HE-4: nový biomarker pro management ovariálního karcinomu

Představení relativně nového tumorového markeru HE-4 a jeho významu pro management pacientek s ovariálním karcinomem. Jaký je význam dosud využitelných biomarkerů, včetně CA 125 a jakou roli hraje HE4.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené dámy, vážení pánové, vážený pane předsedo, děkuji za pozvání a možnost prezentovat relativně nový tumorový marker HE4 pro management pacientů s ovariálním karcinomem. Zůstáváme tedy v oblasti diagnostiky, ale především diferenciální diagnostiky a sledování pacientů, kteří již mají diagnostikovaný karcinom ovaria. Pokud se podíváme na využitelné biomarkery v tuto chvíli a pro tu největší většinovou část karcinomu ovaria, to znamená epiteliální ne-mucinózní karcinomy, skutečně dnes již kromě široce používaného CA 125, který samozřejmě všichni dobře znáte, tak na prvním místě už máme nový HE4. CA 125 glykoprotein má totiž řadu nevýhod. Jednak to, že v nízkých stádiích karcinomu ovaria nemusí být vůbec exprimován, nemusí být vylučován do séra pacientek v prvním stádiu pouze ve 30-50%, ale i celkem u pacientek s karcinomem ovaria zhruba 20% netvoří vůbec CA 125. Kromě toho, je to dáno fetálním vývojem, je na řadě epitelů mezotelového původu, to znamená, že se vyskytuje v celé řadě tkání, jak je vidět i z této studie, kdy vidíme, že kromě různých výpotků, což je to největší procento falešných pozitivit, zvýšení, tak je to i celá řada dalších onemocnění benigních, zjišťováno u takového velkého počtu pacientek, to znamená autoimunitní onemocnění, infekční onemocnění, plicní onemocnění, ale i maligních, kde už ty hodnoty dosahují daleko vyšších koncentrací, samozřejmě kromě gynekologických nádorů, tak i u plicních karcinomů, u gastrointestinálních a dalších. Proto je snaha vyvinout nějaký další tumor marker, nějaký lepší biomarker, který by lépe specifikoval a senzitivněji zachycoval karcinom ovaria. A tedy představuji HE4, lidský epididymální protein, který byl poprvé objeven v tkáni nadvarlete, název napovídá, nicméně vyskytuje se hlavně s vysokou expresí v tkáni epiteliálního karcinomu ovaria, kromě epiteliálního u serózního karcinomu, potom i u endometriálního, a to včetně časného stádia na rozdíl od toho CA 125. Jeho fyziologická funkce v organismu není zcela známá, předpokládá se vliv na zrání spermií, ale i vlastní antimikrobiální účinky, to znamená může se u toho karcinomu, antimikrobiální a inflamatorní, vzhledem k tomu, že má funkci jako inhibitor proteáz, může se u toho karcinomu ovaria přímo podílet na určité progresi, invazi. Jeho hlavní funkcí a jeho hlavní výhodou je to, že dokáže velmi dobře odlišit skupinu benigních onemocnění od maligních tumorů, to znamená má velmi vysokou specificitu, a to jak u primárně diagnostikovaných žen s nějakým gynekologickým symptomem, tak u žen, které mají už přímo rezistenci v malé pánvi. Kromě tedy poměrně lehce vyšší senzitivity oproti CA 125, jak už jsem řekla, je jeho velkou výhodou především mnohem vyšší specificita a prognostický efekt si ještě ukážeme na příkladech. Takže pokud se budeme věnovat objevování HE4 v takové časové ose, tak je to tedy poměrně nedávno objevený marker z roku 1991, kdy byl tedy detekováv v nadvarleti, potom v letech 1999-2002 pozornost zaměřena na ovarium, tím pádem snaha o komerční stanovení a o získání CE značky pro komerční set, uvedení různých diagnostických testů na trh, včetně tedy testů skupiny Roche a validace v četných studiích, které samozřejmě probíhají dodnes. Tak a teď už se dostáváme k těm faktům o HE4, kde v této studii chci ukázat to, že existují pacienti, pacientky s karcinomem ovaria, které zvyšují jen HE4 a je u nich negativní CA 125, ale i naopak. Takže vlastně HE4 nenahrazuje nádorový marker CA 125, ale doplňuje ho a dá se lépe říci, že spíše opačně, že tedy dnes už CA 125 doplňuje HE4. A to znamená, že pokud stanovíme oba parametry, zvyšujeme tím kumulativně senzitivitu stanovení. Toto jsou závěry z metaanalýzy, jak jsem říkala na HE4 už probíhá mnoho studií, proběhlo, takže už proběhla metaanalýza zhruba 15 studií, není to příliš vidět, ale nahoře jsou senzitivity a specificity z těch daných studií pro HE4, dole poté pro CA 125, kde je celkem jasně vidět, tady jsem udělala průměrné, že při lehce vyšší senzitivitě je ovšem mnohem vyšší specificita, to znamená odlišení benigních onemocnění a odlišení jiných maligních onemocnění než ovariálního karcinomu. Na těchto obrázcích z další studie je patrno to, že CA 125 a na rozdíl od HE4 má ve stádiu I-II, to znamená v časném stádiu, bohužel se vyskytující skutečně normální koncentrace, toto jsou kontroly a toto je stádium III-IV, kdy vidíte, že u HE4 skutečně jsou všechny ty body nad tím cut-offem i v časném stádiu. U zdravých žen se koncentrace HE4 pohybuje v určitých stupních podle věku, to znamená cut-off by měl být diferencován podle věku, taková bezpečná hranice je 140 pmol/l, kdy tedy 98% zdravých žen má koncentraci pod tuto hodnotu, nicméně řada studií a řada literatury udává pro ženy premenopauzální nižší od 70 do 90 pmol/l hodnoty cut-offu. Tady už informace z validační studie přímo firmy Roche z příbalového letáku. Co se týče té specifičnosti, tak vidíte, že ty vysoké hodnoty nad 140 pmol/l se vyskytují skutečně u ovariálního karcinomu a potom tedy v několika případech nebo respektive procentech u karcinomu plic. Další onemocnění jsou skutečně jednotková. A co se týče benigních onemocnění, tak na rozdíl od CA 125 se nezvyšuje u těhotných a bohužel stejně tak jako u CA 125 může falešně stoupat u renální insuficience. Tak a na stanovení HE4 navazuje nebo společné stanovení HE4 a CA 125 navazuje logický výpočet prediktivního rizika u žen, které již mají rezistenci v malé pánvi nebo mají cysty k odhadu malignity, k odhadu rizika, že se jedná o maligní karcinom ovaria. Je použit takzvaný algoritmus výpočtu indexu ROMA, tady máte vyznačený, co znamená ten název, který počítá tedy samozřejmě s koncentrací HE4, koncentrací CA 125 a stavem menopauzy, to znamená jsou rozdílné výpočty a rozdílné cut-offy pro premenopauzální a postmenopauzální ženy. A tento index, respektive výpočet toho rizika dokáže tedy rozdělit ženy s již nějakou masou v malé pánvi, na skupinu žen s low risk pro malignitu anebo high risk, které by měly být potom samozřejmě jinak sledovány a jiný management terapie s nimi prováděn. Tak toto je opět z příbalového letáku, to znamená validační studie Roche, kde vidíme že už ve stádiu I, to znamená na počátku onemocnění, je více než 60% díky indexu ROMA zařazeno správně. Pokud se podíváme na vztah senzitivity a specificity, zaznamenáme tedy ROC analýzu a výpočet plochy pod křivkou, pak pro premenopauzální i postmenopauzální ženy dostáváme takto úžasné hodnoty, to znamená, že 94% všech případů je určeno správně. Tady, aby to nebylo jen z firemních materiálů, máme podloženo další studií. Vidíte, že pro HE4 je takováto plocha pod křivkou 125 a zdaleka nejlepší pro index ROMA. V této studii je porovnáván jak ROMA index, tak běžně používaný Risk of Malignancy Index, kde tedy jak v počátečních stadiích, tak v těch vyšších stádiích karcinomu ovaria, jsou daleko lepší výsledky pro ROMA než pro ten RMI. Validační studie, ze které ten ROMA index vyšel, hodnotila 530 žen, které byly odebírány vždy před terapií, nad 18 let - na to pozor, takže ROMA není validován pro ženy pod 18 let, které měly nález cyst ovaria nebo rezistence v malé pánvi, s takovýmito výsledky. A teď už se dostáváme k oblasti monitorování pacientek. Tyto 2 případy jsem si půjčila z prezentace profesora Moliny, kdy vidíte tady v tomto případě, že pacientka je dlouhodobě stabilní a progrese je naznačená tedy prudkým vzestupem právě HE4 na rozdíl od 125, ale případ může být i jiný, to znamená, že třeba na začátku onemocnění je vyšší hodnota 125, je poměrně nízká HE4, tady vidíte nějakou progresi, na kterou nasedla další chemoterapie, ale pak se situace změnila, to znamená, že vzestup byl prudký právě v té oblasti HE4, která znamenala další progresi onemocnění. Říkám to proto, že vlastně v průběhu chemoterapie může dojít ke změně toho obrazu, to znamená, že může původně produkovaný 1 z markerů být nahrazen tím druhým, takže opět je dobré monitorovat oba dva. Z té prezentace též vyplynulo, že vstupní hodnota HE4, to znamená před terapií, má určitý prognostický efekt, že u 63% žen, které měly vyšší než je fyziologická hodnota HE4, došlo v průběhu prvních 5ti k progresi oproti pouze zhruba 30% žen, které měly HE4 ve fyziologických mezích. Tady totéž, v podstatě opět z validačních dat firmy Roche, kdy se sledovali 3 vzorky jak stejné pacientky s karcinomem ovaria a jako progrese byl hodnocen vzestup nad 20% koncentrace. Z těch 375 žen bylo tedy díky monitorování HE4 zařazeno správně jako stabilní nebo jako progrese 80,5% žen. A teď už se dostáváme k několika informacím o provedení toho testu, kdy vidíte, že lze stanovit ze séra i z plazmy, že je stabilita v centrifugované krvi, to znamená v tom séru nebo v té plazmě, poměrně vysoká, takže lze vzorky i určitě dopravovat na určitou vzdálenost, že rozsah metody je obrovský, takže není potřeba prakticky žádné ředění, že spotřeba vzorků je minimální a čas, kdy dostaneme výsledek, je velmi krátký. A tady již pár slidů z našich dat z Thomayerovy nemocnice. Vyšetřili jsme od roku 2011 do září 2014 654 vzorků s takovouto skladbou žen, překvapivě i 20 mužů z plicního oddělení, kde tedy zřejmě se jednalo o monitorování karcinomu plic, v takovémto věkovém rozsahu, to znamená i u poměrně nízkých věkových pacientů, tak i k vysokému věku. Takto narůstaly počty vyšetření s tím, že 2014 ještě není celý. Samozřejmě převaha těch požadavků byla z gynekologie a z onkologie a potom některé menší počty z jiných oddělení, dokonce i z očního. Tak toto jsou naše výsledky, které se nám podařilo do doby prezentace tady roztřídit, to znamená zhruba 217 vzorků. Rozdělili jsme skupinu na benigní onemocnění, gynekologická i na skupinu ovariálních karcinomů, které jsme ještě rozdělili na epiteliální, serózní a endometroidní a ty ostatní. A jak vidíte u benigních skutečně nízké hodnoty jak u CA 125, tak u HE4. Tento jediný případ vysokých hodnot, to je 1 pacientka, to je pacientka po fraktuře stydké kosti s hematomem v oblasti a s následným fluidothoraxem, pneumonií a exitem. Naproti tomu skupina ovariálního karcinomu má velmi vysoké hodnoty jak u CA 125, tak u HE4, ale uvidíme potom porovnání. A hlavně je tedy důležité si všimnout toho, že ta skupina skutečně serózních, endometroidních má mnohem vyšší hodnoty než ty ostatní histologické typy, kde tak často není produkován ani HE4, ani CA 125. Měli jsme pouze 2 pacienty s ascitem, který nebyl dán malignitou a tam skutečně v obou případech bylo zvýšeno pouze CA 125 a 5 endometrióz, které jsou v literatuře udávány, že u těch se HE4 na rozdíl od 125 nezvyšuje a tam u 2 těch případů vzestup 125 a u jednoho hraniční obojí. Poslední 2 slidy, kdy vidíte tedy benigní léze a ten signifikantní obrovský vzestup toho ovariální karcinomu, to se týká samozřejmě HE4. A tady je rozlišen ten vlastní ovariální karcinom na tu skupinu těch serózních a endometroidních a na ty ostatní, kde tedy byly pouze ojedinělé případy vzestupu. Takže závěrem lze říci, že marker HE4 vhodným způsobem doplňuje rutinní diagnostiku a daleko více tedy spíše diferenciální diagnostiku a monitorování pacientů s rizikem karcinomu ovaria nebo již diagnostikovaným karcinomem ovaria. A to tedy v kombinaci s markerem známým CA 125 a nejlépe s výpočtem indexu ROMA, pro který ovšem, abychom ho mohli vypočítat, musíme znát stav menopauzy. Takže děkuji za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Konference Sdružení nemocničních gynekologů a porodníků 2014 - webcast.

Související články

Přednáška shrnuje současný stav a výsledky léčby pokročilého ovariálního karcinomu, který je pátým nejčastějším nádorem u žen s nejvyšší úmrtností mezi gynekologickými nádory.

Přínos paralelního testování HPV k cytologickému vyšetření pro prevenci cervikálního karcinomu

Přednáška zazněla v rámci edukační akce Malé doškolovací dny jaro 2014 a přináší  informace o prevalenci a významu testování infekcí lidským papilomavirem v naší populaci. 

Je známo více než 100 typů lidského papillomaviru. Zhruba 630 miliónů lidí na celém světě je nyní nakaženo HPV virem a 80% žen se do 50 let tímto virem nakazí. HPV virus je jednoznačnou příčinou vývoje cervikálního karcinomu. Přednáška představuje i řadu dalších onemocnění, která jsou HPV způsobena a hovoří o primární a sekundární prevenci. Situaci v incidenci karcinomu děložního hrdla může v horizontu let zlepšit pouze organizovaný auditovaný screening, přičemž vakcinace HPV screeningu v žádném případě nekonkuruje, naopak může jeho dopad v budoucnu výrazně zlepšit. Je proto nanejvýš vhodné očkování doporučovat a propagovat.