Postavení PET/CT v diagnostice a hodnocení léčebné odpovědi u lymfomů

Přednáška zazněla na 2. pražském mezioborovém onkologickém kolokviu Prague ONCO 2011 v sekci Multidisciplinární přístup k léčbě hematologických malignit.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dámy a pánové, vážený pane profesore, vážené předsednictvo. Já bych chtěl poděkovat organizátorům této akce za pozvání a za to, že mohu vystoupit a přednést přednášku Postavení PET/CT v diagnostice a hodnocení léčebné odpovědi u non-hodgkinských lymfomů. Musíme mít na paměti, že lymfomy jsou nádory chemosenzitivní, radiosenzitivní. Řada z nich je dnes vyléčitelná kombinovanou chemoterapií nebo imunochemoterapií. A řada z nich, i když není vyléčitelná, je velmi dobře léčitelná. Určení stadia a posouzení velikosti a šíření nádorové masy je ten počáteční proces z hlediska posuzování prognózy a z hlediska výběru terapie pro konkrétního nemocného. A samozřejmě je to také začátek toho, co budeme srovnávat na konci nebo v mezidobí toho léčebného procesu. To znamená budeme hodnotit léčebnou odpověď. A ta se samozřejmě hodnotí většinou jako relativní proces z hlediska toho původního onemocnění. Zlatým standardem donedávna bylo určení stadia z hlediska velikosti nádorové masy, z hlediska zobrazovacích metod pomocí počítačové tomografie, eventuelně magnetické resonance. Tyto metody byly suverénní, co se týče popisu morfologie, popisu anatomie, velikosti, struktury orgánu, nicméně neříkaly, zda uzlina, která je hraničně zvětšená, je postižena nádorovým procesem. Nebo orgán, který se nezdá být postižený, jestli v něm neexistují ložiska nádoru, které se na CT nezobrazí. A proto bylo jaksi vhodné tato vyšetření doplnit nějakou novou metodou a požadavky na novou funční metodu splnila pozitronová emisní tomografie. Na tom depozitivu vidíte, že má slušnou senzitivitu i specificitu. Není to vyšetření pro lymfom nebo pro nádor úplně specifické díky charakteristice molekuly FDG. Nicméně je to vyšetření, které velmi dobře a funkčně zobrazí tkáň, ale o něco méně přesně anatomicky, respektive prostorově než CT. Jak jsem říkal, principy pozitronové emisní tomografie vycházejí z experimentálních prací Warburgových, který popsal, že nádorové buňky mají zvýšenou glykolýzu. To znamená, že utilizují glukózu. PET byla zpočátku metoda experimentální, hledal se vhodný radioizotop, hledala se vhodná indikace. Nicméně nalezly se vhodné radioizotopy, které emitují pozitrony, a z nich se dneska používá osmnáct fluor izotop, který je výhodný svými fyzikálními vlastnostmi a svým poločasem. A pokud se tento izotop spojí s molekulou FDG, vzniká výborný indikátor oné glykolýzy, který se detekuje PET metodou a je využitelný v klinické praxi, jak u lymfomů, tak i u ostatních nádorů. A samozřejmě ty dvě metody, jak jsem o nich mluvil, mají každá své výhody, každá své nevýhody. PET je vynikající z hlediska funkčního zobrazení, CT je vynikající z hlediska morfologie, přesného popisu struktur. Takže ty snímky se začaly virtuálně fúzovat a samozřejmě to byl jenom krůček k tomu, aby fúzovaly oba dva přístroje a aby inženýři, technici spolu s lékaři vyvinuli hybridní techniku, takzvané PET/CT. V podstatě dnes už k diagnostice používáme nebo se vyrábějí pouze ony PET/CT přístroje. PET/CT metoda u lymfomů má výraznou senzitivitu, devadesát čtyři procent zhruba, a specificita v řadě těch prvotních studií byla určena jako sto procent. Nicméně samozřejmě to je s určitou rezervou. Tady vidíte onen fúzovaný snímek na hybridním přístroji PET/CT. A z hlediska stážování, určování stadia na této metodě ceníme rychlost, přesnost a výtěžnost. To znamená, že nám daleko přesněji ukáže šíření lymfomu v organismu, může zvýšit nebo snížit stadium a to dnes znamená, že můžeme vybrat daleko přesnější intenzitu terapie. Většina lymfomů jsou takzvaně FDG avidní. To znamená, že jsou pro tuto metodu detekce a vyšetřování vhodné. Stoprocentně avidní jsou difúzní velkobuněčné lymfomy, mantle cell lymfomy, hodgkinův lymfom je avidní, samozřejmě také folikulární lymfom, o něco méně pak lymfomy marginální zóny nebo T-lymfomy. A lymfomy, které zvýšeně neutilizují glukózu, jsou lymfomy z malých lymfocytů nebo chronická lymfatická leukémie, kde senzitivita této metody je velmi nízká. Cílem léčby maligních lymfomů je kompletní remise. Kompletní remise u řady nemocných hlavně s agresivními lymfomy je tím výchozím bodem pro dlouhodobé přežití a vyléčení. Víme z vlastních zkušeností, že v té éře CT řada nemocných, kteří byli klasifikování v kompletní remisi, zrelabovala. A řada nemocných naopak, které jsme klasifikovali jako v parciální remisi, zůstávala v té remisi klinicky dlouho a mohli jsme je považovat za vyléčené. My jsme neměli žádný řekněme citlivý a robustní indikátor toho, co nazval tady profesor Canellos - residuální masa u lymfomu nemusí nutně znamenat residuální chorobu. A to proto, že když se podíváte u těch non-hodgkinských lymfomů, téměř polovina nemocných má residuální masu a u hodgkinova lymfomu sedmdesát až osmdesát procent nemocných v pokročilých stadiích má v podstatě nějakou residuální masu, o které CT nemůže s jistotou prohlásit, jestli je to jizevnatá vazivová tkáň, a nebo jestli je to tkáň aktivní. Takže zde začla éra a zde se naplnila role PETu. Vidíte práci Spaepenové z roku 2001, která bez ohledu na to, jak vypadala morfologicky remise na CT, zhodnotila, že pacienti, kteří jsou PET negativní po léčbě mají výrazně lepší prognózu (excelentní prognózu) oproti těm, kteří s difúzním velkobuněčným lymfomem zůstávají po léčbě PET pozitivní. Samozřejmě tady se přidaly práce, které kombinovaly informaci funkční, PETovou a informaci morfologickou s CT a bylo vidět, že opravdu ten PET bez ohledu na to, jestli je pacient v kompletní nebo parciální remisi, pokud je PET negativní, tak tu prognózu má velmi dobrou. Pacienti mají jen nízké riziko relapsu onemocnění. Proto začal fungovat určitý mezinárodní harmonizační projekt, kterého se účastnili lékaři nukleární medicíny z celého světa. A v roce 2007 pod vedením Bruce Chesona revidovali kritéria léčebné odpovědi podle výsledků PETu. Z hlediska PET avidních lymfomů platí to, nebo těch, kteří měli PET pozitivní ložiska na začátku, že negativita PET skenu po léčbě bez ohledu na přítomnost a velikost residuální masy znamená kompletní remisi. Samozřejmě s jednou výjimkou, a to je vyšetření kostní dřeně. Tam nám PET selhává, nepřináší dostatečnou senzitivitu, takže vyšetření kostní dřeně zůstává nedílnou součástí toho restážovacího procesu u nemocných, kteří měli na počátku dřeň postiženou. U PET neavidních lymfomů rozhodují nadále kritéria morfologická, kritéria velikostní. Tady vidíte jen jednu kazuistiku. Folikulární lymfom, po intenzivní léčbě a radioimunoterapii Zevalinem, i když přetrvává na CT poměrně značná masa uzlinová, tak ta masa je fibrózní, pacient se dostává podle nových kritérií do PET negativní kompletní remise a v této remisi je pacient tuším třetím rokem. Tady vidíte další pacientku s difúzním velkobuněčným lymfomem, mladá žena, DLBCL mediastina. My můžeme ten pokles intenzity hodnotit semikvantitativně, což děláme v průběhu léčby jako časné PET vyšetření a na konci léčby pacientka dosahuje po autologní transplantaci periferních kmenových buněk kompletní PET negativní remisi. Prognostický význam PETu u hodgkinova lymfomu zhodnotila studie HD15. Čerstvé výsledky byly publikovány na ASHi 2010 v prosinci. A tady vidíte, že PET výrazně přispívá k individualizaci léčby. To znamená sedmdesát čtyři procent pacientů po léčbě je PET negativní bez ohledu na fibrózní reziduum, dvacet šest procent pacientů PET pozitivní. Samozřejmě ti pacienti PET pozitivní podstoupí radioterapii, kdežto ti pacienti PET negativní radioterapii nepodstupují. Negativní prediktivní hodnota PETu je devadesát pět procent. To znamená, že devadesát pět procent těchto PET negativních nemocných zůstává v remisi, aniž by museli být ozařováni. To znamená snížení jak časné, tak pozdní toxicity těchto nemocných a z hlediska dlouhodobého samozřejmě další zlepšení přežití. Tady máme výsledek PETu u folikulárního, u indolentního lymfomu. Data ze studie PRIMA, také na ASHi 2010. A tady vidíte, pokud je pacient PET pozitivní, tak má tříletý progression free survival třicet dva procent, PET negativní pacienti sedmdesát čtyři procent. Když se dělala multivariační analýza v této studii, tak PET pozitivita byl nejsilnější nezávislý prognostický faktor pro krátké přežití bez progrese choroby. Takže ti PET pozitivní pacienti velmi brzy relabovali a progredovali. Takové horké téma, které se diskutuje, je téma prognostického významu PETu ve stanovení časné léčebné odpovědi po dvou cyklech chemoterapie. V éře před rituximabem to byl velmi silný prognostický ukazatel, bez ohledu i na podtyp difúzního velkobuněčného lymfomu, bez ohledu na IPI, tedy mezinárodní prognostický index a další charakteristiky. Nicméně ty názory z poslední doby jsou trošku kontroverzní. V éře intenzivní imunochemoterapie se zdá, že v některých studiích prognostický význam toho časného PET/CT vyšetření se ztrácí. Nicméně u těch nemocných v pokročilém stadiu onemocnění i Česká kooperativní lymfomová skupina chce význam časného PETu a význam další intenzifikace terapie ověřit. Tady jsou jenom ilustrační obrázky PET/CT u pacienta s difúzním velkobuněčným lymfomem, postižení jater, sleziny, po dvou cyklech intenzivní léčby vymizení ložisek. Kdy po léčbě indikovat PET? Samozřejmě reparace tkání, aktivace imunitního systému, aktivace zánětlivých mechanismů může způsobovat falešnou PET pozitivitu, takže vyčkáváme nejméně tři týdny. Optimum je šest až osm týdnů po ukončení terapie. Po radioterapii ta zánětlivá reakce s falešnou PET pozitivitou může trvat dál, proto tam čekáme delší dobu - zhruba osm až dvanáct týdnů nejméně. Úskalí PET vyšetření. Molekula osmnáct F - FDG není specifická pro lymfomy, není specifickým detektorem nádorového procesu. Může být samozřejmě pozitivita u zánětů, nekróz a dalších. My mluvíme někdy o nedetekovaném lymfomu. To je případ, jak jsem ukazoval CLL, o maskovaném lymfomu, kdy fyziologická akumulace v mozku, v myokardu a části trávicího systému močových cest může tu lézi, která je, maskovat tou svou přirozenou aktivitou. PET/CT vyšetření může demaskovat tento proces. A pak někdy mluvíme o mimikovaném lymfomu. U mladých lidí může být zvýšená akumulace FDG přitomná v tonzilách, v thymu, slinných žlázách nebo v hnědém tuku, který leží mezi oběma lopatkami. Nenádorové procesy, autoimunní, zánětlivá ložiska, granulomatózní chodoby mohou být jen těžce neodlišitelná od lymfomové infiltrace a mohou se s lymfomy vyskytovat souběžně. Stejně jako jiný nádorový proces. Tady kazuistika - pacient, který byl restážován po autologní transplantaci, ložiska v plicích, kdy tím PET/CT vyšetřením přicházíme na to, že nejde o recidivu lymfomu, ale o toxoplasmovou pneumonii. Tady vidíte takový klasický srpkovitý útvar v předním mediastinu u pacientky, která ho neměla postižené. Před zahájením terapie je to aktivovaný thymus. A tady vidíte pacientku, jejíž ložisko na rozdíl od těch ložisek lymfomu vymizelo a byl detekován spinocelulární karcinom a pacientka byla operována. Význam PET/CT. Stážování, vhodný pro většinu subtypů non-hodgkinských lymfomů, hodnocení časné léčebné odpovědi u hodgkinova lymfomu a difúzních velkobuněčných lymfomů snad v řadě studií jako nezávislý prognostický faktor, uvidíme jak v éře imunochemoterapie. Hodnocení léčebné odpovědi po chemoterapii, u difúzních velkobuněčných lymfomů a hodgkinova lymfomu je to rozhodně metoda volby. U těch ostatních uvidíme, jak další studie ověří nezávislý prognostický význam tohoto ukazatele. A tímto Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Hematoonkologické přednášky na Prague ONCO 2011 - webcast.

Související články

Rozhovor s naším předním odborníkem na poli hematoonkologie s Prof. MUDr. Markem Trněným, CSc., ředitelem ÚHKT a přednostou I. interní kliniky hematoonkologie VFN a 1.LF UK

Přednáška zazněla na 2. pražském mezioborovém onkologickém kolokviu Prague ONCO 2011 v sekci Multidisciplinární přístup k léčbě hematologických malignit.

Rozhovor s  MUDr. Davidem Beladou, PhD., odborníkem na léčbu lymfomů z Hematoonkologické kliniky FN Hradec Králové, o oboru a jeho budoucnosti. Pan doktor nám na XXIV. Olomouckých hematologických dnech odpověděl i na několik osobních otázek.