýzy než pacienti, kteří měli ty hodnoty vstupního hemoglobinu lepší. Nicméně toto jsou všechna data ze studií, která nám říkají, že bychom nějakým způsobem se k pacientům s anémií v predialýze měli postavit a měli je léčit. Nicméně velmi dobře víte, že v posledních letech a na našich sympoziích jsme to opakovaně zmiňovali, byla publikována celá řada studií, které přinesly kontroverzní výsledky, ať už to byly studie CHOIR, CREATE nebo ta poslední studie TREAT. Řada autorů potom zpracovala různé metaanalýzy, které se snažily najít vlastně odpověď na to, jak na tom pacienti v predialýze jsou, zda je máme léčit, jak moc máme tu anémii intervenovat. Tato 1 metaanalýza vlastně zahrnovala 24 randomizovaných studií a snažila se najít odpověď na to, zda vlastně nízký versus hemoglobin jak jsou na tom z hlediska celkové mortality. Já se omlouvám, není to asi úplně dobře vidět, ale tady vlastně srovnávali hemoglobin 13g/dl proti 10, tady v této části to bylo 12 ku 9 a vlastně vidíme z té celkové křivky, že vyšlo, že vlastně přece jenom se preferovali pro ty pacienty cílové hodnoty hemoglobinu, které byly na té nižší úrovni než ty hemoglobiny vysoké. Podobná byla metaanalýza Palmera, která vlastně zahrnovala 27 randomiziovaných studií a opět se ukázalo, že ve většině těch parametrů, ať už to byly vlastně parametry vliv, korekce anémie na hypertenzi, na cévní přístup nebo na progresi do terminálního renálního selhání, opět vlastně ta metaanalýza ukázala, že přece jenom je lepší, když ti pacienti vlastně nemají tu anémii v predialýze kompletně zkorigovanou a preferovali ty nižší hodnoty hemoglobinu. Na základě těchto metaanalýz vlastně Palmer uzavřel tu svou metaanalýzu tímto citátem nebo respektive závěrem, že je velmi obtížné nebo že terapie ESA, která zvyšuje hemoglobin u pacientů v predialýze, může být do určité míry riziková nebo problematická a že samozřejmě je otázka jak dál. Takže pokud se na toto podíváme, tak si vlastně můžeme položit otázku: znamená to, že vlastně pacienty v predialýze léčit pomocí ESA nemáme, respektive že nemáme žádným způsob intervenovat. Asi tomu tak určitě není, protože na druhou stranu máme data, která ukazují, že léčba ESA u nemocných v predialýze může zpomalovat progresi vlastně CKD. Tady vidíme, jaké byly možnosti sérového kreatininu u nemocných, kteří nebyli intervenováni, to jsou ty vlastně prázdné sloupečky a jak rychlá byla progrese nebo jak se zvyšoval kreatinin u pacientů, kteří dostávali ESA. Podobná práce ukazovala vlastně, jaký byl efekt léčby pomocí ESA na hypertrofii levé srdeční komory a vidíme, že pacienti, kteří dostávali ESA, tak v podstatě měli index nebo masu levé komory podstatně menší než pacienti, kteří vlastně nedostávali terapii ESA. Stejně tak i nárůst hemoglobinu, jakým způsobem ovlivňoval nebo snižoval, respektive zmenšoval masu té levé srdeční komory. Není také pochyb o tom, že pacienti s CKD, nedialyzovaní, kteří mají vlastně nízké hodnoty hemoglobinu, mají podstatně větší riziko, že budou hospitalizováni nebo že dostanou větší množství transfúzí. To jsou vlastně tyto 2 křivky. Tady vidíme, že procento nemocných, kteří měli nízký hemoglobin, tak vlastně byli častěji hospitalizováni a také signifikantně výrazně častěji potřebovali transfúzi. Jak tedy máme postupovat u pacientů v predialýze? Jaká jsou určitá doporučení pro klinickou praxi, ať už z nám dostupných guidelinů nebo na základě třeba různých statementů, které i vypracovala pracovní skupina České nefrologické společnosti. Jednoznačně se ukazuje, že nebo máme data pro to, že pacienty v predialýze pomocí ESA máme. Máme data o tom, že zpomaluje se vlastně progrese CKD, snižuje se potřeba transfuzí a hospitalizací. Samozřejmě ale musíme, když řekneme "a", tak je potřeba také říct "b", a to za jakých podmínek a na co si máme při té léčbě dát pozor. První, co bychom měli si říct, kdy vlastně začínáme léčit. Jak guideliny, tak vlastně i klinická praxe v České republice se shodují v tuto chvíli a začít léčbu bychom měli tehdy, pokud u pacientů s CKD v predialýze zjistíme pokles hemoglobinu pod 100g/l. Samozřejmě je nutné tu léčbu individualizovat, protože víme, že jsou pacienti kardiaci, někteří diabetici, kteří proto, aby měli dostatečnou kvalitu života, potřebují ten hemoglobin mít přece jenom o něco větší. Co je důležité, že guideliny nebo doporučení jsou opravdu doporučení, jak bychom měli u většiny pacientů postupovat. Ale na druhou stranu naše klinická praxe každodenní nám ukazuje, že máme spoustu pacientů, kde je možná lépe nedělat nic a pouze je velmi pečlivě sledovat, že tito pacienti z toho profitují možná i podstatně více. Kdy tedy začít a jak a čím léčit? Samozřejmě na prvním místě by bylo dobré se podívat, proč ten pacient je anemický, zda tu anémii můžeme přisoudit pouze CKD anebo zda má některé další přídatné důvody, proč je anemický. Důležité je vlastně u těch pacientů, než začneme léčit ESA, dostatečně zkorigovat železo a ESA jsou až vlastně tím posledním krokem v léčbě. Toto je známý a opakovaný slide, ale myslím si, že je dobré, aby tady se ukázal. Je nutné si uvědomit, že vlastně u pacientů s CKD deficit erytropoetinu je pouze jedním z faktorů, který přispívá k anémii, ale že ti pacienti mohou mít celou řadu dalších důvodů. Já bych tady možná vyzdvihla ty 2, o kterých už jsme trošku se zmiňovali včera, a to je vlastně polypragmázie a terapie některými léky, které my dáváme z jiných indikací a které výrazně mohou k té anemizaci přispívat, ať už jsou to antiagregancia u nemocných, kterým zakládáme arterio-venózní fistuli, nebo u terapie antikoagulancii. Samozřejmě další důvody, které mohou vést k anémii i v obecné populaci. Pokud chceme u těch pacientů v predialýze dobře a adekvátně léčit anémii pomocí preparátů ESA, tak je vždy důležité se zamyslet nad tím, jaká je fyziologie erytropoézy a podle toho také ty preparáty vybírat a respektovat vlastně ten biologický poločas těch jednotlivých preparátů. Důležité je, že vlastně ve fyziologii erytropoézy, pokud podáme nějaký stimulující preparát, tak nemůžeme očekávat, že hemoglobinu, respektive nárůst počtu erytrocytů, se nám objeví za pár dní, vždy je to otázka dlouhodobější a je potřeba tedy vyčkat efektu toho daného léku. Toto jsou asi známá obecná doporučení, ale možná jen zopakuji. Není dobré, abychom v případě korekce té anémie, usilovali o to, aby ta korekce byla příliš rychlá. Jako neodpověď na ESA se podle KDIGO vlastně udává, že je to zvýšení hemoglobinu o méně než 2% proti té vlastně vstupní hodnotě, kdy začínáme léčit a v případě, že máme takovéhoto pacienta, tak bychom vlastně měli nějakým způsobem pátrat po té příčině, proč dostatečně neodpověděl. Jako optimální vzestup považujeme vzestup hemoglobinu o 5-10g/l během toho prvního měsíce a jednoznačně není dobré překračovat vlastně zvýšení koncentrace hemoglobinu o více než 20g/l během prvního měsíce léčby. Dále se zásadně nedoporučuje, abychom překračovali hodnoty hemoglobinu překračující 130g/l, dnes už víme, že podle těch doporučení přece jen jsme trošku dál a že není dobré, pokud přesáhneme hemoglobin nad 120g/l. Další věc, která samozřejmě může přispívat k fluktuaci hemoglobinu, která, jak víme, je velmi významným rizikovým faktorem, je pokud příliš často měníme dávky ESA a nevyčkáme efektu nástupu toho daného preparátu. Další chyba, která se může dělat při vlastně podávání ESA, je, že vlastně tuto léčbu vysazujeme při některých situacích, které toho pacienta mohou potkat, ať už je to zakrvácení do gastrointestinálního traktu nebo infekce. A tady máme vlastně, jaký je nástup účinku těch preparátů po této nějaké nežádoucí příhodě. Vidíme, že pokud použijeme některé dlouhodobější preparáty, tak vlastně ten nástup účinku z hlediska navýšení nebo vzestupu hemoglobinu je velmi podobný a i ty dlouhodobější preparáty v zásadě nějakým způsobem nezhoršují nebo nezpomalují vlastně návrat toho hemoglobinu k těm původním koncentracím. Podobně je to, pokud léčíme pacienta, který měl nějakou infekci. A teď se dostáváme k nějakým datům z posledních studií, které ukazují, že vlastně podávání ESA s dlouhodobějším intervalem u pacientů v predialýze může být výhodné. A toto je studie OCEANE, to byla studie francouzská, která měla 2 kohorty pacientů, jednak pacienty v predialýze a také skupinu pacientů transplantovaných. Tito pacienti, vidíme, že vlastně naprostá většina těch pacientů byli nemocní ve stádiu CKD 4 a bylo tam nepřekvapivě zhruba 40% diabetiků, tak jak jsme zvyklí to vídat v naší běžné populaci. A byla tam vlastně skupina pacientů, kteří byli ESA naivní a skupina pacientů, kteří předtím již byli předléčeni nějakými krátkodobějšími ESA preparáty. A tady vidíme, jaké byly vlastně frekvence dávkování, což je docela zajímavé, ale v zásadě ne překvapivé. Pacienti, kteří byli ESA naivní, tak vlastně se u nich dávkování pomocí preparátu C.E.R.A. dávalo vstupně 1x za 2 týdny, takže 50% z nich mělo toto dávkování a druhých 50% mělo vlastně dávkování 1x za měsíc. Pacienti, kteří se předváděli z krátkodobějších preparátů, tak zase ne překvapivě se preferovalo podávání většinou té C.E.R.A. 1x za měsíc. Tady vidíme ty průměrné dávky. Zase ESA naivní pacienti potřebovali vlastně na tu správnou korekci anémie menší dávky ESA nebo C.E.R.A. Tady vidíme, že ty průměrné dávky C.E.R.A. v tom prvním měsíci byly zhruba 95+- μg u těch nedialyzovaných a samozřejmě o něco více u těch transplantovaných a více jak polovina pacientů nevyžadovala vlastně změny v dávkování. Takže tato studie byla uzavřena tak, že 90% vlastně ESA naivních nemocných zvýšilo hemoglobin o tu požadovanou hodnotu více než 1g/dl anebo mělo ten hemoglobin v cílovém rozmezí, který tady byl definován jako 10-12g/dl. Další studie byla studie MINERVA, což byla studie, která zahrnovala jednak tedy dialyzované pacienty a pacienty v predialýze. A opět tato studie, byla to studie, která se zaměřila na porovnání převodního intervalu nebo respektive dávek C.E.R.A., pokud ti pacienti předtím léčeni jiným ESA preparátem byli převedeni vlastně na dlouhodoběji působící ESA preparát. Tady vidíme, jaké byly ty vypočtené dávky podle toho standardního převodního intervalu dle SPC a tady vidíme potom, jaké byly ty dávky v tom běžném klinickém používání. Vidíme, že v podstatě u naprosté většině pacientů ta výsledná dávka, kterou potřebovali v tom jednoměsíčním intervalu při podávání C.E.R.A., byla nižší než byla ta vypočtená podle SPC. Co bylo důležité vlastně zase u těch ESA naivních, celkem logicky ten hemoglobin postupně stoupal a pak se ustálil a u těch ESA dříve léčených vidíme, že vlastně to převedení na C.E.R.A. nevedlo k příliš velké fluktuaci hladin hemoglobinu a úprava dávek vlastně také nebyla příliš potřeba. A další studie CORDATUS, to byla studie, která vlastně srovnávala převádění nebo srovnávala účinnost a bezpečnost C.E.R.A. v porovnání s darbepoetinem a tato studie ukázala, že vlastně C.E.R.A. má stejnou účinnost u pacientů, jako měl darbepoetin, ale měla do určité míry určité výhody a jedna z nich byla, že vlastně menší procento pacientů, kteří byli léčeni C.E.R.A., měli výkyv toho hemoglobinu při léčbě nad to cílové rozmezí, což bylo 12g/dl, zhruba vlastně nějaká polovina těch pacientů měla stabilnější hodnoty hemoglobinu a také u těch pacientů na tom dlouhodobějším C.E.R.A. preparátu byla potřeba menší úprava dávky nebo v menším počtu úpravy dávky z hlediska udržení toho cílového hemoglobinu. A poslední studie, studie OASIS, která vlastně sledovala zase převedení pacientů z krátkodobých ESA na C.E.R.A. A tato studie ukázala zase to, co už bylo v té předcházející jedné z nich, že ty dávky C.E.R.A. se podstatně snižovaly, na to, aby udržely hemoglobin ve stejné koncentraci, tak vlastně bylo potřeba v tom udržovacím intervalu podávat menší dávky C.E.R.A. Takže se ukazuje, že pravděpodobně ten převodní interval mezi těmi krátkodobými a dlouhodobými preparáty typu C.E.R.A. je nižší, než je uváděno v SPC. Takže dovolte mi, abych uzavřela: u pacientů s CKD nedialyzovaných je zahájení léčba ESA mezi 10-11g/dl spojeno s redukcí potřeby transfúzí a hospitalizací. Ten cílový hemoglobin podle současných doporučení by měl být mezi 100-120g/l. Je potřeba si dávat pozor na to, abychom příliš často a frekventně neměnili to dávkování, protože příliš častý zásah do té medikace může navodit fluktuaci hemoglobinu a je potřeba respektovat vlastně tu fyziologii erytropoézy. C.E.R.A. disponuje v současné době reálnými daty z klinické praxe, která umožňuje udržovat cílové hodnoty hemoglobinu při malých úpravách dávek. A zdá se, že pacienti ESA naivní potřebují menší dávky C.E.R.A. než pacienti, kteří jsou převedeni z jiných ESA preparátů a ten převodní interval pravděpodobně je nižší, než je uváděno v SPC. A na závěr co je nesmírně důležité, samozřejmě každý pacient je individualita, tu léčbu bychom měli cílit a zaměřit vlastně na toho jednoho konkrétního jedince a ta doporučení jsou pouze proto, abychom se orientovali, ale vždycky je potřeba se podívat na toho individuálního pacienta. Já vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Rozum, zkušenosti a cit v léčbě anémie.

Související články

Prezentace, která představila zkušenosti s léčbou anémie u dialyzovaných pacientů, zazněla v rámci Brodových dnů 2015.

Ve dnech 27. a 28. března 2010 proběhlo v Praze mezinárodní setkání lékařů. Jedním z jeho hlavních témat byla moderní léčba folikulárního lymfomu. Zde Vám nabízíme prezentace přednášejících, ve kterých se můžete seznámit s aktuálními tématy a výzvami léčby indolentních nehodgkinských lymfomů (NHL).

V rámci kongresu APASL se konal seminář o vyhledávání, diagnostice a léčbě chronické hepatitidy C v pacifické Asii. Mnohá data, která na semináři zazněla, platí globálně. Přinášíme vám prezentace.