Protokolární biopsie transplantované ledviny - přednáška

Přednáška o výsledcích protokolárních biopsií, které jsou považovány za zlatý standard v diagnostice akutní rejekce a ostatních příčin dysfunkce štěpu, zazněla 16. února 2012 na slavnostní konferenci u příležitosti 1000 transplantace ledvin v Brně.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážení předsedající, dámy a pánové, já bych také chtěl velice rád poděkovat za pozvání. Když jsem mluvil s panem docentem Němcem, tak mě vybídl, abych přípravil přednášku o protokolárních biopsiích, protože se jimi dlouho zabýváme a současně tedy vám budu dnes prezentovat některé naše výsledky. I v současné době je stále biopsie považována za zlatý standard v diagnostice akutní rejekce a ostatních příčin dysfunkce štěpu. Řada studií, které se zabývaly důležitostí bioptického vyšetření, dokumentovaly skutečnost, že mezi klinickou a histologickou diagnózou byla prokázána shoda jen ve 43 % případů. Tedy do doby než budou vyvinuty a do klinické praxe zavedeny nové biomarkery, jako o tom například hovořil pan prof. Viklický, zůstává biopsie zlatým standardem. My jsme zahájili program protokolárních biopsií, což jsou biopsie, které se provádějí podle předem stanoveného plánu. Můžeme je rozdělit na biopsie před transplantací ledviny, biopsie po transplantaci ledviny, které dále mohou být různě specifikovány, a mohou to být biopsie časné v čase méně než rok po transplantaci, nebo pozdní. Význam protokolárních biopsií v současné době je v diagnostice detekce subklinické akutní rejekce, v diagnostice subklinické intersticiální fibrózy a tubulární atrofie, mohou to být protokolární biopsie u rizikových pacientů, např. u nemocných s vysokým imunologickým rizikem nebo s opožděnou funkcí štěpu. Můžeme jimi detekovat nefrotoxicitu inhibitorů kalcineurinu, o tom budu mluvit dál, detekci subklinické BK virus nefropatie a mohou to být protokolární biopsie, které jsou začleněny do protokolů nejrůznějších prospektivních studií, které mají monitorovat jednak progresi nefropatií, nebo hodnotit úspěšnost farmakologické intervence. Takovým průkopníkem protokolárních biopsií je David Rush z Univerzity Manitoba, který v roce 1994 publikoval tuto práci v Transplantation, kdy ukázal na poměrně malém souboru nemocných, že třetina z těchto pacientů, 30 % měli v biopsii histologický nález odpovídající akutnímu rejekčnímu infiltrátu, nebo chceme-li akutní rejekci, aniž to bylo možno předvídat na základě laboratorního vyšetření. Ta definice subklinické rejekce je následující: Předpokládá stabilní funkci štěpu, koncentraci kreatinu v séru v mezích fyziologické normy, přítomnost mononukleárního infiltrátu v intersticiu štěpu s tím, že se prokáže zánětlivý a cytotoxický potenciál těch infiltrujících buněk molekulárně biologickými technikami a imunohistochemicky s tím, že tedy, jak už jsem uvedl, diagnostika subklinické rejekce je možná jen pomocí protokolárních biopsií. Toto je např. subklinická rejekce I A, subklinická rejekce I B. Vidíte, že ten histologický nález je zcela identický, jako bychom našli u klinicky zcela zjevné klinicky manifestní rejekce se vzestupem kreatininu nebo poklesem glomerulární filtrace. Ukáži vám některé naše výsledky programu protokolárních biopsií. První práce byla zveřejněna ve Vnitřním lékařství v roce 2002, kdy jsme opřeli svoje závěry protokolární biopsie, které jsme prováděli po třech týdnech po transplantaci a potom po třech měsících, a sledovali jsme některé histologické nálezy a usoudili jsme, že nález překrvení parenchymu vykazuje vysokou specifitu a nízkou senzitivitu. Hodnocení rezistenčních indexů u těch stavů, které měly klinicky manifestní nebo subklinicky probíhající rejekci nebylo přínosné. Dále jsme ten soubor rozšířili. Prováděli jsme biopsie i jeden rok po transplantaci ledviny, už jsme měli 110 protokolárních biopsií. A zjistili jsme - ta práce byla publikována v Československé patologii. Já se budu věnovat jen těm subklinicky akutním rejekcím - že v prvním měsíci ji mělo 14,2 % pacientů, ve třetím 31,7 % a rok po transplantaci 9 % pacientů. To, že ta subklinická rejekce je věc významná, dokumentoval David Rush v těch prvních fázích svého výzkumu na této práci, která je považovaná za jedinou randomizovanou studii v léčbě akutních subklinických rejekcí a prokázal, že ti pacienti, u nichž byly biopsie prováděny - to je ta spodní křivka a subklinicky rejekční infiltrát byl léčen sulmedrolem, měli mnohem lepší jednak přežití funkce - to tady není vidět, ale kreatinin tady v tomto případě je to něco kolem 130 a tady 175 mikromolů na litr u těch, které léčeny nebyly. Existuje řada dalších prací. Já uvádím např. tyto starší, které ukázaly na to, že subklinickou rejekci máme léčit a že protokolární biopsie a léčba subklinické rejekce jsou důležité z hlediska dlouhodobé funkce štěpu. Toto je třeba jedna z recentních prací z předminulého roku, která ukázala, že subklinicky zánětlivý infiltrát a subklinická rejekce zvyšuje riziko rozvoje intersticiální fibrózy a tubulární atrofie u pacientů. Zabývali jsme se také sonografickými známkami u hraničních změn a subklinické rejekce. Tu práci jsme publikovali v European Journal of Radiology. Toto je normální základní sonografické vyšetření B-mode a tady jsou doplerometrická vyšetření, kdy jsme zjistili - je to vidět nejlépe na tomto snímku - ten normální nález, hraniční změny a subklinická rejekce, kdy je vidět redukce prokrvení do periferie jako takový důležitý znak sonografický, na základě kterého můžeme usuzovat na subklinicky probíhající rejekci. Ty naše nálezy jsme uveřejnili v této monografii, která byla dána na trh v září minulého roku. Později vyšla práce opět Davida Rushe 13 let po jeho první práci, kdy ukázal, že ty protokolární biopsie u nemocných s nízkým rizikem a u nemocných léčených současnou imunosupresí nejsou tak významné, jako to bylo dříve, kdy jsme používali cyklosporin A, protože ta incidence subklinicky probíhajících rejekcí v 6. měsíci po transplantaci - tady jsou uvedeny jednotlivé měsíce, byla málá, čili tam ten přínos nebyl příliš spatřen a diskutovalo se literatuře o tom, zdali tedy mají, nebo nemají význam. My dnes víme, že to je proto, když se provedli morfometrické a imunofenotypizační studie, tak se ukázalo - ty první dva sloupce jsou pacienti nebo vzorky u pacientů léčených cyklosporinem A; zde léčené tacrolimem; tady jsou tubulointersticiální změny glomerulárních postižení - a je vidět, že takrolimus je mnohem více účinné imunosupresivum, protože počet buněk, tedy těchto typů buněk, je u těch pacientů léčených tacrolimem asi poloviční v porovnání s těmi pacienty léčenými cyklosporinem. My jsem to potvrdili také, že protokolární biopsie u nemocných se subklinickou rejekcí u pacientů léčených prografem nejsou tak důležité jako v té předchozí době, a soustředili jsme svoji pozornost na histologické nálezy v protokolárních biopsiích z hlediska zastoupení toxických reakcí a jejich vztahů na dysfunkci štěpu. Zjistili jsme, že v prvním měsíci se zastoupení toxických reakcí pohybuje kolem 14 %, ve třetím měsíci téměř 20 % a ve dvanáctém měsíci 27 %. To je záležitost diskutovaná. Pan prof. Vyklický se tohoto dotknul také. Zde vidíte nefrotoxicitu kalcineurinových inhibitorů, akutní změny v našich vlastních nálezech. Může to být vakuolizace a vírovité uspořádání myocytů. Může to být neobvykle buněčná silnostěnná arteriola. Tady to vírovité uspořádání myocytů. Zde vidíme toxickou tubulopatii s izometrickou vakuolizací. Zde vakuolizace myocytů arteriol. Zde vidíme mukoidní prosáknutí intimy arterie a tady je vidět tubulární mikrokalcifikace. Mezi chronické změny patří nodulární hyalinóza, tady je krásně vidět. Tady hyperplázie juxtaglomerulárního aparátu, tady globální hyalinóza arterií a tady typická tak, jak se všude uvádí a jak všichni víte, proužkovitá fibróza. My jsme publikovali tyto nálezy subklinické toxicity kalcineurinových inhibitorů v Transpalant International, kdy už na souboru 424 protokolárních biopsií a tady je důležité to, že se vyskytly téměř u 20 % pacientů, z nichž polovina z nich, 52 % byla klinický němá. Klinicky němá, tzn. že nevedla ke zvýšení hodnot sérového kreatininu nebo poklesu glomerulární filtrace a prokázali jsme, že ta subklinická toxicita kalcineurinových inhibitorů v opakovaných biopsiích, není-li imunosuprese upravena, tak je důležitým faktorem k rozvoji intersticiální fibrózy a tubulární atrofie, že to Banffské skóre chronicity, u těch pacientů, u nichž imunosuprese nebyla korigovaná z hlediska té toxicity, narůstá. Srovnali jsme nefrotoxicitu cyklosporinu a takrolimu v opakovaných biopsiích a zjistili jsme, že subklinicky i klinicky manifestní nefrotoxicita postihuje v časném potransplantačním období srovnatelné procento ledvinných štěpů, vyskytuje se nezávisle na typu užitého kalcineurinového inhibitoru, čili není menší u takrolimu, jak se někdy uvádí. Ve vysokém procentu perzistuje v opakované biopsii a vede k progresi toxických změn na konci jednoročního sledování. To, že to je věc diskutována, o tom jsme se zde již opakovaně zmínili. Ty změny, které jsem ukazoval nejsou stoprocentně specifické a ukazuje se např. zde v této práci publikované v American Journal of Transplantation v minulém roce, že 28 % pacientů, kteří měli histologické změny v biopsii, které by odpovídaly tedy toxicitě kalcineurinových inhibitorů, nikdy tato imunosupresiva neužívalo. Čili není to stoprocentně specifické. Tato otázka se diskutuje, a proto jsme si stanovili kalkulaci skóre nefrotoxicity kalcineurinových inhibitorů, kdy jsme ohodnotili jednotlivé ty změny, které jsem vám histologicky ukázoval na základě třístupňové škály, a zjistili jsme, je to vidět na tomto obrázku, který dokumentuje vliv perzistující subklinické toxicity a klinicky manifestní toxicity kalcineurinových inhibitorů na progresi toho skóre chronické nefrotoxicity kalcineurinových inhibitorů v jednotlivých podskupinách pacientů. Ve skupině, kde je subklinická toxicita, tzn. bez poruchy funkce štěpu, a manifestní toxicita, je patrný zřetelný vzestup toho skóre již mezi 3. týdnem a 3. měsícem - - To je tento nárůst. - které v průběhu jednoročního sledování dále signifikantně progredovalo až na tuto hodnotu. Hladiny kalcineurinových inhibitorů v obou skupinách - subklinické toxicity i manifestní toxicity - se signifikantně nelišily a to skóre toxicity ve skupinách pacientů léčených cyklosporinem anebo tacrolimem bylo stejné. Pokud se týká komplikací, tak nebudu tady uvádět ty práce jiných autorů, protože jsou naprosto stejné jako jsou naše závěry, že incidence komplikací sekvenčních protokolárních biopsií transplantovaných ledvin je nízká. Je srovnatelná s daty prezentovanými jinými transplantačními centry. Když jsme rozdělili biopsie na klinicky závažné komplikace: 3. týden, 3.měsíc, jeden rok, tak je to děláme dlouho na souboru 424 pacientů, tak jsme měli ve 3. týdnu krvácení vyžadující krevní transfúzi jednou. To stejné v prvním roce. Měli jsme významnou píštěl či pseudoaneurysma, což jsme považovali za klinicky závažnou komplikaci, protože to pseudoaneurysma hrozilo perforací. Museli jsme přistoupit k embolizaci. Obdobně to bylo i v komplikacích. Celkem nízký počet - dohromady 3, krvácení bez nutnosti intervence - celkem 12 případů, makroskopická hematurie bez obstrukce - šestkrát z těch 424 biopsií, drobná píštěl či aneurysma - devětkrát a komplikace se celkem vyskytly v obvyklém počtu 6,4 %. To znamená, že je to srovnatelné se všemi ostatními ať už multicentrickými nebo soubornými přehledy. Naši zatím desetiletou, teď už je to více, práci, zkušenost s protokolárními biopsiemi (někdy se také označují jako screeningové biopsie, aby nebyl pacient nijak svázán tím výrazem protokolární, protože to je medicínský termín, kdežto tomu výrazu scerrningová biopsie pacient lépe rozumí a ví, že když se něco screenuje, tak se něco hledám a může z toho mít profit; je tam zdůrazněno to slovíčko profit) jsme shrnuli tady v této publikaci. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu 1000 transplantací ledvin v Brně - webcast.

Související články

1000 transplantací ledvin v Brně - webcast

V Brně se ledviny transplantují již 39 let, první ledvina zde byla transplantována 30. listopadu 1972. Od té doby brněnští lékaři provedli již na tisíc transplantací.

Přednáška představuje nová doporučení pro péči pacientů po transplantaci ledvin. Kromě doporučení pro indukční,  úvodní a dlouhodobou udržovací imunosupresi a monitoraci imunosupresivní indikace, uvádí také doporučení pro očkování, doporučení pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním, s diabetem, hypertenzí, obezitou a malignitami.

Přehledá přednáška o problematice arteriální hypertenze je určena především nefrologům a podává přehled doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze, tak jak je vydala Česká společnost pro hypertenzi.  Přednášejícím je jedním ze spoluautorů představených guidelinů.