Strategie léčby anémie u nemocných s CKD

Přednáška Doc.MUDr. Romany Ryšavé, CSc. odezněla 30. března v Praze na odborném semináři o fyziologii erytropoézy.

Přednáška se zabývá výskytem anémie v ČR, jejím vlivem na morbiditu a mortalitu, doporučeními na cílové hodnoty hemoglobinu a použitím ESA preparátů v korekci anemie.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Struktura přednášky zahrnuje několik částí, kterých bych se ráda dotkla a které si myslím, že jsou do určité míry klíčové pro to, jak bychom měli postupovat v léčbě anémie u našich pacientů. Takže vstupně jenom nějaká data z hlediska definice a data z registru, potom vliv anémie na morbiditu, mortalitu, vliv variability hladin hemoglobinu na morbiditu, mortalitu, potom se jenom krátce dotkneme některých současných doporučení pro cílové hodnoty hemoglobinu a ty poslední dvě části jsou asi to zásadní - jak máme nakládat s různými preparáty ESA v naší běžné klinické praxi a samozřejmě stejně tak jak máme pracovat se železem. A na závěr bude jenom jeden slide týkající se novinek v léčbě anémie. Takže definice anémie. Jak vidíte, to už je jeden z prvních dá se říct problémů, se kterým se setkáváme. Různé doporučené postupy, různé guideliny definují anémii různým způsobem. Pro nás jako Evropany, my bychom se jistě měli řídit doporučeními evropskými. To znamená anémie definována jako hemoglobin pod sto patnáct u žen a u mužů pod sto třicet pět u mladšího věku a pod sto dvacet u mužů staršího věku. KDOQI guideline uvádí anémii jako hemoglobin pod sto dvacet u žen a sto třicet pět u mužů. Takže samozřejmě různé studie, které pracují s anémií, s léčbou anémie, dávají také různé výsledky jak z hlediska statistických hodnot, tak z hlediska významnosti, právě proto, že mají různé cílové hodnoty pro léčbu anémie. Když se podíváme na prevalenci anémie u pacientů s CKD, tak je logické, že ta anémie stoupá se stádiem chronické renální nedostatečnosti, a ukazuje se, že v populaci pacientů, kteří mají CKD pět, tři čtvrtiny z nich mají anémii. Ta v tomto případě, v této práci byla definována jako hemoglobin pod sto dvacet gramů na litr. Samozřejmě naši pacienti nemají jenom CKD. V řadě případů jsou to polymorbidní nemocní, kteří mají spoustu dalších jiných problémů, a z tohoto důvodu je potřeba určitým způsobem předjímat, jak moc se CKD podílí na jejich anémii. Dá se očekávat, že pacienti, kteří mají glomerulární filtraci nižší než třicet mililitrů za minutu a nejsou to diabetici, zde bude renální anémie hrát určitě tu klíčovou roli. U diabetiků se odhaduje, že zásadní význam poklesu filtrace je už pod hodnotu méně než nula celá sedmdesát pět mililitrů za sekundu. Co je dalším důležitým faktorem, na kterém se shodují většina guideline, respektive doporučených postupů je, že nemá smysl u pacientů s CKD stanovovat hladiny plazmatického erytropoetinu, protože v naprosté většině případů příliš nevypovídají o tom, jaká je potřeba léčby. Jediné, co je do určité míry prediktivní, je, pokud ty hladiny jsou nízké. Pokud jsou na druhou stranu vysoké, je velmi otazné, jak s tou informací naložit. Rutinně se nestanovuje. Anémie samozřejmě u těch našich pacientů, jak už jsem zmínila, může mít řadu příčin. Pokud ten pacient má současně CKD a je diabetik, pravděpodobnost že bude mít anémii nebo bude ta anémie těžší než u pacienta nediabetika, je podstatně větší. Tady ten graf ze studie ukazuje, že pacienti kteří byli diabetici, byli ve stadiu CKD 3 a výše a pokud měli současně i mikroalbuminurii, respektive manifestní proteinurii, jejich anémie byla dramaticky vyšší nebo vyskytovala se ve větším procentu pacientů než u těch, kteří měli glomerulární filtraci normální a pohybovali se v pásmu normální nebo jenom lehce zvýšené albuminurie. Pro naši nebo pro Vaši informaci jsem si vytáhla některá data z Registru dialyzovaných pacientů, kde víte, že úroveň anémie a hladin hemoglobinu sledujeme. Tady vidíme, dá se říct, docela reprezentativní obrázek. Jsou to data ze čtyřiceti pěti dialyzačních středisek a národní průměr je sto čtrnáct celých osm gramů na litr. To by se na první pohled mohlo zdát být velmi dobré číslo, ovšem když se pak podíváte na ten druhý údaj, a to je medián, tak vidíme, že ty hodnoty jsou sto pět gramů na litr. To už tak optimální samozřejmě není. Takže dá se z toho dedukovat, že zde máme určitou skupinu pacientů, kteří mají velmi dobrý hemoglobin a kteří nám ten průměr zvyšují, ale převaha nebo velká část naší dialyzované populace stále má hemoglobin, který nedosahuje cílových hodnot doporučených řadou guideline. Tady jsou další data, která se týkají léčby erytropoetinem a dávek ESA, které u těch naší dialyzovaných pacientů podáváme. Vidíme, že zhruba sedmdesát, ta čísla bohužel nejsou úplně dobře vidět, nicméně je to zhruba sedmdesát procent pacientů, kteří jsou léčeni ESA. Průměrné dávky se pohybují kolem pěti tisíc osmi set jednotek na týden, medián dávky je ale opět podstatně vyšší. Takže z toho lze odvodit, že je zde určité procento pacientů, kteří ESA nepotřebují nebo dostávají velmi malé dávky, nicméně naprostá většina pacientů je léčena dávkou, která je někde kolem sedmi až sedmi a půl tisíce jednotek, vztaženo na erytropoetin alfa na týden. To byla data o dialyzovaných pacientech. Jak jsme na tom v predialýze? Tady jsem si dovolila ocitovat výsledky ze studie OLGA, která byla publikována v roce 2009. Jsou to data, která zahrnovala nebo zjišťovala výskyt anémie u pacientů s CKD dva až pět, kteří nebyli dialyzovaní. Z této studie vyplynulo, že padesát šest procent pacientů s CKD pět má anémii definovanou jako hemoglobin menší než sto deset gramů na litr. Když se podíváme, kolik z těchto pacientů, kteří měli jasnou anémii, kolik z nich bylo léčeno a jakým způsobem, tak ty výsledky jsou docela alarmující a asi nás nemohou moc uspokojit, protože vidíme, že pacienti, kteří měli hemoglobin pod jedenáct gramů na litr, pouze třicet tři procent z nich bylo léčeno železem (perorálním, což je přirozené, byli to pacienti v predialýze) a pouze třináct celých šest procent z nich dostávalo ESA. Velmi malá část dostávala intravenózní železo, což byli zřejmě ti, kteří neodpovídali na perorální léčbu. Slyšeli jsme tady v předcházející přednášce, že se stoupající CKD tady může hrát velkou roli hepcidin a porucha vstřebávání železa - perorálního, takže i u pacientů v predialýze se s tímto problémem, s nutností intravenózní aplikace železa, samozřejmě potkáváme. Takže jenom pro ukázku a pro ilustraci, že stále ta péče a léčba, která je u nás běžně a široce dostupná, se dostatečně nevyužívá a že stále máme co zlepšovat. Proč o anémii u pacientů s CKD stále a dokola mluvíme? Je to proto, že anémie je nepochybně významným rizikovým faktorem ať už úmrtí, kardiovaskulární mortality nebo hospitalizovanosti našich pacientů. Toto je velmi dobře známý graf ze studie DOPPS, který ukazuje, že nejlépe na tom byli pacienti, kteří měli hemoglobin mezi sto deseti až sto devatenácti gramy na litr. Ti měli relativně nejnižší riziko úmrtí. Pacienti, kteří měli hemoglobin nižší, jejich mortalita se dramaticky zvyšovala, stejně tak pacienti s velmi nízkým nebo naopak s velmi vysokým hemoglobinem měli větší pravděpodobnost, že budou hospitalizováni z nějakých důvodů, než pacienti, kteří měli hemoglobin v doporučeném cílovém rozmezí. Tyto následující dva grafy potom ukazují, že anémie samozřejmě je i významným rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality. Konkrétně v tomto případě rizika úmrtí na nějakou koronární příhodu. Ukazuje se, že pacienti kteří mají současně CKD a anémii, mají dramaticky horší přežívání než pacienti, kteří mají pouze jeden tento rizikový faktor - jenom CKD nebo jenom anémii. Stejně tak když se podíváme na výskyt cévních mozkových příhod, tak anémie je zde opět významným rizikovým faktorem, protože ten pacient dostane cévní mozkovou příhodu. Opět když srovnáme ty černé sloupce, to jsou pacienti, kteří mají CKD. Všimněte si, že tady už je to CKD poměrně definováno jako velmi mírné, to znamená glomerulární filtrace pod šedesát mililitrů za minutu. Přesto už u takto nepříliš pokročilé renální nedostatečnosti se toto riziko vzniku cévní mozkové příhody, jsou-li ti pacienti současně anemičtí, dramaticky zvyšuje. Tato práce z NDT ukázala, že ta anémie je velmi významným prediktorem přežívání. Anémie u pacientů v predialýze je významným prediktivním faktorem přežití i u pacientů na dialýze. Pokud ti pacienti vstupují do dialyzačního léčení už s nízkou hodnotou hemoglobinu, jejich přežití v následujících měsících po zahájení dialyzačního léčení se výrazně zhoršuje. Pacienti, kteří vstoupili do dialýzy s nízkými hodnotami hemoglobinu, to znamená nebyli v predialýze léčeni ESA nebo nebyli adekvátně sledováni, měli horší přežívání zejména v tom prvním roce po zahájení dialyzačního léčení. Ukazuje se, že anémie samozřejmě může být i významným rizikovým faktorem progrese toho chronického renálního onemocnění. Studie RENAAL ukázala, že anémie nebo pravděpodobnost vzniku terminálního selhání ledvin u pacientů, kteří mají nízký hemoglobin, je více než čtyři krát větší než u pacientů, kteří měli hemoglobin v normálním rozmezí zdravé populace. Můžeme spekulovat o tom, že podávání ESA a adekvátní léčba anémie do určité míry může zpomalit progresi renální nedostatečnosti. Existují určité studie na zvířecích modelech, kde se ukazuje, že podávání erytropoetinu může zpomalit progresi CKD. Jeden z mechanismů může být takový, jak tady bylo už ukázáno, že erytropoetin, který se naváže na erytropoetinový receptor, vlastně způsobí určité intracelulární děje. V tomto případě inhibuje apoptózu, stimuluje zvýšenou produkci endogenní nitric syntázy? a vlastně stimuluje angiogenezi, což je proces, který do určité míry zlepšuje oxygenaci těch tkání a může zpomalit progresi CKD. Samozřejmě hlavně ten poslední bod, to znamená angiogeneze, je bod, který je trošku diskutabilní. Určitou malou angiogenezi samozřejmě vidíme rádi, ale na druhou stranu přemrštěná angiogeneze nebo neoangiogeneze může mít řadu nežádoucích důsledků pro organizmus. Nehledě na to, že některé práce poukazovaly na zvýšenou pravděpodobnost vzniku třeba některých nádorových onemocnění. To, že anémie bychom měli korigovat, je jasné. Ale kam až jít v té korekci anémie? Řada studií z poslední doby, především u predialyzované populace, se shoduje na tom, že úplná korekce anémie u pacientů s CKD není žádoucí. Není žádoucí a není spojena s nějakým aditivním efektem pro ty pacienty, ať už z hlediska kardiovaskulárního, nebo i z hlediska snížení progrese chronické renální nedostatečnosti. Toto jsou data ze studie CREATE, která ukázala, že nebyl rozdíl ve zpomalení rychlosti progrese CKD, pokud ti pacienti byli v tom nižším cílovém rozmezí a nebo pokud u nich docházelo ke kompletní korekci anémie. To znamená, že ať byli v té vyšší nebo nižší hodnotě, progrese CKD byla úplně stejná. Je tedy otázka, jak příliš tu anémii korigovat. Pokud se rozhodneme už anémii korigovat, což je jistě správně, měli bychom vzít v potaz některé faktory, které mohou hrát negativní roli při korekci anémie. A jedním z nich je to, že jakmile začneme pacienta léčit, začneme stimulovat erytropoézu, dochází k vzestupu hladiny hemoglobinu, tento krok by neměl být překotný a měli bychom se snažit, aby ta korekce anémie byla pozvolná. Velmi dobře víte a už jsme o tom diskutovali na řadě předcházejících akcí, že tady hraje významnou roli variabilita hemoglobinu, kolísání a fluktuace hladin hemoglobinu v průběhu léčby. Jsou práce, které ukazují že pokud fluktuace hladin hemoglobinu a variabilita těch hladin hemoglobinu bude příliš velká, konkrétně pokud bude větší než patnáct gramů na litr, je to fenomén, který pro ty pacienty je nefyziologický a je spojený s řadou komplikací včetně zvýšení kardiovaskulární mortality. Toto je velmi známý obrázek z Gilbertsonovy studie, kde bylo definováno několik typů variability hladin hemoglobinu. Ukazuje se, že samozřejmě nejrizikovější je skupina pacientů, kteří mají trvale hemoglobin nízký - pod sto deset gramů na litr. Nicméně i tyto dvě skupiny, tyto dva sloupečky to jsou pacienti, kteří jsou v trvale nízké hladině a mají nízkou amplitudu, nízké kolísání těch hladin hemoglobinu, a dále pacienti, kteří mají vysokou fluktuaci, kteří mají velký výkyv hladin toho hemoglobinu. Tito pacienti jsou také ve zvýšeném riziku úmrtí a případně i hospitalizovanosti. Tento obrázek jsem si vypůjčila z jedné studie, jsou to data z Britského národního registru, kde sledovali, jaká je variabilita hladin hemoglobinu a kolik procent pacientů na jednotlivých dialyzačních střediscích se pohybuje se svými hladinami hemoglobinu v doporučeném průměru, který pro tu Velkou Británii podle těch jejich guideline je mezi sto pěti a sto dvaceti pěti gramy na litr. Tady ten zelený sloupeček reprezentuje tu oblast Sunderlandu?, ze které je to publikováno. Nicméně pro nás je zajímavá celá ta škála, kdy vidíme, že vlastně národní průměr nebo zhruba padesát pět procent těch dialyzačních středisek mělo pacienty, kdy pouze padesát pět procent z nich zhruba se vyskytovalo v tom cílovém doporučeném rozmezí hemoglobinu. A v řadě případů na řadě středisek ta fluktuace hladin hemoglobinu byla podstatně větší, než bylo to jejich národní doporučení. Vidíme, že pouze některá střediska, ta nejlepší z nich, dosahovala v sedmdesáti procentech pacientů ty cílové hodnoty. Ale byla střediska, kde více než padesát nebo šedesát procent pacientů mělo hladiny hemoglobinu naprosto mimo to doporučení cílových hodnot. Takže vidíme, že ta variabilita hemoglobinu je fenomén velmi běžný a i ve vyspělých zemích se s ním velmi často setkáváme a je potřeba mu věnovat významnou pozornost. Ta variabilita a fluktuace hladin hemoglobinu se samozřejmě netýká pouze dialyzovaných pacientů, ale postihuje i pacienty v predialýze, pokud se je rozhodneme vyléčit erytropoetinem. Samozřejmě podstatně větší ta fluktuace je u těch pacientů, kde nasazujeme ten erytropoetin, celkem logicky. Tam, kde už podáváme delší dobu, ta fluktuace, ty výkyvy těch hladin nejsou již tak velké. My máme k dispozici celou řadu různých guideline, které se zabývají tím, jaké by měly být doporučené cílové hodnoty hemoglobinu. Jak léčit železem a podobně. Nebudu Vás tady s nimi zatěžovat. Jenom možná přehledná tabulka. Doufám, že je to vidět i tam vzadu. Že v některých faktorech a parametrech se ta doporučení shodují, v některých se naopak trošku rozcházejí. Nicméně obecně je shoda, že jako nejnižší hladina hemoglobinu by měla být hladina kolem sto deseti gramů na litr. Současně panuje dá se říci shoda i v tom, že bychom neměli překračovat při korekci hladinu hemoglobinu sto třicet, respektive ta evropská doporučení stále platná dokonce mají sto čtyřicet gramů na litr. Nicméně ukazuje se podle všech dostupných dat v poslední době, že tyto doporučené cílové hodnoty budou významně korigovány a očekává se, že v doporučeních KDIGO, která by měla být koncem letošního roku, cílové hodnoty hemoglobinu budou stanoveny mezi sto až sto dvaceti gramy na litr, případně sto pěti až stopětadvaceti gramy. To se necháme překvapit, ale rozhodně ty hodnoty budou určitě nižší. KDIGO v současné době, které je k dispozici, se omezuje pouze na toto, jak bych řekla, suché konstatování, že bychom měli držet hemoglobin ideálně v rozmezí jedenáct až dvanáct gramů na decilitr a neměli bychom překračovat třináct gramů na decilitr. Co je samozřejmě velmi důležité kromě léčby ESA, je dostatečně ty pacienty léčit železem a dbát na to, aby měli dostatečné zásoby železa. A to železo aby měli dostupné pro erytropoézu. To je to, co jsme tady už zmiňovali, že teoreticky toho železa může být v organismu dostatek, ale nemusí být dobře dostupné pro účinnou erytropoézu. Použití ESA v klinické praxi. Tento obrázek už tady ukazoval pan docent Vokurka, ale já bych ho chtěla ukázat ještě jednou, protože si myslím, že je to alfa a omega toho, jak bychom měli léčit ESA. Musíme si uvědomit, že pokud uděláme nějaký krok, podáme nějaký preparát obsahující erytropoetin nebo nějaké erytropoézu stimulující látky, nemůžeme očekávat, že za tři, za čtyři dny dojde k vzestupu v krevním obraze. Prostě ten proces má nějaký svůj fyziologický děj, nějaké pokračování. A můžeme očekávat, že k tomu, aby se vyplavilo maximum erytrocytů, dojde až někdy za dva až tři týdny. Takže je potřeba při terapii ESA respektovat biologický poločas toho ESA, které podáváme a vyčkat nástupu jeho efektu. Proto tady odkazuji i na srovnání těch jednotlivých preparátů a jejich biologického poločasu a je potřeba si toto vždy při aplikaci těch jednotlivých preparátů uvědomit. Už tady také tento graf v určité podobě byl ukázaný. Pro tu erytropoézu není důležité jenom to, že jí nastartujeme, že podáme nějaké ESA, ale důležité je, aby po celou dobu vyzrávání erytrocytů byla určitá adekvátní setrvalá hladina erytropoetinu, která zajistí, aby nedošlo k apoptóze těch buněk, které se v té erytropoéze nastartovaly. A je důležité, abychom se tou naší terapií ESA dostali do toho cílového pásu, do toho cílového rozmezí, které je nezbytně nutné pro to, aby všechny ty erytrocyty, které nastartují ten proces, aby také vyzrály. Těmito doporučeními nebo těmi základními kroky, jak začít léčit, Vás nebudu zdržovat, ale nicméně v této prezentaci jsou vidět. Toto jsou všechno známá data. Tady na studii PATRONUS, která vyšla před dvěma měsíci, bych jenom ráda demonstrovala to, co jsem tady před chvílí říkala. Že je nesmírně nutné, abychom respektovali biologický poločas těch jednotlivých preparátů, a nepodávali je jinak, než jak by se měly. Studie PATRONUS byla studie, která zahrnovala pacienty, kteří byli léčeni darbepoetinem ve stabilní, poměrně nízké dávce darbe jedenkrát za týden. A v této studii byli pacienti randomizováni do dvou větví. Jedna, kde ti pacienti byli převedeni na MIRCERU v intervalu jedenkrát měsíčně, a druhá větev pacientů, kteří pokračovali v podávání darbepoetinu. V prvních šestadvaceti týdnech dostávali darbe jednou za dva týdny a v dalších šestadvaceti týdnech jednou za měsíc. A co se s těmi pacienti a s jejich hladinou hemoglobinu stalo? Po těch prvních šestadvaceti týdnech se toho až tak moc nedělo. Není překvapením, že trošku klesla ta hladina hemoglobinu u obou větví, protože ze standardní týdenní dávky darbe se přešlo na dvoutýdenní a nebo na MIRCERU. Takže tam byly změny, bylo potřeba vytitrovat ty dávky a přece jenom všichni ti pacienti trošku klesli. Ovšem po šestadvaceti týdnech, kdy se v té skupině s darbe přešlo na aplikaci jednou za čtyři týdny, to znamená jednou za měsíc, se začla hladina hemoglobinu ve skupině s darbepoetinem snižovat pod doporučené cílové rozmezí. Ta hladina hemoglobinu se snižovala přesto, že dávky podávaného darbepoetinu se výrazně zvyšovaly. A to zvýšení bylo takové, že proti tomu vstupu se navýšily dávky darbepoetinu zhruba o šedesát procent - proti původně podávaným dávkám. Ty hodnoty byly poměrně velmi vysoké. Tedy přesto, že se ta dávka významně zvýšila, přesto docházelo k poklesu hemoglobinu. Vysvětlení je jediné, ten biologický poločas darbepoetinu prostě není tak dlouhý, aby udržel stabilní hladinu erytropoetinu po celý měsíc. Je potřeba toto respektovat, protože tím, že navýšíme dávku, nezlepšíme tu dostupnost a nezajistíme tu setrvalou hladinu erytropoetinu v séru. Při léčbě ESA je potřeba samozřejmě respektovat i některá pravidla, abychom teda nepřestřelili tu léčbu nebo naopak pacienty nepodléčili a abychom se vyhli té fluktuaci a variabilitě, kterou jsem tady zmiňovala. Co je velmi důležité a co bych tady vypíchla, je ten poslední řádek. Vyplývá to i z toho, co jsme si tady již řekli. Pokud dosáhneme cílových hodnot hemoglobinu nebo se dostaneme na hladiny vyšší, než bychom chtěli, nevysazujeme erytropoetin nikdy. Dávku snižujeme, případně je-li to možné, třeba u darbe, prodloužíme interval z jednou týdně na dvakrát týdně. Ale v žádném případě nevysazujeme, protože pak vzniká riziko, že se opět dostaneme pod tu nutnou koncentraci erytropoetinu, která je důležitá proto, aby nedošlo k apoptóze nastartovaných erytrocytů. Další důležitý krok, který tady je, je definice, jak vlastně definujeme hyporesponsibilitu nebo rezistenci na podávané ESA. Podle evropských doporučení je definována hyporesponsibilita jako více než tři sta jednotek na kilogram a týden. Pokud máme takovéto pacienty, vždy bychom se měli zamyslet nad tím, proč na takle vysokou dávku erytropoetinu neodpovídají. Nemělo by to automaticky znamenat navýšení dávky, ale mělo by to pro nás naopak znamenat zahájit určitý vyšetřovací algoritmus, kde se podíváme, proč ten pacient nám neodpovídá na tu léčbu a budeme hledat příčinu. Protože velmi pravděpodobně ta příčina nebude v nedostatečné dávce, ale v některých nepoznaných faktorech, které tu hyporesponsibilitu ovlivňují. Ať už je to zánět, ať už jsou to některé další komorbidity, ať už je to nedostatečná substituce železem. O tom nás do určité míry informují nebo některá to tato data potvrzují i některé výstupy ze studie TREAT. Víte, že to je studie, která byla publikována v roce 2009, velmi bohatě se diskutovala a vynutila si vlastně sekundární analýzu těch výsledků, protože bylo překvapivé, proč ta studie dopadla, jak dopadla. Autoři se snažili nějakým způsobem zjistit proč nebo kde byla příčina toho, že pacienti, i přesto že dostávali velké dávky darbepoetinu, jejich přežívání, jejich celková kardiovaskulární mortalita nebyla lepší než pacientů kteří nebyli intervenováni. Ta sekundární analýza na to přinesla alespoň částečně některé odpovědi. Autoři rozdělili ty pacienty podle odpovědi na první dvě dávky podaného darbepoetinu. Ukázalo se, že ti pacienti, kteří byli v tom kvartilu, který měl nejhorší odpověď, po prvních dvou dávkách měl nejmenší vzestup hladiny hemoglobinu, vidíme, že vlastně ten nejlepší kvartil při poměrně menší dávce měl dramaticky lepší odpověď z hlediska hemoglobinu. Toto byly dávky, které byly na začátku té studie a když se po dvanácti týdnech léčby ukázalo, že ti pacienti, kteří byli v tom nejhorším kvartilu, potřebovali na udržení hladiny hemoglobinu v tom cílovém rozmezí nesmírně vysoké dávky darbepoetinu, které se pohybovaly někde kolem dvou set třiceti mikrogramů za měsíc - byly to dávky opravdu dvojnásobně vysoké, než jsme zvyklí běžně podávat. Tedy hledali samozřejmě odpověď, proč ti pacienti v tom nejhorším kvartilu měli takto špatnou odpověď na ESA. Z té sekundární analýzy se ukázalo, že těch příčin může být několik. Jedna z nich je, že ti pacienti v tom nejhorším kvartilu měli v rámci těch komorbidit více kardiovaskulárních příhod v anamnéze. Byla to skupina rizikovějších pacientů, kteří už měli v anamnéze infarkt, CMP a podobně. Další co se ukázalo, že to byli pacienti, kteří vstupně měli nižší hodnoty ferritinu. Pravděpodobně tím pádem i menší zásoby železa. A měli také nižší saturaci transferrinu. Ty hodnoty se nezdají být nějaké dramaticky rozdílné, nicméně statisticky to vychází, že ten rozdíl tam byl. Další, co tam mohlo hrát roli bylo, že ti pacienti v tom nejnižším kvartilu v menším procentu případů byli léčeni železem, což je velmi důležité. A měli pravděpodobně i o něco větší zánět v těle, protože vlastně vyšel rozdíl i v porovnání CRP. Je tedy vidět, když se ta data zanalyzují, že vlastně ten nejhorší kvartil, ti pacienti s nejhorší odpovědí, byli samozřejmě pacienti rizikovější, kteří měli další přidružené faktory, které jsme tady již zmiňovali - nedostatečnou léčbu železem, skrytý zánět a tak dále. Pár slov ještě o železe. Proč železo substituujeme je jasné, protože řada z těch našich pacientů má ať už absolutní deficit a nebo to železo není úplně dobře využitelné. Takže my musíme tu dávku toho železa zvyšovat. Co je důležité a na čem se shoduje většina těch doporučených postupů. Železo bychom měli podávat formou pomalé infuze, intravenozně u dialyzovaných pacientů a ke konci dialýzy. Ta minimální doba podávání by měla být třicet minut, a to z toho důvodu, že železo v té formě, v jaké ho podáváme, je do určité míry nefyziologické pro ten organizmus, může spustit oxidativní stres a samozřejmě infuze s rychle podaným železem může vyvolat celou řadu nežádoucích účinků. Tomu je potřeba zamezit. Důležité je, že pokud ty hodnoty saturace transferrinu vystoupí nad padesát procent a ferritin nad osm set, měli bychom podávání železa jednoznačně zastavit a pacienty dále kontrolovat. Případně, pokud se ty výsledky sníží, pokračovat v aplikaci v redukované dávce. Další doporučení, které bych tady ráda vyzdvihla, a myslím, že se ne úplně vždy respektuje, že pokud stanovujeme a vyšetřujeme parametry železa, měli bychom alespoň týden před odběrem vynechat intravenózní aplikaci železa, jinak ty výsledky mohou být zkreslené. A už tady trošku i zaznělo, že zejména u dialyzovaných pacientů tato Ferrariho práce ukázala, že dívat se na ty pacienty jenom skrze hladinu ferritinu a saturace transferrinu může být někdy zavádějící. Ti pacienti mohou mít ve skutečnosti zásoby železa v organismu velmi vysoké. A to železo nemusí být dostatečně dobře využitelné pro erytropoézu. Velmi často se hromadí v játrech a ti pacienti dialyzovaní mají do určité míry jakousi formu hemochromatózy. Podáváním dalšího intravenózního železa tu situaci příliš nevylepšíme. V těchto případech je nutné hledat nějakou jinou cestu a nějaké jiné možnosti, jak zlepšit dostupnost železa. Důležité je, že ty denní dávky železa by neměly překročit dvě stě miligramů. Výjimkou je teď nový preparát, který byl registrován i v Česku - carboxymaltóza železa. Tam je určitá výhoda, že se dá podat větší dávka, až tisíc miligramů na jednu aplikaci. Nicméně většinou se rezervuje pouze pro pacienty v predialýze, u dialyzovaných pacientů nemá příliš toto podávání velkou výhodu. Co je nesmírně důležité a co myslím, že se občas také opomíjí, železo nikdy nepodáváme v okamžiku, kdy pacient má nějaký zánětlivý stav organismu. Ať už zvýšenou teplotu, zvýšené CRP a podobně. Víte, že železo je i kofaktorem různých bakterií a růstu bakterií - může v tomto směru i potencovat zánětlivé stavy, takže železo nikdy nepodávat v okamžiku zánětu. Toto je velmi zajímavá práce Besaraba, která vyšla v prosinci loňského roku a která se velmi podrobně zabývala tím, jak léčit železem a jakou roli železo hraje u našich pacientů. V této práci vyzněla i některá velmi zajímavá data. Jedním z nich je například to, že pacienti, kteří jsou nedostatečně léčeni železem, mají větší sklon k trombocytóze a to je pravděpodobně i jeden z důsledků, proč tito pacienti na dialýze, kteří nedostávají železo, mohou mít větší incidenci tromboembolických komplikací. Vychází to ze studie DRIVE. Po intravenózní aplikaci železa dochází ke snížení trombocytů a snižuje se i celkový trombogenní potenciál. Důležité je, že jednou z možností, která je tady popisována, jak zvýšit biologickou dostupnost železa, je i podávání kyseliny askorbové, což je věc známá už velmi dlouho. Doporučené maximální dávky nebo dávky, které by se mohly podat, by neměly překročit tři sta miligramů po dialýze. Takovou určitou novinkou je tady zmíněné podávání železa do dialyzátu, ve formě pyrofosfátu železitého, kdy se předpokládá přestup železa přes membránu do séra pacientů, a tím dodání určitého množství železa u deficitních pacientů. Další určitý možný nešvar nebo to, co vyvolává velkou polemiku, je jak přistupovat nebo jak rychle můžeme očekávat nástup efektu. Pokud pacienta zavedeme na dlouhodobé preparáty a dojde k nějakému výkyvu v hladině toho hemoglobinu z jakékoliv příčiny, nikdy nepřipichujeme krátkodobě působící ESA těmto pacientům. Pokud už je ten pacient nastavený na stabilních dávkách erytropoetinu, nemá smysl přidávat krátkodobě působící ESA, protože my ten proces prostě neurychlíme. Ten proces jde svojí cestou a mechanizmem. Rozdíl v krátkodobě a dlouhodobě působících ESA je pouze v tom, že při těch krátkodobých dosáhneme zvýšení toho hemoglobinu o dva, tři dny dříve, nicméně zase rychle ta hladina potom klesá. Takže z celkového pohledu měsíčního, dvouměsíčního nemá přidávání krátkodobě působících ESA žádný význam. Takže při té terapii ESA bychom měli určitě respektovat biologický poločas těch jednotlivých preparátů, měli bychom se vyhnout častým úpravám dávky, protože to vede k výrazné fluktuaci hladin hemoglobinu a jak jsme si ukázali, může zvyšovat morbiditu těch pacientů. A nevysazovat ESA v případě, že dojde k nějaké interkurentní infekci nebo k jednorázovému zakrvácení. To podporují tyto dvě kazuistiky, které vyšly ve formě posteru na Evropském kongresu. Ukazují, že podávání krátkodobě i dlouhodobě působících ESA mělo podobný efekt u těch pacientů, kteří byli po krvácení do GITu. Vidíme, že nastoupání hladin hemoglobinu na úroveň sto gramů na litr po krátkodobě působících ESA bylo po sedmi dnech, po podávání séra po deseti dnech, ale na cílovou hodnotu sto deset gramů na litr se ti pacienti dostali při podávání séra po deseti týdnech a při podávání krátkodobých ESA po čtrnácti týdnech. Vidíme tedy, že ty krátkodobé ESA v tomto případě neměly nějakou super větší výhodu. Stejně tak v případě, že ten pacient prodělával nějakou infekci. Ta korekce té anémie v obou těch případech byla velmi podobná. Poslední bod. Jenom zmíním a navážu trošku na tu předcházející přednášku - jaké jsou perspektivy v léčbě anémie. Hledají se stále nové molekuly, které by mohly být účinné v léčbě anémie. Jedním z léků, který už má i publikace, je preparát Hematide. Je to vlastně PEGylovaný syntetický peptid, který není stejný jako erytropoetin. Jeho sekvence aminokyselin je úplně odlišná. Nicméně je to peptid, který působí jako agonista epoetinového receptoru a aktivuje tu intracelulární kaskádu úplně stejně jako erytropoetiny. Co je velmi důležité, že tento preparát byl testován už jako lék, který se podával u pacientů s prokázánou Pure red cell aplasia po terapii jinými erytropoetiny. Další skupinou léků jsou HIF stabilizátory. Už jsme tady slyšeli, že HIF je hlavním spouštěcím faktorem pro syntézu erytrocytů. Ty HIF stabilizátory fungují tak, že blokují hydroxylaci toho HIFu. A výhodou těchto léků je, že to je perorální molekula, malá molekula, pro pacienty to podávání bude velmi komfortní. Určitá nevýhoda je, že tyto HIF stabilizátory mohou do určité míry zvyšovat produkci některých růstových faktorů a příliš zvyšovat angiogenezi. Je otazné, zda toto nebude určitým handicapem této nové terapie. Další jsou takzvané SHP-1 inhibitory. Jsou to inhibitory buněčných fosfatáz, které brání defosforylaci těch intracelulárních dějů, které v tom erytrocytu probíhají. A poslední skupinou jsou takzvané GATA2 inhibitory. Ukazoval tady pan docent Vokurka, genové transkripce na úrovni GATA jedna, GATA dvě. Pokud zablokujeme GATA dva, přesmykáváme tím ten proces produkce z myeloidních na erytroidních prekurzory, a tím zvyšujeme do určité míry erytropoézu. To je všechno a já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Fyziologie erytropoézy.

Související články

Přednáška představuje nová doporučení pro péči pacientů po transplantaci ledvin. Kromě doporučení pro indukční,  úvodní a dlouhodobou udržovací imunosupresi a monitoraci imunosupresivní indikace, uvádí také doporučení pro očkování, doporučení pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním, s diabetem, hypertenzí, obezitou a malignitami.

Přehledá přednáška o problematice arteriální hypertenze je určena především nefrologům a podává přehled doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze, tak jak je vydala Česká společnost pro hypertenzi.  Přednášejícím je jedním ze spoluautorů představených guidelinů. 

Diabetik – prakticky vždy komplikovanější pacient. Dominantní problémy: cévní přístup (mediokalcinóza); syndrom diabetické nohy – prakticky neřešitelný; kompenzace DM; zhoršení visu až slepota; vyšší prevalence K-V komplikací. Prezentace z 3. bloku přednášek, která zazněla 2. listopadu 2013 v rámci třetího ročníku znovuobnoveného Klubu mladých nefrologů.