Lymfomy u HIV pozitivních nemocných

Přednáška zazněla na 2. pražském mezioborovém onkologickém kolokviu Prague ONCO 2011 v sekci Multidisciplinární přístup k léčbě hematologických malignit.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené předsednictvo, vážení přítomní, já bych Vás jenom stručně seznámila s problematikou HIV lymfomu v České republice a obecně. Zde je osnova mé přednášky. Napřed bych řekla pár věcí ohledně obecné charakteristiky HIV infekce, počty onemocnění HIV v České republice, potom bych přistoupila ke klasifikaci jenom stručně a potom již bych přistoupila k vlastním lymfomům u HIV pozitivních pacientů. Virus HIV patří mezi RNA viry do čeledi retrovirů a podskupiny lentivirů. Ve formě proviru je inkorporován do genomu všech buněk a dlouhodobě tam potom už přežívá. Poprvé byl popsán Syndrom získané imunodeficience (AIDS) v roce 1981, kdy ve skupině homosexuálních pacientů byl popsán vyšší záchyt Kaposiho sarkomu a potom byl popsán vyšší výskyt pneumocystových pneumonií, aniž byl důvod u těchto pacientů k těmto onemocněním. Vlastní virus byl identifikován až v roce 1983 až 1984. V podstatě třemi pracovišti dohromady. Byl to virus HIV - 1, který je zodpovědný za devadesát pět procent celosvětové pandemie, a v roce 1986 byl detekován virus HIV - 2, který se vyskytuje převážně pouze v rovníkové Africe a není tak agresivní. Virus HIV je patogenní výhradně pro člověka a v současné době je popsáno minimálně sedmdesát milionů pacientů, kteří jsou HIV infekční a třicet pět milionů, kteří již zemřeli na tuto diagnózu, respektive na AIDS. Situace v České republice zdaleka není zatím tak tristní, jako je v oblasti střední Afriky, v oblasti východní Evropy a částečně i v oblasti USA. V současné době je v České republice zaznamenáno osmnáct set padesát čtyři HIV infikovaných nemocných, z čehož tvoří tři sta třicet čtyři pacientů cizinci, kteří jsou trvale v České republice, mají trvalý pobyt v České republice. A z těch osmnácti set pacientů tři sta dvacet už je definováno jako ve stadiu AIDS, a z toho více než polovina nemocných již zemřela. Co se týká rozdělení podle přenosu infekce, tak nejvíce nemocných je mezi skupinou homo- a bisexuálních nemocných. Asi jedna třetina se získala heterosexuálním přenosem. Celkem asi sto pacientů je mezi injekčními uživateli drog, sedmnáct nemocných je mezi hemofiliky, kdy pacienti získali HIV infekci v začátku nebo v průběhu osmdesátých let krevními deriváty. Čtrnáct nemocných je mezi příjemci krve a čtyři pacienti jsou mezi dětmi, kdy ten přenos byl z matky během gravidity, eventuelně během porodu. Největší výskyt HIV pozitivních pacientů je v Praze, kdy pět set osmdesát tři nemocných je v Praze a sto osmnáct je ve Středočeském kraji a jako další je následuje kraj Karlovarský, pravděpodobně je tam více nemocných z východních oblastí Evropy. Klasifikace HIV infekce vznikla v roce 1993 a již zcela neodpovídá současným požadavkům, vzhledem k tomu že kombinovaná retrovirová léčba byla zavedena až v roce 1996. Nicméně stadium A probíhá po prvotní infekci HIV virem jako akutní retrovirový syndrom. Jedná se většinou o onemocnění horních cest dýchacích, eventuelně o chřipkové příznaky. Potom většinou probíhá jako asymptomatická infekce HIV. Toto stadium může trvat od pěti měsíců do patnácti, možná i více let. A někdy se tam objeví gerealizovaná lymfadenopatie. Ve stadiu B se již objevují oportunní infekce, především infekce herpes virus zoster, eventuelně listeriozy, kandidozy a podobně. A objevují se první symptomy, většinou to bývají nevysvětlitelné teploty, eventuelně průjmová onemocnění. Ve stadiu C, což už je stadium definováno jako AIDS, se objevují jednak velké oportunní infekce, kam patří především cytomegalovirové infekce, pneumonie pneumocystové, rozsáhlé tuberkulózní infiltráty a různá mykotická onemocnění. Potom se tam objevuje HIV encefalopatie, wasting syndrom, což je celkové chátrání pacienta, které je spojeno s infiltrací enterocytů virem HIV a následně výrazným hubnutím. A toto stadium je definováno také nádory, především Kaposiho sarkomem, ale i lymfomy a nebo cervikálním karcinomem u žen. Pokud se týká lymfomu a HIV infekce, můžeme lymfomy rozdělit do dvou typů. Jednak jsou to AIDS related lymfoma, to znamená lymfomy, které definují AIDS a kam patří především agresivní B lymfomy, ať je to již Burkittův lymfom, velkobuněčný difúzní lymfom, a to převážně varianta imunoblastická, potom primární lymfom CNS, primárně exsudativní velkobuněčný difúzní lymfom a plasmablastický lymfom. A dále se ještě u pacientů HIV pozitivních častěji vyskytují některé ostatní varianty nehodgkinských lymfomů, jednak jsou to T lymfomy, buďto periferní T lymfomy, eventuelně T lymfoblastová leukémie, eventuelně T kožní lymfomy. A potom tam přicházejí v úvahu i Malt lymfomy a ráda bych zde ještě zmínila Hodgkinův lymfom, který je také častější u pacientů HIV pozitivních. U Hodgkinova lymfomu se zavedením kombinované antiretrovirové terapie neklesla jeho četnost, tak jak tomu bylo tedy v ostatních agresivních velkobuněčných lymfomech. Naopak ta četnost spíše postupně roste. Je to pravděpodobně způsobeno tím, že všechny Hodgkinovy lymfomy u HIV pozitivních pacientů jsou způsobeny současnou infekcí EBV. A pravděpodobně ta stimulace, která je tam potom delší dobu, působí na vznik toho Hodgkinova lymfomu. Co se týče epidemiologie nehodgkinských lymfomů, respektive AIDS related lymfoma, jsou druhou nejčastější malignitou u HIV pozitivních pacientů hned po Kaposiho sarkomu. Dle některých registrů tvoří až šestnáct procent AIDS definujícího onemocnění a podle různých registrů se uvádí šedesátkrát až dvěstěkrát vyšší incidence u nehodgkinských lymfomů u HIV pozitivních pacientů ve srovnání s obecnou populací. Jak už jsem říkala, incidence ARL klesá se zavedením kombinované antiretrovirové léčby, která byla zavedena po roce 1996. Na patofyziologii lymfomu se podílí řada faktorů. Jednak je to protrahovaná imunodeficience, při nižších hodnotách CD 4 lymfocytů je častější výskyt ARL lymfomů. Jednak je to samozřejmě chronická antigenní stimulace, zvýšená produkce cytokinů, především interleukinu 6, interleukinu 10 a jak jsem již také říkala, současná infekce virem EBV a virem HHV8. Rizikovými faktory vzniku jsou jednak věk, jednak stupeň imunosuprese, jednak častější jsou ARL lymfomy u mužského pohlaví a jednak je to už primární diagnóza AIDS. Prognostické faktory jsou v podstatě podobné jako u ostatních lymfomů. Ať už je to špatný performance status, přítomnost B - symptomů, postižení kostní dřeně, respektive různá extranodální postižení, vysoké stadium klinické, imunoblastický typ a navíc se zde přidává ještě nízký počet CD čtyřek - pod sto buněk na milimetr krychlový. A zde bych ještě zmínila věk, na rozdíl od ostatní populace je zde riziko věku pětatřicet let, nikoliv starší věkové kategorie, jak to vídáme u ostatních typů u ostatní populace lymfomů. Klinický obraz - je zde velice agresivní průběh u lymfomů, rychlá progrese bez terapie, časté postižení extranodálních orgánů, častá přítomnost výpotků, rozsáhlé postižení, bulky postižení, vysoké LD a u Hodgkinova lymfomu je zde daleko častější postižení kostní dřeně, v některých studiích se uvádí až dvacet procent Hodgkinových lymfomů, které mají postiženou kostní dřeň. Co se týká terapie, ta není zdaleka jednotná. V počátečních fázích nebo počátečních stadiích se objevilo spíše redukované než plné dávkování. V posledních letech se objevují i některé chemoterapie, které jsou šité na míru, například EPOCH, o které se ještě zmíním. Je otázkou, jestli se má podávat terapie s anebo bez kombinované antiretrovirové terapie. Je otázka také zařazení rituximabu do léčebných programů, vzhledem k tomu, že rituximab u některých autorů nezvyšuje celkové přežití, ani progression free survival. Je otázka léčby CNS lymfomů, kde někteří autoři doporučují pouze ozáření CNS, u některých autorů je k tomu přidávaná i chemoterapie. Autologní transplantace, eventuelně alogenní transplantace se jeví jako jediná možná terapie pro záchranné režimy u pacientů, kteří relabují. A samozřejmě výrazná anebo výraznější podpůrná terapie především růstovými faktory, ale i výživa a podobně. Tady uvádím přežití dle jednotlivých chemoterapeutických variant. Zmínila bych z toho především chemoterapii EPOCH, což je terapie, která byla vyvinuta v NCI. Skládá se ze čtyřdenní aplikace etoposidů, antracyklinů, vincristinu z cyklofosfamidu, který je redukován dle hodnot CD čtyřek. Jednalo se o pacienty, kteří dostali tuto chemoterapii a dostali se do kompletní remise v sedmdesáti devíti procentech případů. Jednalo se v tomto případě o studii čtyřiceti nemocných, z čehož jedna třetina měla CD 4 lymfocyty pod sto. U těchto pacientů s padesátišestiměsíčním intervalem sledování stále přežívalo šedesát procent nemocných v kompletní remisi. Bohužel tato tabulka asi není přehledná, ukazuje naše pacienty, respektive zkušenosti s osmi nemocnými, kteří byli léčeni na 1. interní klinice, eventuelně na ÚHKT. Jednalo se o dva pacienty s Burkitt-like lymfomem anebo Burkittovým lymfomem, dva pacienty s velkobuněčným lymfomem, jednoho pacienta s folikulárním lymfomem, dva pacienty s Hodgkinovým lymfomem a jednoho pacienta s T-Cell-Rich-B-Cell lymfomem. Sedm z těchto nemocných byli muži a jedna žena. Kromě jednoho pacienta, u všech se jednalo o nakažení při homosexuálním styku. U jednoho pacienta, což byl hemofilik, který HIV infekci dostal v pěti letech při aplikaci krevních derivátů. Nehodgkinský maligní lymfom se objevil v šestadvaceti letech s rozsáhlým postižením skeletu, s rozsáhlým postižením obratlů, žeber, měkkých tkání, postižením jater a sleziny. Tento pacient vzhledem k tomu, že byl v dobrém klinickém stavu, měl vysoký počet CD 4 lymfocytů, dostal chemoterapii šestkrát RCHOP, s dosažením parciální remise. Potom následovala salvage chemoterapie a následně konsolidace transplantací autologní, BEAMem a ten pacient je další tři roky v kompletní remisi bez známek základního onemocnění, respektive bez známek lymfomu. Na závěr bych chtěla říct, že pro pacienty s HIV pozitivními lymfomy je nejdůležitější včasná diagnóza, rychlé zahájení chemoterapie, bylo by vhodné domluvit nějakou jednotnou strategii pro tyto pacienty a samozřejmě nezbytná je spolupráce se AIDS centrem.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Hematoonkologické přednášky na Prague ONCO 2011 - webcast.

Související články

Přednáška zazněla na 2. pražském mezioborovém onkologickém kolokviu Prague ONCO 2011 v sekci Multidisciplinární přístup k léčbě hematologických malignit.

Rozhovor s naším předním odborníkem na poli hematoonkologie s Prof. MUDr. Markem Trněným, CSc., ředitelem ÚHKT a přednostou I. interní kliniky hematoonkologie VFN a 1.LF UK

Rozhovor s  MUDr. Davidem Beladou, PhD., odborníkem na léčbu lymfomů z Hematoonkologické kliniky FN Hradec Králové, o oboru a jeho budoucnosti. Pan doktor nám na XXIV. Olomouckých hematologických dnech odpověděl i na několik osobních otázek.