Minimalizace imunosuprese u nemocných po transplantaci ledviny

Kritický pohled na minimalizaci imunosuprese přináší přednáška, která zazněla 16. února 2012 na slavnostní konferenci u příležitosti 1000 transplantace ledvin v Brně.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Hezké odpoledne. Vážení předsedající, dámy a pánové, budu se opakovat ale musím velmi rád poblahopřát kolegům z Brna k jejich výročí. Je to určitě velký milník v tomto programu a máte být na co hrdí. Věřím, že to je začátek dalšího rozvoje tohoto transplantačního programu v tomto centru v Brně. To moje téma je minimalizace imunosuprese. Slyšeli jsme hodně o chirurgických technikách a obecných informacích o transplantacích. Minimalizace imunosuprese je, chce se říci, věčné téma a můj pohled bude trošku možná kritický. My dobře víme, že dlouhodobé přežití transplantovaných ledvin je omezené. Jakkoliv ty křivky vypadají hezky, tak přesto víme, že především chronická rejekce, ale také hypertenze transfer léze od mariginálního dárce, to znamená špatná kvalita ledviny použité k transplantaci, určují dlouhodobé výsledky. No a krom toho, že ty výsledky jsou ovlivněny renální stránkou programu, to znamená procesy v transplantované ledvině, tak jsou také výsledky ovlivněny samotným zdravím příjemce. A dobře víme, že kardiovaskulární onemocnění představují nejčastější příčinu úmrtí s funkčním štěpem, kdy se podílí více než na 40 % úmrtí. A právě imunosupresivní léky, které jsou podávány po transplantaci za účelem snížení rizika rejekce, ať už akutní nebo chronické, přispívají ke zvýšení rizika vzniku kardiovaskulárních komplikací. Na této tabulce dobře vidíte, jak cyklosporin, takrolimus a především steroidy mají vztah hypertenzi, k hyperlipidémie po transplantačním diabetu, tzn. zvyšují kardiovaskulární riziko u těchto nemocných. Imunosupresiva ale mají vztah samozřejmě i ke vzniku oportunních infekcí, kterých se po transplantacích orgánů velmi bojíme, protože jsou určitým strašákem v menežmentu péče o tyto nemocné. A toto jsou takové historické snímky z IKEMu, kde pacienti ještě před profylaxií proti cytomegalovirové infekci v 90.letech umírali na CMV pneumonie. To jsou historické snímky, to se dnes nevidí. Nicméně ty oportunní infekce se objevují v úplně jiných dimenzích. Mluvil o nich například doktor Rajšik v odpolední přednášce, jedna z nich je ta BK polyomavirová nefropatie. Samozřejmě že imunosuprese má vztak i ke zvýšení rizika potransplantačních malignit. Vlevo tady vidíte potransplantační lymfoproliferaci, lymfom, anebo jenom kožní nádory, ale v tomto případě s maligním průběhem. To znamená imunosupresivní léky mají závažné konsekvence na naše nemocné, které se projevují jejich zvýšenou morbiditou a konečně i mortalitou, jak je dobře známo. To znamená příliš mnoho imunosuprese znamená komorbidity, nicméně příliš málo imunosuprese představuje zase na druhou stranu riziko rejekce. To jsou nějaké historické snímky zničné ledviny akutní rejekcí, ale dneska dost často vidíme chronické rejekce, které jsou především způsobeny protilátkami, takzvané humorální, neboli protilátkami zprostředkované rejekce, jak je vidět v tomto obrázku. Takže je to trošku jin a jang, kdy si neumíme neumíme vybrat, co je lepší, zdali riziko rejekce, nebo riziko komorbidit. Jakým způsobem lze tedy minimalizovat dlouhodobou imunosupresi a přitom zabezpečit dlouhodobé přežití štěpů? Ještě delší než bylo dosud. Jedna z těchto možností, především ta možnost spočívá v indukčním imunosupresi. kdy ty nové biologické preparáty umožní snížit přidatnou imunosupresi, protože sníží riziko rejekce především tedy s prvních týdnech a měsících po transplantaci. K tomu se používají depleční protilátky nebo nedepleční protilátky. Z těch deplečních znáte antithymocytární globulin, nebudu to tady blíže rozvádět, protože je to trošičku mimo rámec této přednášky, ale chtěl jsem říci, že ty depleční protilátky nejen, že mají vztah k tomu, že sníží počet cirkulujících lymfocytů v periferní krvi, ale ony také zvýší relativní tvorbu regulačních lymfocytů, které jsou hrozně důležité k tomu, aby ta ledvina nebyla odhojována. To je v současnosti publikovaný článek z IKEMu, kdy ukazujeme, že po indukci s antithymocytárním globulinem celkem jasně dochází k daleko většímu zastoupení právě těch regulujících lymfocytů v periferní krvi, takže to jeden z možných výsledků, kdy člověk nepotřebuje tak silnou imunosupresi, protože má vlastní imunitu nastavenou tak, že sama zabraňuje odhojování. Ta otázka, kterou si řada autorů kladla během posledních patnácti let, je, zdali tedy lze nepoužít inhibitory kalcineurinu, protože se o nich tvrdilo, že jednak způsobují toxicitu, což dneska se neguje, že to tak úplně pravda není, ale ony také vedou ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. Byla provedena celá řada různých monocentrických, multicentrických rozsáhlých studií, které nedopadly úplně dobře. Když se například používaly jenom sirolimus s azatriopin nebo mykofenolát mofetilem, ten výskyt rejekce byl až 40 %, což je v současné době neakceptovatelné. Když se podala velmi výrazná depleční indukční protilátka anti-CD-52, což je kampát, a použil se k tomu sirolimus jako nekalcineurinový inhibitor, tak výskyt humorálních rejekcí byl příliš vysoký. Když se použil mykofenolát, baziliximab a steroidy a nepoužil se cyklosporin nebo takrolimus, výskyt rejekcí opět 40 %. Když se použil ATG a sirolimus, zase velký výskyt akutních rejekcí, to znamená zdá se, že ty inhibitory kalcineurinu jsou opravdu velmi důležité. Tuto práci velmi dobře znáte. To je známá práce Henrika Ekberga, již citovaného v přednášce profesora Adamce, který publikoval v New England Journal Medicine velkou práci, velkou multicentrickou studii, která se nazývala Symfonie ELITE. A v této práci byla čtyři imunosupresivní ramena. Byla založená na mykofenolát mofetilu se sirolimem, cyklosporinem nebo takrolimem a ukázalo se, že pokud mykofenolát mofetil byl podáván se sirolimem a indukcí baziliximabem - monoklonální protilátkou, výskyt rejekcí byl opět velmi vysoký a daleko vyšší, než v kombinaci s inhibitory kalcineurinu. Podobně to bylo i s přežitím štěpů, takže závěr této studie byl, že indukce s daklizumabem neumožní účinnou indukční imunosupresi, pokud není současně podáván i inhibitor kalcineurinu. To znamená, že ten pokus o minimalizaci imunosuprese v tomto případě byl zcela neúspěšný a víceméně tato práce ukončila diskuse o tom, zdali je možno transplantovat pacienty bez úvodního nasazení inhibitoru kalcineurinu. Myslím si, že to je vyřešené a jakkoliv se objevují další moderní práce, tak se jedná už o věci, které jsou v principu staré a nepřinesou nové poznatky. Proto také doporučení pro léčbu po transplantaci ledviny, která byla publikována jako doporučení KDIGO - Family Conjugal Transplantation v roce 2009 říkají - a je to podpořeno důkazy medicíny založené na důkazech - že inhibitory kalcineurinu, především takrolimus je lék první linie léčby po transplantaci orgánů a že není možno tyto léky eliminovat z terapie. Otázka je potom, zdali se tyto preparáty dají vysazovat později po transplantaci. To bylo rovněž předmětem řady studií. Jedna z metaanalýz, které toto studovaly, byla před deseti lety práce Kasiskeho, která celkem jasně ukázala, že vysazení cyklosporinu nepřináší žádný velký výsledek, pokud jsou studie malé, tak to zhoršení akutních rejekcí je velmi časté, pokud je ta studie větší, tak ten výskyt rejekcí je víceméně stejný. A když se udělá celá analýza dohromady, tak je to nesignifikantní zhoršení ve smyslu akutních rejekcí a nezmění se riziko selhání štěpu. Nicméně ty monocentrické studie ukazují na to, že to pozdní vysazování nemusí vždycky dopadnout dobře. Záleží zase také na zkušenosti toho centra, kdy se vysazuje. Tomáš Rajšik ukazoval důvody pro vysazení inhibitoru nebo redukci inhibitoru kalcineurinu, což je polyomavirová infekce. Tady to jsou naše obrázky. To je jeden z těch důvodů. Léčba BKV infekce - na prvním místě je snížení imunosuprese, tzn. snížení nebo eliminace inhibitoru kalcineurinu. Otázka tedy je, co lze minimalizovat. Řekli jsme si, že minimalizovat cyklosporin nebo takrolimus je proměrně nebezpečné, takže by možná připadal v úvahu mykofenolát mofetil. Když jsem procházel PubMed a díval jsem se, kolik studií na toto téma bylo provedeno, tak překvapivě zjistíte, že tam prakticky tyto informace chybí. Protože mykofenolát mofetil je preparát, který se bere jako standardní preparát do kombinace. Nicméně on samozřejmě posiluje tu imunosupresní kombinaci, ale nikdo nezkoušel ho v nějakém řízeném procesu vysazovat. Spíše je používán ve smyslu náhrady těch ostatních, ale nikdo ho nezkoušel vysazovat. V klinické praxi dobře víme, že ho vysazujeme, nebo redukujeme, ovšem nekontrolovaně, ať už v případě polyomavirové infekce, nebo v případě opakovaných bionefritid transplantované ledviny, nebo u starších nemocných, kteří nikdy neměli rejekci, nebyly v žádném riziku rejekce. Měli jsme pocit, že je to proto pacienta příliš silná imunosuprese, nebo u žen, které chtějí otěhotnět, těch je poměrně dost. Na to data nejsou. Hodně dat je naopak o vysazení nebo eliminaci steroidů. Tam se dá jistě říci, že se dají vysazovat u nemocných s rizikem vzniku diabetu nebo u pacientů kteří mají hepatitidu C. Pozdní vysazení steroidů řešila celá řada studií, nicméně se ukázalo, že pozdní vysazení kortikoidů je spojeno se signifikantním zvýšením rizika vzniku akutní rejekce a dokonce i ztráty štěpu. Problém totiž je, že zhruba u jednoho z deseti pacientů se vyskytne nějaký problém po vysazení sterojdů a my nevíme, kdo to je. A nemáme dostatečné nástroje k tomu, abychom to vysazování imunosuprese adekvátně monitorovali. Takže pozdní vysazení kortikoidů nemůže být paušálně doporučováno, může být doporučováno pouze u pacientů, kteří k tomu mají nějaké důvody. Ta doporučení, jak vysazovat kortikoidy, by měla spočívat v tom, že se máme rozhodnout o tom vysazení už na začátku v době transplantace. A pokud vysadit, tak se mají vysadit zřejmě během prvního týdne, dokonce současně prováděna studie ADVANCE, která, myslím, že se řeší i v Brně, má za otázku zodpovědět, zda je lepší vysadit kortikoidy okamžitě, tzn. po prvních dvou dnech, nebo až na konci prvního týdne. Pokud se kortikoidy vysazují později, to riziko, o kterém jsem hovořil, tady nastává. Pokud už se rozhodneme vysazovat kortikoidy později, tak se určitě ta změna musí odehrávat velmi pomalu, pacient musí být pečlivě monitorován a musíme vědět, že to je pacient, který neměl rejekce a není v imunologickém riziku. Určitě by se neměly kortikoidy opožděně vysazovat ne dříve než 6. měsíc po transplantaci ledviny, pokud se ta změna neprovede hned na začátku. A pokud chceme použít časné vysazení, tak zase platí, že nemůže nevysazovat kortikoidy hned na začátku v prvním týdnu, pokud jsme nepoužili indukční léčbu. K indukční léčbě můžeme sáhnout buď použitím antithymocytárního globulinu, nebo u pacientů s nižším rizikem se simulektem. Otázka je, jestli máme nějaké nástroje k bezpečné monitoraci pacientů, které bychom měli převádět, tzn. jestli existují nástroje k tomu, abychom mohli řídit léčbu imunosupresí na základě nějakých biomarkerů. To je evergreen v transplantační medicíně. Myslím, že i tady v Brně doktorka Štuhačová v současné době a v minulosti doktor Hekl a celá řada výzkumníků jak v naší zemi, tak v zahraničí se snaží najít nějaké nové biomarkery, které by nám řekly, jak ta imunita vlastně funguje a jaké je chování toho imunitního systému příjemce. Jedním z takovýchto nových biomarkerů jsou vlastně biomarkery tolerance, které byly poprvé popsány Saguem před dvěma lety, publikovány v Journal Clinical Investigation, kde vyšetřili především tedy angličtí kolegové z Londýna takovou kohortu pacientů, kteří si svévolně vysadili imunosupresi, a přesto tu ledvinu nikdy neodhojili. A velmi pečlivým imunologickým vyšetřením u těchto nemocných byli schopni identifikovat několik genů, několik transkriptů v krvi, které byly typické právě pro tyto nemocné, a všechny tyto transkripty, tzn. genové produkty, byly podobné nebo byly identické s chováním B-lymfocytů. Ukazuje se, že ti tolerantní pacienti mají nějakým způsobem zvýšenou B-lymfocytární imunitní aktivitu nebo reaktivitu, chcete-li zjednodušeně. U nás probíhá v naší laboratoři v IKEMu takový grantový úkol, kdy monitorujeme během roku po transplantaci právě tyto nové markery a použili jsme právě tu paletu současně publikovanou Saguem. A překvapivě jsme zjistili, že pacienti, kteří nikdy neměli rejekci v průběhu prvního roku, mají ty publikované markery tolerance, které by jinak byly vidět u těch pacientů, kteří nikdy nebrali imunosupresi, vyšší. Když se podíváme na tu tendenci, tak je to stav během prvních dvanácti měsíců. Jsou to geny TCL1A nebo CD79B. To jsou geny, které mají co dělat s B-lymfocyty a jsou signifikantně vyšší po celou dobu. Musí se to brát jako trend v jedné době, nikoli ty velké rozptyly v jednom budou měření. Takže to jsou naše aktuální poznatky z laborky a ukazuje se, že možná toto třeba do budoucna může být tím cílem, co se dá použít. Ale samozřejmě to my v tuto chvíli nevíme. Takže dovolte mi závěr, bych příliš nepřetahoval. Minimalizace imunosuprese se zatím paušálně nepoužívá. Hlavní obavy spočívají v riziku akutní rejekce a uvažovat o minimalizaci se musí u nemocných s riziky dlouhodobé kombinované imunosuprese. Eliminovat terapii de novo lze pouze steroidy, asi mykofenolát mofetil u nerizikových pacientů a konečně nové biomarkery rejekce a tolerance především jsou možná šancí k bezpečné redukci imunosuprese. Ty se ale musí validovat v prospektivních studiích, aby se zjistilo, že to tak vůbec je. Děkuji vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu 1000 transplantací ledvin v Brně - webcast.

Související články

1000 transplantací ledvin v Brně - webcast

V Brně se ledviny transplantují již 39 let, první ledvina zde byla transplantována 30. listopadu 1972. Od té doby brněnští lékaři provedli již na tisíc transplantací.

Přednáška představuje nová doporučení pro péči pacientů po transplantaci ledvin. Kromě doporučení pro indukční,  úvodní a dlouhodobou udržovací imunosupresi a monitoraci imunosupresivní indikace, uvádí také doporučení pro očkování, doporučení pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním, s diabetem, hypertenzí, obezitou a malignitami.

Přehledá přednáška o problematice arteriální hypertenze je určena především nefrologům a podává přehled doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze, tak jak je vydala Česká společnost pro hypertenzi.  Přednášejícím je jedním ze spoluautorů představených guidelinů.