Kdy doporučení selhávají

Přednáška ukazuje na příkladu třech pacientů, kdy doporučení selhávají a kdy lékaři řeší daleko složitější situace, než popisují doporučení a je třeba vysoce individualizovat imunosupresi po transplantaci ledviny.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Já se Vám pokusím na případu třech pacientů oddemonstrovat, kdy doporučení selhávají a kdy je situace daleko složitější, než na první pohled vypadá podle těch doporučení, jak bylo zmíněno. Doporučení máme daná, nicméně skupina pacientů, kteří jdou k transplantaci je imunologicky velmi heterogenní skupinou, kde často nemůžeme u jednotlivého nemocného předem stanovit riziko, jak ten pacient bude reagovat. V prvním případě, ten se bude týkat hyperimunizované nemocné. Na začátek několik anamnestických údajů. Padesátijednaletá nemocná, renální selhání na podkladě chronické glomerulonefritidy, již po dvou neúspěšných transplantacích, ten první štěp fungoval dva půl roku, selhal na podkladě chronické rejekce, v případě té druhé transplantace byl štěp funkční tři roky a selhání opět na podkladě chronické rejekce. Pacientka od roku 2001 v pravidelně dialyzační léčbě, během toho ještě rozvoj hepatitidy C, která ale nicméně úspěšně zvládnuta léčbou interferonem. Pacientka byla tedy téměř deset let v pravidelné dialyzační léčbě a hledali jsme možnost, tedy vyvstala otázka třetí transplantace. Jelikož pacientka měla panel reaktivní protilátky (PRA) sto procent, byla tedy vysoce senzibilizovaná, hledali jsme možnosti, jak zvýšit šanci na to, aby se ta nemocná dočkala transplantace. Protože podmínkou k transplantaci je negativní cytotoxický crossmatch a bohužel u této pacientky, která opakovaně vyšla k transplantaci při výzvě, byl tento crossmatch pozitivní a transplantace nemohla být uskutečněna. Proto jsme se pokusili během roku 2008 a 2009 provést desenzibilizační léčbu, kdy jsme nemocné aplikovali jednak rituximab, jednak jsme provedli několik plazmaferéz a podali jsme intravenózní imunoglobuliny. Nicméně ten pokles PRA byl nesignifikantní, mezitím nemocná několikrát opět vyšla k transplantaci, ale bohužel opět s nálezem pozitivního cytotoxického crossmatch testu. Dokonce jsme ještě kontaktovali Eurotransplant, s tím, že by se nemocná zařadila do systému akceptovatelných neshod, kdy je známo, že proti určitým antigenům se v minimální míře tvoří protilátky. Bohužel ani toto nevyšlo, protože protilátky nemocná tvořila proti většině antigenů. Zvažovali jsme i možnost transplantace ledviny ze žijícího dárce, myslím, že byli dva potenciální dárci, nicméně i s těmito dárci měla nemocná pozitivní cytotoxický crossmatch. Dne 10. 8. 2010 byla opět výzva k transplantaci a v tuto dobu cytotoxický crossmatch byl překvapivě negativní. Takže nic nebránilo provést transplantaci u této nemocné. Vidíte, že její imunologické riziko třetí transplantace, aktuální protilátky devadesát jedna procent, jedna shoda v HLA - B. Operační výkon byl komplikovaný, jednak z důvodu anatomie čtyři tepen, a jednak také velmi jizevnatým terénem, protože nemocná byla po graftektomii a byly tam četné vaskularizované srůsty. Po transplantaci nedošlo k rozvoji diurézy ani funkce štěpu, protože jsme předpokládali vysoké imunologické riziko u této nemocné, tak od počátku ta imunosupresivní léčba byla s indukcí, depleční polyklonální protilátkou Thymoglobulinem, kterého dostala pacientka šest dávek. A provedli jsme před transplantací výměnu plazmy. Tentýž den byla pacientka revidována pro krvácení, bylo nutné v operační ráně ponechat roušky, které byly následující den odstraněny. Když jsme dodělali vlastně citlivější metodu stanovení protilátek než je cytotoxický crossmatch, a to je pomocí průtokové cytometrie takzvaný FACS crossmatch, který detekuje protilátky proti antigenům dárcovských T a B lymfocytů, a ještě citlivější metoda pomocí Luminexu, kdy můžeme přesně detekovat typy dárcovsky specifických protilátek, tak jsme zjistili, že nemocná tyto protilátky tvoří, i když měla ten cytotoxický crossmatch negativní. Proto jsme přistoupili s cílem jaksi potlačit tvorbu protilátek druhý den k aplikaci rituximabu, anti-CD 20 protilátky, a pokračovali jsme v terapii výměnami plazmy a intravenózními imunoglobuliny v dávce nula celá dva gramy na kilo tělesné hmotnosti. Funkce štěpu nadále nebyla žádná a devátý den jsme nemocnou bioptovali. C4d bylo negativní, to je C4d fragment komplementu, který značí přítomnost humorální rejekce. Nicméně ne všechny protilátky jaksi váží komplement, čili u této nemocné to byl tento případ, že C4d bylo sice negativní, celulární složka přítomná nebyla, ale (jak sem říkal) byly silně pozitivní crossmatche na FACS T i B buňky a v tuto chvíli byl pozitivní už i klasický cytotoxický crossmatch. Podle Luminoxu výrazně vzestoupily jaksi produkce dárcovsky specifických protilátek, my jsme pokračovali v léčbě plazmaferézami a celkem jsme podali devět dávek intravenózních imunoglobulinů. Funkce štěpu se nadále nerozvíjela, proto jsme provedli rebiopsii, kde byl nález opět C4d negativní, celulární rejekční složka přítomna nebyla a byla tam akutní tubulární nekróza. Crossmatche byly stále pozitivní a od této chvíle, což byly tři týdny po transplantaci, dochází k pozvolnému rozvoji diurézy i funkce štěpu. Čili vzhledem k nálezu té biopsie, to znamená kde byl viabilní štěp a rozvoj diurézy a funkce, jsme se rozhodli pro první podání inhibitoru proteasomů bortezomibu u pacientky po transplantaci, kdy během deseti dní dostala čtyři dávky. Bortezomib je registrován v léčbě mnohočetného myelomu, ale v posledních několika letech jsou i údaje o použití u pacientů po transplantaci právě s rezistentními rejekcemi protilátkami zprostředkovanou. Po této léčbě došlo k rozvoji funkce štěpu na kreatin dvě stě deset mikromolů na litr. Tuto léčbu pacientka snesla překvapivě bez větších komplikací. Jediným klinickým problémem tam byla hyperhydratace, která je ale po podávání tohoto preparátu v literatuře popisována. Nyní jsme vlastně třicátý první den po transplantaci ledviny, funkce štěpu je na hodnotách kreatinu dvě stě. Pacientku jsme opět rebioptovali, kde C4d bylo negativní, ale byl tam už přítomen mírný stupeň celulární rejekce a mírná glomerulitida. Byly stále ještě pozitivní crossmatche, proto jsme se rozhodli provést ještě jednu plazmaferézu a jednou jsme podali intravenózní imunoglobulin. Pacientka byla propuštěna třicátý čtvrtý den po transplantaci, s hodnotou kreatinu sto devadesát devět mikromolů na litr. V tom dalším sledování po transplantaci za situace, kdy došlo vlastně po těch předchozích terapeutických výkonech k mírnému zhoršení funkce štěpu, jsme zvolili případ záchrany imunosuprese, kdy pacientka z kombinace tacrolimus a mykofenolát byla převedena na kombinaci sirolimus a tacrolimus. Co se týče dárcovsky specifických protilátek, ty podle vyšetření poklesly. Crossmatche byly negativní. Když pacientka podstoupila ve třech měsících protokolární biopsii štěpu, tak sice akutní celulární rejekce přítomna nebyla, nicméně už tam byly známky transplantační glomerulopatie, a navíc ten štěp byl dysfunkční, s kreatinem kolem dvě stě třiceti, dvě stě padesáti. Imunosupresi jsme ponechávali ve stávající kombinaci. Šestý měsíc ten štěp byl dysfunkční, s kreatinem dvě stě osmdesát mikromolů na litr. Hlavním klinickým problémem byla nadále hyperhydratace, a i když v tom dlouhodobém sledování klesly dárcovsky specifické protilátky a crossmatche se staly negativními, tak bohužel pacientku po osmi měsících bylo nutné opět dialyzovat a funkce štěpu selhala. Na tomto obrázku vidíte detekci těch specifických protilátek, které pacientka tvořila bezprostředně po transplantaci. A vidíte, že vlastně i když měla indukci ATG, ty protilátky klesly a nadále tady vidíte ještě přetrvávající aktivitu těchto protilátek, kdy jsme se rozhodli k podání inhibitoru proteasomů bortezomibu. A vidíte, že v tom dlouhodobém sledování i přes pokles těch dárcovsky specifických protilátek i maximální léčbu, kterou v současné době pacientka mohla dostat, ten štěp po osmi měsících selhal. Případ dvě, pacient šedesátičtyřletý, základní diagnóza polycystóza ledvin. První transplantace v roce 1998. Štěp fungoval poměrně dlouho, až do roku 2007 a selhal na podkladě chronické rejekce. Od roku 2007 opět v pravidelné dialyzační léčbě. Imunologické riziko vysoké, aktuální i historické protilátky devadesát dva procent, pouze jedna shoda v DR. Opět jsme předpokládali vysokou imunologickou rizikovost tohoto nemocného, čili jsme opět provedli výměnu plazmy před transplantací. Samotná operace byla nekomplikovaná a základní imunosupresivní režim i zde byl s indukční léčbou Thymoglobulinem do šestého pooperačního dne. A navíc jsme podali ještě tři dávky intravenózních imunoglobulinů první, třetí a pátý den po transplantaci. Tady bych jen zmínil v souvislosti s tímto pacientem systém takzvaných zakázaných antigenů. U všech pacientů, kteří jsou v současné době na čekací listině a jdou k opakované transplantaci, se pomocí té nejcitlivější metody Luminexu stanovují specifické anti-HLA protilátky a v případě, že je tam shoda s předchozí transplantací, tak se tyto protilátky na té čekací listině zakáží, tedy antigeny, pardon - antigeny zakáží. V případě, že tyto antigeny vyjdou a pacient by byl vybrán k transplantaci, tak vybrán není. U tohoto pacienta byl transplantační průběh zpočátku příznivý, kdy se velmi pozvolna rozvíjela funkce štěpu, při tom indukčním režimu Thymoglobulinem a intravenozními imunoglobuliny. Nicméně šestý den se funkce štěpu zhoršuje na kreatin téměř pět set mikromolů na litr, proto pacienta i s vědomím té vysoké imunologické rizikovosti, i když dostal indukční léčbu, bioptujeme. Zjistili jsme ve světelné mikroskopii obraz akutní tubulární nekrózy, ale obraz akutní humorální rejekce, pozitivita C4d složky komplementu ve dvaceti procentech. Provedli jsme kontrolu crossmatche, který byl před transplantací negativní a nyní se stal pozitivní. Tady vidíte nález biopsie, průkaz C4d barvení, je to vlastně několik let stará věc a dříve, když se neznalo toto barvení na C4d složku komplementu, tak někteří pacienti byli označovaní vlastně s primární afunkcí ATN nevysvětlitelná a ve skutečnosti mohli mít nepoznanou akutní humorální rejekci. Čili to je jeden z prvků, který nám pomáhá stanovit diagnózu akutní humorální rejekce, nicméně jsou i případy, jak jsem se zmiňoval u té první pacientky, která měla C4d negativitu, a je to z toho důvodu, že ne všechny protilátky musí vázat komplement. U tohoto pacienta terapeuticky jsme zasáhli tak, že jsme provedli celkem devět plazmaferéz a podali jsme devět dávek intravenózních imunoglobulinů. Podali jsme opět s cílem potlačit tvorbu protilátek dvě dávky rituximabu a při této léčbě došlo k postupnému rozvoj funkce štěpu na kreatin kolem dvou set mikromolů na litr. Třetí týden jsme byli v situaci, kde funkce štěpu byla na této úrovni. Zopakovali jsme i po této léčbě crossmatche, ale ty crossmatche byly nadále pozitivní. Opět jsme se rozhodli k maximální neboli záchranné léčbě, kdy jsme pacientovi vysadili mykofenolát a do terapie jsme k tacrolimu přidali everolimus. A pacient byl propuštěn jednatřicátý den s kreatinem dvě stě mikromolů na litr. V současné době ten aktuální follow-up jsou necelé tři měsíce, pacient má kreatin sto devadesát sedm, nízkou proteinurii, je na této trojkombinaci everolimus, tacrolimus, zatím nemá infekční komplikace a v brzké době se dostaví k protokolární biopsii a uvidíme, jaká je aktivita toho procesu, což nám potom pomůže orientovat se v té imunosupresivní terapii z dlouhodobého hlediska. No a konečně třetí případ. Tuto nemocnou bych bez nadsázky nazval ultrareaktorkou, jak uvidíte na následujících diapozitivech. Dvacetiletá nemocná, selhání ledvin na podkladě hemolyticko-uremického syndromu, po první transplantaci ledviny v roce 1999 štěp funkční až do jara 2011. Selhání funkce štěpu bylo při chronické rejekci. Pacientka opět dialyzovaná a v červnu letošního roku explantován štěp pro symptomatický štěp. Jedenáctého srpna podstoupila nemocná druhou transplantaci ledviny od matky, protilátky historické dvacet šest procent, aktuální nula procent. Shody jedna v A, jedna v B, jedna v DR, transplantace od matky čili haplotyp. Před transplantací jsme nicméně citlivou detekcí, kdy kromě cytotoxického crossmatche provádíme i FACS crossmatch, zjistili pozitivitu FACS B crossmatch - čili protilátky proti antigenu HLA druhé třídy. Proto jsme modifikovali naše imunosupresivní schéma pro transplantace ledviny ze žijících dárců, a to tak, že nemocná podstoupila výměnu plazmy před transplantací a pokračovali jsme dále ještě ve třech plazmaferézách po transplantaci a s obdenním podáváním intravenózní imunoglobulinů. Opět tam byla indukční léčba Thymoglobulinem, všech sedm dávek v kumulativní dávce tři sta sedmdesát pět miligramů. Další trojkombinace byla standardní - Advagraf, Cellcept, Prednison. Potransplantační průběh zcela nekomplikovaný, okamžitý rozvoj diurézy a funkce štěpu, první den ten kreatin z těch hodnot velmi vysokých dialyzačních byl sto sedmdesát a pacientku jsme propustili jedenáctý den s kreatinem sedmdesát pět mikromolů na litr. Měsíc po druhé transplantaci se nemocná dostavila k ambulantní kontrole, zjištěna selhaná funkce štěpu s kreatinem osm set deset mikromolů na litr, oligurická, s nutností zahájení dialyzační léčby. U pacientky jsme provedli biopsii s nálezem C4d negativity, s těžkým stupněm celulární rejekce dvě B. A na základě tohoto nálezu jsme ještě udělali kontrolní crossmatch, který byl negativní. Čili pacientka měla závažný stupeň celulární rejekce. Zareagovali jsme tak, že jsme podali pět dávek Thymoglobulinu, celkem dvě stě padesát miligramů, pacientka se funkčně výrazně zlepšila, nicméně s odstupem po ukončení této lymfocytodepleční terapie došlo opět ke zhoršené funkci štěpu. Rozhodli jsme se tuto depleci prohloubit, a to tak, že jsme pacientce podali anti-CD 52 protilátku Alemtuzumab, celkem dostala tři dávky. Po této léčbě se funkce štěpu zlepšila na hodnoty kreatinu sto mikromolů na litr. Na tomto obrázku vidíte bioptický nález, kdy vidíte denzní infiltrát nejenom v intersticiu, ale při tomto detailnějším záběru je vidět céva s těžkou intimální arteritidou, a to je právě stupeň těžké vaskulární rejekce. Tato rejekce se neléčí pulzy kortikoidů, ale okamžitě se přistupuje k léčbě antithymocytárním globulinem. Sedm týdnů po transplantaci ledviny, opět zhoršení funkce štěpu na kreatin sto padesát z těch hodnot kolem sta. Navíc proteinurie téměř sedm gramů za dvacet čtyři hodin. Pacientku jsme bioptovali, kde byl nyní nález bez celulární rejekce, ATN, ale C4d pozitivita ve dvaceti procentech peritubulárních kapilár. Opět jsme zopakovali crossmatch jak cytotoxický, tak FACS a všechny tyto crossmatche byly pozitivní a byl pozitivní i Luminex, čili pacientka vyvinula akutní humorální rejekci. Léčili jsme jí třemi plazmaferézami a dvěma dávkami intravenózních imunoglobulinů, ta funkce štěpu se nicméně nelepšila a přetrvávala pozitivita crossmatchů. Rozhodli jsme se tedy použít u této nemocné terapii imunoadsorpcemi, nejdříve třikrát obden a poté každý den, s tím že na závěr té imunoadsorpce se podala substituční dávka intravenózních imunoglobulinů. Kreatin po léčbě u této nemocné byl sto třicet čtyři mikromolů na litr a proteinurie necelé dva gramy za dvacet čtyři hodin. Nyní jsme tři a půl měsíce po transplantaci ledviny, s kreatinem sto padesát, se stabilní trojkombinací udržovací imunosuprese Advagraf, Cellsept, Prednison, cytotoxický crossmatch negativní, na T lymfocyty negativní, na B pozitivní. Provedli jsme standardní protokolární biopsii štěpu, kde C4d bylo negativní, ale byly přítomny hraniční změny, čili ten nejnižší stupeň celulární rejekce. Rozhodli jsme se léčit nemocnou pulzy kortikoidů a opět zesílit imunosupresi, takže jsme vysadili mykofenolát a do kombinace s tacrolimem přidali everolimus. Na této ose vidíte ten časový průběh po transplantaci, která byla jedenáctého osmý. Promptní nástup funkce štěpu, excelentní funkce, potom měsíc po transplantaci úplné zhroucení funkce při těžkém stupni celulární rejekce, podána léčba antithymocytárním globulinem, nicméně po ukončení léčby s několikadenním odstupem opět zhoršení funkce štěpu na kreatin přes tři sta, zde jsme se rozhodli prohloubit tu depleční terapii podáním třech dávek Alemtuzumabu. Potom následuje další období, kde bylo opět zhoršení funkce štěpu, ale tentokrát nikoliv celulární rejekce, ale akutní humorální rejekce, na kterou jsme reagovali léčbou plazmaferézami a poté imunoadsorpcemi. Otázka je samozřejmě dlouhodobá, jak dál ta nemocná bude mít ten štěp funkční, jaké problémy s tím ještě mohou nastat, protože vlastně tu změnu imunosuprese jsme provedli teprve teď, je to otázka jednoho dne. Čili na těchto třech pacientech jsem se snažil ukázat, že ta situace je komplikovaná, že ta imunosupresivní léčba i s aplikací indukčních režimů může selhat a že existují pacienti, u kterých je potřeba výrazně individualizovat tu imunosupresi po transplantaci ledviny. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Klub mladých nefrologů 2011 - webcast.

Související články

Přednáška představuje nová doporučení pro péči pacientů po transplantaci ledvin. Kromě doporučení pro indukční,  úvodní a dlouhodobou udržovací imunosupresi a monitoraci imunosupresivní indikace, uvádí také doporučení pro očkování, doporučení pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním, s diabetem, hypertenzí, obezitou a malignitami.

Přehledá přednáška o problematice arteriální hypertenze je určena především nefrologům a podává přehled doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze, tak jak je vydala Česká společnost pro hypertenzi.  Přednášejícím je jedním ze spoluautorů představených guidelinů. 

Diabetik – prakticky vždy komplikovanější pacient. Dominantní problémy: cévní přístup (mediokalcinóza); syndrom diabetické nohy – prakticky neřešitelný; kompenzace DM; zhoršení visu až slepota; vyšší prevalence K-V komplikací. Prezentace z 3. bloku přednášek, která zazněla 2. listopadu 2013 v rámci třetího ročníku znovuobnoveného Klubu mladých nefrologů.