Přínos paralelního testování HPV k cytologickému vyšetření pro prevenci cervikálního karcinomu

  • , Všeobecná fakultní nemocnice Praha, Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1.LF UK Praha

Přínos paralelního testování HPV k cytologickému vyšetření pro prevenci cervikálního karcinomu

Přednáška zazněla v rámci edukační akce Malé doškolovací dny jaro 2014 a přináší  informace o prevalenci a významu testování infekcí lidským papilomavirem v naší populaci. 

Na datech ze studií přednášející dokládá třídící a kontrolní funkci HPV testování i funkci HPV testu jako možného primárního screeningového nástroje. HPV DNA test je efektivní třídící test zejména na mírné cytologické abnormity, nejefektivnější test v úzdravě po konizaci a podle všech rozsáhlých zahraničních klinických dat jde také o významně efektivní primární screeningový nástroj.   

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý podvečer. Ač jsme u tématu onkologického, tak já si dovolím začít vlastně velmi pozitivní kazuistikou. Ta kazuistika je z té nejaktuálnější, jedné z největších studií, která se HPV testací zabývala, studie ATHENA, které se budeme ještě během přednášky dále věnovat. Pacientka končila studii ve svých 44 letech. My se vrátíme o řadu let zpátky, do období, kdy jí bylo 20 let. Vstupovala (ve Spojených státech, proto některé odlišnosti od nás) do ročních cytologických kontrol. Ty byly do jejích 25 let negativní. V 25 letech poprvé ASC-US, drobný cytologická abnormita. Na tu navazovala kolposkopie. Jsme ve Spojených státech, takže ke kolposkopii je automaticky připojena endocervikální kyretáž. Všechno negativní. Otestována o rok, respektive o 2 roky později, cytologicky a HPV testem, kdy HPV test je pozitivní, cytologicky negativní. Kontrola tedy za rok. Oba 2 testy negativní, další kontrola za rok a opět je tady HPV pozitivita a cytologická negativita. Můžeme usuzovat, že tento test (pravděpodobně v té době), standardní hybridizační test, byl falešně negativní. Na tu opakovanou HPV pozitivitu navazovala kolposkopie, biopsie nebyla odebrána. Vcelku logický krok, protože nález byl negativní. V roce 2008 vstupuje do studie. Vstupuje do studie, je iniciálně testována jako high-risk HPV pozitivní, cytologicky negativní. V rámci studie je v rámci protokolu nutné vstupní kolposkopické vyšetření. A protože kolposkopie je metoda subjektivní, tak samozřejmě je doplněné o biopsii. Ta, protože kolposkopické vyšetření nevykazovalo nikde žádnou abnormitu, je tedy nahodilá. Z každého kvadrantu je odebraný malý vzorek. Tato random biopsie je vyhodnocena jako negativní. Ona podstoupí 3 kontroly v rámci studijního protokolu a ve všech 3 kontrolách je ještě dále genotypizována pro ty 2 nejagresivnější genotypy. Pro HPV 16 a 18. A v rámci celé té studie je HPV 16 pozitivní, cytologicky negativní. V rámci protokolu je udělána výstupní koloskopická kontrola, která detekuje high-grade lézi, a biopticky je verifikován adenokarcinom in situ. Tedy výsledek pozitivní, výsledek příznivý a výsledek optimistický. Na druhou stranu, ač ta pacientka je uzdravená, tak to, co nás asi zamrazí je, že 7 konsekutivních cytologických stěrů (přičemž 4 z nich byly tolik favorizovaná liquid-based cytologie) bylo zcela negativních. Jediné, co odsuzovalo na to, že u této pacientky může být významné riziko závažné prekancerózy, byla HPV pozitivita. Proč HPV pozitivita? To je vcelku logické. Prakticky nemáme invazivní karcinomy, které by nebyly spojené s HPV infekcí. Čím méně závažný nález na děložním hrdle je, tím méně pravděpodobně se potkáme s HPV infekcí. Tedy vidíte, že mírné cytologické abnormity rovná se HPV infekce asi ve 30 až 50 procentech, zatímco invazivní karcinomy téměř vždy. Co to tedy je HPV test, co to máme za nástroj? HPV test je nástroj, který prokazuje pouze onkogenní nebo high-risk genotypy. Low-risk genotypy nemají žádný onkogenní potenciál a jejich stanovení pro kliniku je zcela bezpředmětné. Nás tedy zajímá 14 genotypů, které označujeme jako onkogenní. A takový test můžeme provést jako izolovaný test, že si zkrátka řekneme - tuto pacientku otestujeme z nějakého důvodu a pozveme jí na stěr na provedení HPV testu. Případně můžeme využít (alespoň z mého pohledu možná jediné) výhody liquid-based cytologie, a to že se nemusí dělat druhý test a že rovnou požádáme laboratoř, aby z toho jednoho preparátu zároveň provedla i HPV test. V současné době jsou k dispozici 2 metody. Obě metody jsou standardizované, obě metody se běžně používají. Jedna metoda je, řekněme, tradiční. Jistě to není metoda, kterou bychom měli zavrhnout, ale má některé limity. A je to metoda využívající in situ hybridizace. Jistě všichni znáte hybridizační test Hybrid Capture. Limit tohoto testu je, že ho musíme odebrat velmi razantně, abychom měli dostatek materiálu. A tady je tedy opravdu nezbytně nutné udělat odběr do kapky krve. Bohužel tento test vykazuje takzvanou zkříženou reaktivitu. Dobře znáte a všichni už jsme se ztotožnili s tím, že vakcíny mají cross reaktivitu. Podobně je to i u HPV testů. Hybridizační testy mají bohužel v určité míře tak zvanou cross reaktivitu, a to bohužel vůči low-risk genotypům. Tedy my můžeme získat falešně pozitivní výsledek v důsledku zkřížené reaktivity. Toto eliminují modernější testy, testy amplifikační, využívající PCR. Nejen že nejsou závislé na množství odebraného materiálu a nám stačí zachytit malé množství buněk, které jsou následně amplifikovány, a je detekována DNA toho příslušného papillomaviru, ale především zde odpadá to riziko zkřížené reaktivity. HPV testy dále nabízejí možnost genotypizace. A to buď genotypizaci selektivní, kdy jsou genotypizovány jen ty nejagresivnější genotypy, a následně je zbytek stanoven jako takzvaná high-risk pozitivita, a nebo plně individuální. Takovým testem, který umožňuje plnou, kompletní genotypizaci, stanovení přesného kompletního spektra příslušné HPV infekce, je například Linear Array od Roche. To je test, který v klinické praxi jistě nevyužijeme, ale je to test, který je testem pro budoucnost, protože až nám přijdou do screeningu děvčata, která jsou očkovaná některou z vakcín, tak ta budou pravděpodobně velmi profitovat z toho, že jim uděláme přesnou genotypizaci a stanovíme, který konkrétní genotyp v případě jedné nebo druhé vakcíny u nich je, v případě, že budou HPV pozitivní. Protože víte, že ani jedna z vakcín nechrání proti všem onkogenním genotypům. V současné době ale vrchol a asi nejkvalitnější test představuje test Cobas od firmy Roche. Tento test detekuje HPV infekci ve 3 kanálech a v každém tom jednotlivém kanálu můžeme získat jak pozitivní, tak negativní výsledek. Můžeme tak v prvním kanálu získat pozitivní skupinovou informaci o přítomnosti některého z 12 onkogenních genotypů, bez HPV 16 a HPV 18, které jsou detekovány izolovaně. Čili můžeme mít výsledek high-risk pozitivní, 16, 18 negativní. A nebo naopak výsledek high-risk negativní, ale 16 pozitivní, případně 18 pozitivní. Zatímco cytologii můžeme vcelku bez rozmyslu použít u jakkoli staré pacientky, budeme-li se držet pravidla, že cytologii neopakujeme dříve než za 3 měsíce, protože buněčný cyklus dlaždicového epitelu prostě trvá 100 dní, tak se prakticky nemáme šanci mýlit. U HPV testu už musíme více přemýšlet. V případě, že chceme HPV test použít na širokou populaci a udělat ho bez rozmyslu jakékoli ženě, a stanovit tak: "Vy jste v populaci, která má riziko invazivního nádoru, a vy jste v populaci, která toto riziko má velmi malé, respektive nulové," pak má smysl v důsledku přechodných HPV infekcí u velmi mladých dívek použít HPV test až u žen nad 30 let. Jestliže HPV test budeme používat jako test třídící a budeme si chtít už vytřídit nějakou konkrétní cytologickou abnormitu, pak jej můžeme použít v případě těch nejmírnějších cytologických abnormit, tedy u ASC-USů, už u mladších pacientek po dvacátém roce života. V případě jasně definované cytologické abnormity, která směřuje k mírné prekanceróze, potom u žen postmenopauzálních. Je naprosto iracionální provádět HPV test u pacientek, které mají jasně definovaný LSIL. Většina z nich bude HPV pozitivní. A budeme je beztak manageovat jako pacientky s velmi nízkým onkogenním potenciálem. U některých dalších cytologických abnormit musí předcházet více kroků k tomu, abychom HPV test využili. Vůbec nemá smysl použít HPV test u pacientek s HSILem. Z pohledu kliniky se nám tak nabízejí 3 úrovně, kde HPV test můžeme využít. Je to test třídící, je to test, který nám velmi efektivně umožní říci, zdali jsme dobře ošetřili pacientky konizací. A je to jakési futurologické, ale v současné době bezpochyby velmi, velmi dobře se vyvíjející téma pro zvýšení citlivosti screeningu a využití HPV testu případně jako primárně screeningového nástroje. Budeme-li se věnovat těm jednotlivým kategoriím, třídící funkci můžeme dneska používat v našich klinických praxích všichni a bez jakýchkoliv problémů. Když se podíváme na velmi recentní studie, ukazující soubory více než 30 tisíc žen, všimněte si, máte tady řadu prací, které porovnávaly, jaká je citlivost HPV testu a cytologie v detekci závažné prekancerózy nebo invazivního karcinomu. Ani jedna z těch studií nedoložila, že by cytologie měla věští senzitivitu než HPV test. Navíc ty největší studie, které měly největší množství pacientek, kupříkladu i studie nám velmi blízká, německá (Karl Ulrich Petry, předseda Evropské kolposkopické společnosti) všechny ukazovaly, že HPV test se svojí senzitivitou blížil 100 procentům, zatímco cytologie se pohybovala někde mezi 40 a 60 procenty. Bez ohledu na to, jestli to byla klasická, konvenční cytologie nebo liquid-based. A ten rozdíl je někde kolem 30 procent. S takovým nástrojem my v současné době běžně pracujeme v našich klinických praxích. Třídící funkce máme založené na několika studiích. Studie velmi tradiční, studie ALTS, porovnávala využití HPV testu u pacientek s nejmírnějšími cytologickými abnormitami. Pacientky, které měly ACS-US a byly zároveň HPV negativní, jsou pacientky, které můžeme srovnat naprosto identicky s pacientkami, které mají cytologickou negativitu. Tedy žena, která je cytologicky negativní, je úplně totéž jako žena, která má ASC-US a je HPV negativní. Takovou ženu pozveme na kontrolu za rok. Naopak žena, která má ASC-US a je HPV pozitivní, může být žena, u které v poměrně vysokém procentu případů může být skrytá high-grade léze, kterou cytologie neodhalila. Už jsem hovořil o tom, že je zcela iracionální provádět HPV test u žen, které mají jasně definovanou mírou cytologickou abnormitu typu LSIL. Takové ženy budou z vysokého procenta případů HPV pozitivní. V té studií ALTS to bylo 86 procent žen. A beztak byla většina z nich manageována konzervativně. Protože většina z nich jsou mladé pacientky, které při takovéto mírné cytologické abnormitě s velmi nízkým onkogenním potenciálem, ošetřovat nebudeme. Jediná výhoda, kde využijeme HPV test u pacientek s LSILem, jsou pacientky postmenopauzální, kde ten třídící systém bude fungovat úplně identicky jako v případě cytologického nálezu ASC-US. Postmenopauzální pacientka s LSILem, které uděláme HPV test a bude HPV negativní, je pacientka, kterou si pozveme na kontrolu za rok. Bez jakýchkoli úlev. Toto je schéma, které běžně v našich praxích tedy můžeme používat. Cytologie. Negativní cytologie rovná se kontrola v rutinním screeningu, tedy za rok. ASC-US, případně LSIL u postmenopauzálních, poté uděláme HPV test. Při negativitě pacientku zkontrolujeme za rok, při pozitivitě ji referujeme ke kolposkopii, případně ji sami provedeme. A samozřejmě pacientky, které mají jasně definovanou cytologickou abnormitu, ty kolposkopujeme automaticky. Velmi zajímavá data přinesla už zmíněná studie, studie ATHENA. Zatímco když se podíváme na skupinovou pozitivitu či negativitu, tak si všimněte, že ženy, které jsou negativní a mají ASC-US, jsou negativní pro jakýkoli high-risk HPV, mají extrémně nízké riziko skryté high-grade léze, tak v té skupinové pozitivitě je to riziko kolem 14 procent. Když si ale stratifikujeme ty 2 nejagresivnější genotypy, tak nám velmi intenzivně vyskočí skupina žen, které mají HPV 16 pozitivitu. Tedy pro nás by měl být velmi významně zdvižený ukazováček v momentě, kdy uděláme test Cobas u pacientky s ASC-US cytologií a zjistíme, že je HPV 16 pozitivní. Protože taková pacientka má třetinové riziko, že má high-grade lézi nebo invazivní karcinom. Hovořil jsem o tom, že HPV test můžeme použít při dodržení určitých dalších zásad i k třídění jiných cytologických abnormit. Závažná cytologická ASC-H neznamená, jak se bohužel mnoho kolegů domnívá, skrytou high-grade lézi. To je 50procentní šance, že ta pacientka má high-grade lézi, ale dá se na to koukat také optimistickým pohledem - je to 50procentní šance, že žádnou high-grade lézi nemá. Tedy u takových pacientek bychom se měli iniciálně podívat kolposkopicky. Jestliže při kolposkopickém vyšetření neuvidíme high-grade lézi, respektive neuvidíme žádnou lézi, můžeme využít HPV test jako sekundární třídič. A HPV negativní ženu pozvat ke kontrole v rutinním screeningu. Menší studie už dnes doložily velmi vysokou senzitivitu pro primární třídění, které zatím rutinně nepoužíváme. Velmi výhodné je také třídění nejmírnějších žlázových abnormit, kde ale nezbývá myslet na to, že se jedná o riziko léze, která je uložená endocervikálně. Tedy při opakovaném nálezu AGC-NOS, který je velmi často způsobený endocervicitidou, a tedy jistě už při prvním nálezu podáme antibiotika, máme-li po přeléčení domnělé endocervicitidy opakovaně AGC-NOS a uděláme HPV test, který provedeme nejenom z transformační zóny, ale také z endocervixu, tak při negativitě takové pacientky si jistě můžeme zhluboka oddechnout a pacientku referovat ve standardním screeningovém intervalu ke kontrole. Druhá úroveň, kde HPV test v rutinní praxi můžeme využívat, je kontrola po ošetření cervikálních lézí. HPV test se zde řídí několika podmínkami. Ta první podmínka je, že má smysl, aby byl proveden nejdříve za 6 měsíců. Je to dáno tím, že v pokonizačním defektu dochází v důsledku imunitních pochodů ještě ke spontánní clearance případné reziduální HPV infekce. A tedy příliš brzy provedený HPV test nám může přinést falešně pozitivní výsledek. Mnohem vhodnější je díky drobnému dočišťování zbytkových HPV infekcí provést ten test až za 12 měsíců po konizaci. Aktuální data ukazují, že by bylo velmi vhodné případně zjištěnou negativitu potvrdit ještě jednou. A to s dalším ročním odstupem. Tedy tam, kde jsme prováděli HPV test za 6 měsíců, zopakovat HPV test za 18 měsíců. Tam, kde za rok, zopakovat za 2 roky po konizaci. V současné době je velmi jasně doloženo, že negativní HPV test, respektive pozitivní HPV test je rychlejší a spolehlivější predikce rezidua či recidivy. A to ve srovnání s cytologií, ale především ve srovnání se stavem chirurgického okraje. Jistě všichni dobře víte, že dosah není přesah. A že dosahující CIN III automaticky neznamená, se taková pacientka má reziduální prekancerózu. Ono to dokonce znamená asi jenom 20procentní riziko. Tedy pro většinu pacientek to znamená, že jsou dobře ošetřeny. Hovořil jsem o práci, která je recentní a která ukázala, že má smysl HPV negativitu dokládat dvakrát. Tady vidíte tu práci, která bohužel měla jeden velký limit, a to je, že měla velmi nízké procento recidiv. A tudíž ta jednotlivá ramena výsledků od sebe tolik neodskakují. V případě většího počtu pozitivních nálezů by odskakovala významně více. Ale přesto dvakrát za sebou provedená negativní cytologie, negativní HPV test rovná se minimálně po dobu 5 let extrémně nízké riziko recidivy a reziduálního nálezu. A to navíc v této studii bylo použito nejenom PCR testů, ale také hybridizačních testů. Třetí věc, která je do jisté míry futurologická, protože náš screening je stále postavený na cytologii, je využití HPV jako primárního screeningového nástroje. Proč? Už jsem ukazoval ty rozdíly v citlivosti HPV testu a cytologie. Cytologie má mnoho limitů. V prvé řadě je tady poměrně nízká reprodukovatelnost těch nejmírnějších cytologických nálezů ASC-US a LSIL. ASC-US znamená přibližně 10procentní riziko jakékoliv prekancerózy, tedy senzitivita pro prekancerózu je tady extrémně nízká. I velmi dobře pracující, i akreditované laboratoře mají mezi sebou jednotlivé výsledky značně variabilní. Navíc, a to je možná jeden z nejzásadnějších limitů cytologického screeningu, cytologie neumí detekovat, v současné době intenzivně narůstající adenokarcinomy a jejich prekurzory, tedy adenokarcinomy in situ. My se podíváme na 2 velmi zajímavé studie, jedna je ze Spojených států, druhá z Evropy, ze Švédska. Obě studie se zabývaly identickým tématem. Vzaly tisíc pacientek, které měly invazivní karcinom, a koukaly se, jaká byla příčina, jak ty pacientky fungovaly předtím, než jim byl identifikován invazivní karcinom. Samozřejmě největší procento pacientek se žádného screeningu neúčastnilo. Ale v té americké studii jedna třetina pacientek chodila pravidelně na kontroly ke gynekologovi, a přesto se dočkala invazivního karcinomu. V té švédské studii ten výsledek byl o něco lepší, ale byla tam jedna čtvrtina pacientek, které přes pravidelnou péči měly invazivní karcinom. Kde tedy využít HPV test ve screeningu? V prvé řadě určitě ne u mladších 30 let. Tady pokládáme HPV test na celou populaci a nemá smysl ho využívat tam, kde jsou infekce tranzitorní. Můžeme ho využít ve dvou momentech. Buď jako samostatný test, a nebo jím doplnit už fungující cytologický screening. A to buď tak, že uděláme oba testy současně, a nebo že budeme reagovat na nějakou mírnou cytologickou abnormitu využitím toho, že HPV testem roztřídíme příslušné léze. Jde nám o to, abychom zvýšili citlivost a snížili falešnou negativitu cytologie, která se pohybuje až ke 40 procentům. A využili velmi vysoké citlivosti HPV testu pro detekci závažných prekanceróz, která podle těch velkých studií výrazně převyšuje 90 procent. Jestli některý slide v mé prezentaci je důležitý a jestli bych na některý chtěl extrémně upozornit, tak je to tento. Toto je nejdůležitější slide v celé prezentaci. Tady vidíte 10leté sledování velké kohorty pacientek. Pacientky měly jedno jediné vyšetření - to vstupní. A byly vstupně cytologicky i HPV negativní. A pak se pouze sledovalo, co se s nimi stane. A po 10 letech se vyhodnotil jejich outcome, jejich výsledek, jejich onkologický nález. A ta skupina, která byla iniciálně HPV negativní a cytologicky negativní, měla méně než 1procentní riziko toho, že bude mít závažnou prekancerózu nebo invazivní karcinom. To je dokonalý výsledek. 10 let, kdyby nechodily, tak méně než 1 procento z nich se dočká závažného nálezu. HPV screeningem a využitím HPV testu jako iniciálního screeningového nástroje se zabývalo několik studií. Jsou to obrovské studie. Ta největší z nich, mnohokrát citovaná, je Roncova italská studie. Ta studie zabírala ženy, které běžně screenujeme mezi 25 a 60 lety, a randomizovala obrovský počet pacientek, obrovský počet žen. Vidíte, že v součtu v obou dvou ramenech bylo téměř 100 tisíc žen. A to první rameno byly ženy, kterým byl proveden HPV test. To druhé rameno byly ženy, které byly standardně cytologicky screenovány. V momentě, kdy byla zjištěna jakákoli cytologická abnormita nebo jakákoli HPV pozitivita, byly ženy kolposkopovány. Čili z toho vyplývá, že se v této studii dělalo strašně moc kolposkopií. Většina žen během 6letého sledování absolvovala 2 kontroly. A tady vidíte výsledek. Rameno s HPV testem, už při prvním kole prakticky dvojnásobek závažných prekanceróz. Ve druhém kole logicky významně menší procento prekanceróz, protože většina se vychytala už při prvním vyšetření. Celkový počet prekanceróz, který byl zachycený v tom rameni s HPV testem, byl mnohonásobně vyšší než v rameni s cytologií. Je evidentní, protože se jednalo o randomizovanou studii, že tady značná část pacient má prekancerózu, na kterou se prostě nepřišlo. A co je vůbec nejzásadnější? Ve druhém kole už nebyla v rameni s HPV testem zachycena ani 1 pacientka, která by měla invazivní karcinom. Všechny se vychytaly už při prvním vyšetření. Studie měla limit, bylo tam mnoho kolposkopií. Mnohem blíže klinické praxi byla holandská studie, která randomizovala také obrovské množství pacientek, téměř 45 tisíc žen. Výsledek této studie vedl k tomu, že Holandsko v loňském roce jako první země na celém světě zavedla HPV test u žen nad 30 let jako primární screeningový nástroj. V Holandsku už se nemusí dělat cytologie, provede se HPV test. Studie byla trošku komplikovanější, ale pro tu klinickou praxi logičtější. Randomizovaly se ženy k cytologii nebo ke kotestu (cytologie + HPV test). Druhá kontrola byla díky té velké negativní prediktivní hodnotě HPV testu až za 5 let. A aby žádná žena nebyla ochuzena o HPV test, tak zde byl vždycky kotest. Ne každá žena byla automaticky ihned kolposkopována, proto tedy ty výsledky nejsou tak černobílé, jako byly v té italské studii. Ale v případě opakování perzistence HPV infekce nebo samozřejmě cytologických abnormit byla referována kolposkopie, často tedy s určitou latencí. Přesto už při prvním vyšetření je v rameni, které využívalo HPV test, významně více závažných prekanceróz. Ve druhém vyšetření je jich signifikantně méně. A zejména je zde významně méně invazivních karcinomů. Opět opakuji, ne každá žena byla automaticky kolposkopována. Tedy část těch žen byla odsunuta k tomu vyšetření až na druhou kontrolu. Přesto ten rozdíl je signifikantní. Co tyto 2 studie přinášejí? V prvé řadě negativita HPV testu má významně vyšší a především významně déletrvající negativní prediktivní hodnotu. Žena, která je HPV negativní, je žena s extrémně nízkým rizikem po mnoho let. HPV test, díky datům, které přinesly tyto dvě velké studie, umožňuje snížit incidenci cervikálního karcinomu už během několika málo let, 4 - 5 let. Jednorázově provedený HPV test má ve srovnání s cytologií o 20 až 45 procent vyšší sensitivitu pro detekci nejen dlaždicových prekanceróz, ale také pro detekci žlázových prekanceróz. Limit HPV testu je, že zkrátka HPV infekce bude v populaci mnohem více než cytologických abnormit. Část žen bude mít pouze infekci, aniž by měla nějakou vlastní lézi. A ta pozitivita ve srovnání s cytologickou abnormitou je asi dvojnásobná. Tedy HPV test má nižší specifitu, nikoli senzitivitu. HPV pozitivita je něco, co je rizikový faktor. To není jistota toho, žena bude mít v budoucnosti invazivní karcinom. Hovoříme-li o ženách, u kterých provádíme screening, tedy o ženách nad 30 let, víme, že neexistuje dlouhodobá nekonečná perzistence HPV infekce. Že zkrátka jednoho dne, a to dokonce i v té kohortě žen nad 30 let, dojde ke spontánnímu vyčištění a nebo naopak k rozvoji prekancerózy či invazivního karcinomu. Zajímavá studie z roku 2010 ze Spojených států si všímala toho, jak to vypadá se ženami, které byly HPV pozitivní, cytologický negativní a bylo jim nad 30 let. Takových žen v populaci je někde mezi 5 a 10 procenty. V Čechách asi 7 procent. Do 3 let asi 38 procent žen mělo závažnou prekancerózu nebo invazivní karcinom, do 7 let to byla polovička. Tedy zdaleka ne všechny, je to rizikový faktor, ale je to rizikový faktor velmi významný. Co můžeme udělat u takové pacientky - HPV pozitivní, cytologicky negativní? Můžeme ji zkontrolovat cytologicky, to je logicky krok, ale budeme používat nástroj, který má omezenou senzitivitu. Můžeme ji poslal k expertní kolposkopii, jako to dělali Italové v té studii. Pak zahltíme centra onkologické prevence a kolposkopisté se zblázní. Můžeme udělat multikvadrantovou nahodilou biopsii. To by udělali ve Spojených státech. My žijeme v Čechách, nebudeme dělat něco, co řadu pacientek bude zbytečně trápit a mutilovat. Můžeme použít vyšetření biomarkerů, což je velmi nákladné. Jistě to může pomoci v triáži a roztřídění těch HPV pozitivních pacientek. Do jisté míry ale tady budeme jistě narážet na velmi vysoké náklady. A můžeme využít také toho, co nám ty moderní HPV testy, například zmiňovaný Cobas, nabízí. Využít genotypizaci. Proč? Když se podíváme na to, co pokrývají ty 2 nejagresivnější genotypy HPV 16 a 18, zjistíme, že u dlaždicových karcinomů je to 70, u adenokarcinomů je to více než 80 procent všech lézí. A tedy pokrytím těchto 2 nejagresivnějších genotypů my máme šanci eliminovat gró těch závažných lézí u většiny pacientek. Navíc, když se podíváme na už jednou citovanou studii, která měla to dlouhatánské 10leté follow-up, všimněte si, že ženy, které byly iniciálně HPV 16 nebo HPV 18 pozitivní, byly také ženy s největším rizikem toho, že po 10 letech u nich byla závažná prekanceróza nebo invazivní karcinom. Už jsem tady zmiňoval studii ATHENA. Studie ATHENA je nejrecentnější a asi nejsofistikovanější studie věnující se HPV testaci ve screeningu, navíc s využitím 1 konkrétního testu, navíc s využitím genotypizace těch 2 nejagresivnějších genotypů. A to na 2 úrovních. Buď jako doplněk cytologického screeningu, současně s genotypizací, a nebo jako primární screening s genotypizací. Proč nás to tak zajímá? Když se podíváme, jak to vypadá v běžné populaci, jaké je riziko žen, které mají při negativní cytologii, HPV negativitě nebo HPV pozitivitě možnou skrytou lézi, vidíte, že skupinové riziko je někde kolem 6 procent, qHPV pozitivní, cytologicky negativní. Ale jestliže si stanovíme ty 2 konkrétní genotypy a ty si vyselektujeme na stranu, opět nám tady vystřelí HPV 16 a hned za ním HPV 18. To jsou ženy, které, jsou-li HPV pozitivní a cytologicky negativní, by měly být velmi výrazně v naší pozornosti. Měly by být v našem hledáčku. Pakliže bychom tedy HPV test využívali tak, že budeme využívat pouze toho primárního třídění s využitím HPV 16, 18, tak každou ženu, která je HPV negativní, bychom sledovali v rutinním screeningovém intervalu. Ten díky té dlouhodobé negativní prediktivní hodnotě by jistě nebyl za rok. Ale pravděpodobně by byl za 3, možná spíše za 5 let. Jestliže by žena měla některý jiný genotyp HPV, byla by pozvána ke kontrole za rok. A my bychom museli počítat s tím, že část těch pacientek si odsuneme, a u části pacientek tak pravděpodobně odsuneme méně agresivní lézi. A tu budeme detekovat až později. A primárně bychom kolposkopovali pouze ženy, u kterých předpokládáme nejagresivnější léze, tedy léze asociované s genotypy 16, 18. K čemu by to vedlo? Standardní postup, který dnes děláme (cytologie, eventuálně s využitím HPV testu k triáži) znamená při 35 tisících testech asi 800 kolposkopií. V případě, že bychom každou HPV pozitivní ženu bez ohledu na cytologický nález kolposkopovali, dělali bychom více než dvojnásobek koloskopií a zlikvidovali bychom centra onkologické prevence. V případě, že bychom kolposkopovali pouze ženy, které jsou 16 nebo 18 pozitivní, ubylo by nám expertních kolposkopií. Otázkou je ale odsun lézí do toho dalšího vyšetření. A tady si všimněte, že odsouváme poměrně podstatné procento lézí o rok. A tedy část pacientek by od nás odcházela, přestože by měla závažnou prekancerózu. Nabízí se tedy trošku otočit to naše schéma. A ty ženy, které mají non 16/ non 18 HPV pozitivitu otestovat cytologií, a využít tedy té cytologie jako třídícího nástroje. Negativní ženu zkontrolovat posléze za rok, s poměrně malou obavou toho, že bude mít lézi. A ženu, která má jakoukoli cytologickou abnormitu, poslat ke kolposkopii. S velmi vysokou pravděpodobností je právě toto schéma, které se do budoucna stane schématem, které v našich praxích budeme používat. Toto je nejsofistikovanější, nejjednodušší a velmi dobře použitelný model, který ve srovnání se všemi ostatními modely má naprosto nejefektivnější způsob v detekci závažných prekanceróz a invazivních karcinomů. Když si porovnáváme, při prvním vyšetření tady zachytíme (při stejném počtu testů) největší množství prekanceróz a invazivních karcinomů. Odsuneme si pravděpodobně velmi málo agresivní léze o 1 rok k dalšímu vyšetření. A provádíme přibližně stejné množství kolposkopií, jako jsme běžně zvyklí dělat. V tomto smyslu především hovořím o kolposkopiích expertních. Pojďme tedy shrnout, co nám HPV DNA test v současné době nabízí. V prvé řadě je to významně vyšší senzitivita pro detekci high-grade lézí, a to nejen na úrovni dlaždicového, ale především také na úrovni žlázového epitelu, ve srovnání s cytologií. Je tu velmi nízká subjektivní intra- a interlaboratorní variabilita. Vysoká negativní prediktivní hodnota. Jednou negativní HPV test je skutečně extrémně nízké riziko po mnoho let dopředu. Je to velmi efektivní třídící test, zejména na ty mírné cytologické abnormity. Je to nejefektivnější test úzdravy po konizaci. A podle všech aktuálních dat, jsou to data velmi rozsáhlá, je to významně efektivnější primární screeningový nástroj. Nižší specifita HPV testu se dá velmi efektivně kompenzovat stratifikací rizika s využitím genotypizace, stanovením těch 2 nejagresivnějších genotypů HPV 16, HPV 18. Já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Přednáška shrnuje současný stav a výsledky léčby pokročilého ovariálního karcinomu, který je pátým nejčastějším nádorem u žen s nejvyšší úmrtností mezi gynekologickými nádory.

Je známo více než 100 typů lidského papillomaviru. Zhruba 630 miliónů lidí na celém světě je nyní nakaženo HPV virem a 80% žen se do 50 let tímto virem nakazí. HPV virus je jednoznačnou příčinou vývoje cervikálního karcinomu. Přednáška představuje i řadu dalších onemocnění, která jsou HPV způsobena a hovoří o primární a sekundární prevenci. Situaci v incidenci karcinomu děložního hrdla může v horizontu let zlepšit pouze organizovaný auditovaný screening, přičemž vakcinace HPV screeningu v žádném případě nekonkuruje, naopak může jeho dopad v budoucnu výrazně zlepšit. Je proto nanejvýš vhodné očkování doporučovat a propagovat.

Představení relativně nového tumorového markeru HE-4 a jeho významu pro management pacientek s ovariálním karcinomem. Jaký je význam dosud využitelných biomarkerů, včetně CA 125 a jakou roli hraje HE4.