Biologická léčba RA a terapeutická rozvaha při výběru léku druhé linie

Přehrajte si článek jako podcast

Biologická léčba RA a terapeutická rozvaha při výběru léku druhé linie

Významný pokrok v léčbě revmatoidní artritidy (RA) díky zavedení biologických přípravků znamená také zvýšení počtu možností, které lze pacientům nabídnout. S přibývajícími terapeutickými liniemi se celá problematika stává ještě složitější. O správném řízení biologické léčby RA a rozvaze při výběru léku 2. linie hovořila na letošních Třeboňských revmatologických dnech MUDr. Leona Procházková, Ph.D., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.

Zdroj: LEONA, Procházková. Biologická léčba RA a terapeutická rozvaha při výběru léku druhé linie. ZN Review. 2015, s. 20-22.

První biologická léčiva modifikující průběh onemocnění (bDMARDS) RA, která vstoupila na trh, patří mezi tzv. TNFi, tedy inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα). „Tyto látky jsou sice schopny indukovat remisi a redukovat strukturální poškození kloubů, přesto jimi není možné u určité části pacientů dosáhnout remise či alespoň nízké aktivity onemocnění. Důvodem může být jak primární selhání, kdy se účinek léku vůbec nedostaví, tak selhání sekundární, při kterém dojde k postupnému odeznění prvotního efektu, případně je nutné léčbu přerušit kvůli významnému nežádoucímu účinku. V takovém případě je nutné hledat pro pacienty alternativní řešení. Pro tuto situaci nejsou doposud k dispozici jednoznačná doporučení, jež by vycházela z randomizovaných klinických studií,“ zahájila své sdělení MUDr. Procházková.

Co říkají předběžná doporučení ACR?

Porovnání účinku a délky setrvání na léčbě další linií bDMARDS tak vycházejí pouze z observačních studií, nepřímých srovnání a dat z pacientských registrů. Terapie TNFi v první linii nedosáhne dostatečného efektu přibližně u třetiny pacientů. V případě, kdy selže první TNFi, je možné v terapii pokračovat buď jiným inhibitorem stejné molekuly (tzv. cycling), anebo je možné se rozhodnout pro přípravek s jiným mechanismem účinku (tzv. swap). Kromě tocilizumabu – inhibitoru receptoru pro interleukin- 6 (IL-6R) – je to například blokáda CD20+ B-lymfocytů či ovlivnění kostimulace T-buněk.

„Terapeutická rozvaha při výběru léku druhé linie by se měla mimo jiné opírat o příčinu prvotního neúspěchu. Podle recentních doporučení EULAR má být pacient léčený původně pomocí bDMARD léčen opět biologickým přípravkem, ať už v rámci přístupu swap, nebo cycling. Nástin nových doporučení, dosud neoponovaných, ale již prezentovaných na loňském výročním zasedání ACR, tedy American College of Rheumatology, je poněkud konkrétnější. Pacienti po selhání prvního TNFi podle něj mají být následně léčeni non-TNF biologikem nebo jiným TNFi, buď samostatně, anebo v kombinaci s metotrexátem. Nemocní, u kterých selhalo primární biologikum s jiným mechanismem účinku než mají TNFi, mají být opět léčeni non-TNF biologikem. Pokud nemocnému selže TNFi ve více liniích, mělo by se pokračovat non-TNF přípravkem, a selže-li jak TNFi, tak non-TNF látka, pak by měl být nasazen další non-TNF přípravek,“ vypočítala MUDr. Procházková.

Cycling, či swap?

Cycling TNFi může být podle MUDr. Procházkové účinný – jednotlivé TNFi mají odlišné farmakokinetické i farmakodynamické vlastnosti, rozdíly jsou také v imunogenicitě, tedy vyvolávání tvorby protilátek proti biologiku. Přitom právě imunogenicita TNFi je častým důvodem selhání účinnosti těchto přípravků. Druhý TNFi může mít dobré výsledky, většinou ale není dosaženo tak dobrého účinku, jako měl TNFi v první linii. U pacientů, kde došlo k primárnímu selhání terapie TNFi, se tedy na základě dostupných dat zdá jako vhodnější volba non-TNF v pokračování léčby. Cycling strategii je podle těchto informací vhodné zvažovat spíše u nemocných se sekundárním selháním TNFi, nejlepší výsledky byly dosaženy zejména u pacientů se sekundárním selháním z důvodu nežádoucích účinků.

Účinek non-TNF léku po selhání TNFi byl prokázán v řadě klinických studií. Pro tocilizumab je to například randomizovaná klinická studie RADIATE. U 95 % z celkového počtu 499 zařazených pacientů došlo k selhání TNFi z důvodu nedostatečného efektu. Nemocní byli randomizováni do tří větví, z toho ve dvou dostávali kombinační léčbu v různých koncentracích, ve třetí pak pouze metotrexát. „Lepší odpovědi ACR20, tedy 20% zlepšení podle kritérií ACR , bylo ve sledované aktivně léčené skupině dosaženo bez ohledu na typ a počet předchozích TNFi a účinek přetrvával po velmi dlouhou dobu – léčba v dlouhodobé extenzi trvala 4,2 roku. ACR20 bylo ve 24. týdnu dosaženo u poloviny vysokodávkové skupiny s tocilizumabem, ale jenom u desetiny těch, kteří dostávali pouze metotrexát,“ konstatovala MUDr. Procházková.

Zajímavá jsou v tomto kontextu také data z italského registru, publikovaná loni v časopise Rheumatology. Hodnocena byla doba setrvání na biologiku druhé linie a porovnávány byly přístupy cycling a swap. Studie zahrnovala celkem 201 nemocných, kteří z TNFi první linie přešli buď na jiný TNFi (n = 119), nebo abatacept (n = 26), rituximab (n = 40) či tocilizumab (n = 15). Ukázalo se, že setrvání na léčbě bylo signifikantně delší ve „swap skupině“, a to i při porovnání různých důvodů ukončení léčby první linie. Podle této studie by tak bylo výhodné u pacientů provádět spíše swap na lék s jiným mechanismem účinku po selhání léčby první linie než cycling s použitím jiného TNFi. Obdobná data byla získána také z dalších registrů biologické terapie, například švédského STURE nebo španělského MIRAR – v obou bylo lepšího efektu dle DAS28 skóre dosaženo při terapii rituximabem, oproti dalšímu TNFi ve druhé linii biologické terapie.

Možnosti použití biomarkerů v predikci klinické odpovědi

Další data osvětlila metaanalýza publikovaná v časopise Archives of Pharmacal Research v loňském roce, která nepřímo porovnávala účinnosti jednotlivých látek bayesovským přípřístupem. Mezi sledované parametry patřily skóre ACR20, 50 a 70 a skóre HAQ1. „Zařazeno bylo 6 randomizovaných klinických studií, v rámci kterých byl léčivý přípravek nasazen ve 2. linii. Pro tocilizumab byla analyzována studie RADIATE. Pokud byly porovnány parametry ACR v šestém měsíci terapie, bylo zjevné, že významnějšího klinického efektu bylo dosaženo ve skupině s non-TNF biologickým lékem, podobně docházelo i k významnějšímu poklesu skóre HAQ,“ upozornila MUDr. Procházková, která se dále zamýšlí také nad možností použití biomarkerů v predikci klinické odpovědi. Různá odpověď na anti-TNF terapii může být podmíněna jak genetickými odlišnostmi mezi jednotlivými pacienty, tak i heterogenitou vlastního onemocnění, jako je různorodost klinických projevů, nestejný autoprotilátkový profil nebo aktivace odlišných imunologických mechanismů. Při volbě biologické terapie RA však bohužel dosud nemáme k dispozici rutinně používaný biomarker, predikující účinnost zvolené terapie. Slibně se do budoucna pro tento účel jeví monitorování aktivity transkripce genů pro interferon. Jedná se o inducibilní geny, které jsou signifikantně zvýšeně exprimovány u pacientů s RA oproti zdravé populaci a zároveň – podle článku z letošního roku publikovaného v časopise Rheumatology – vyšší exprese IFN-inducibilních genů v neutrofilech nemocných s RA koreluje s dobrou terapeutickou odpovědí na TNFi terapii. S ověřením dalšími daty by tak do budoucna bylo možné použití aktivity tohoto genu pro výběr vhodného léčiva, a to jak v první, tak v dalších liniích.

„Nástin nových doporučení, dosud neoponovaných, ale již prezentovaných na loňském výročním zasedání ACR, praví, že pacienti po selhání prvního TNFi mají být následně léčeni non-TNF biologikem nebo jiným TNFi, buď samostatně, anebo v kombinaci s metotrexátem. Nemocní, u kterých selhalo primární biologikum s jiným mechanismem účinku než mají TNFi, mají být opět léčeni non-TNF biologikem. Pokud nemocnému selže TNFi ve více liniích, mělo by se pokračovat non-TNF přípravkem, a selže-li jak TNFi, tak non-TNF látka, pak by měl být nasazen další non-TNF přípravek.“

MUDr. Procházková v závěru svého sdělení přidala ještě další příklad jiného potenciálního biomarkeru: „Ten byl popsán ve studii zahrnující 32 pacientů z registru ABSoN. Bylo pozorováno, že zvýšení poměru IFN-β/IFN-α v séru nad 1,3 před zahájením anti-TNF terapie bylo asociováno s nedostatečnou odpovědí podle kritérií EULAR ve 14. týdnu. K podobným výsledkům došla navazující práce z registru TETRAD. U takových nemocných by tedy do budoucna mohlo být zvažováno preferenční použití non-TNF přípravků.

Z hlediska predikce léčebné odpovědi by mohlo být slibné také zhodnocení rizika imunogenicity, procesu, který vede ke snížení terapeutické hladiny biologických léčiv a je jedním z významných důvodů terapeutického selhání. Zhodnocení imunogenicity může optimalizovat rozhodnutí o dalším terapeutickém postupu u pacientů se selháním TNFi. Imunogenicita jednotlivých TNFi se přitom mezi sebou liší a po vzniku protilátek k jednomu z nich může být switchem na jiný přípravek dosaženo dobrého terapeutického efektu,“ uzavřela MUDr. L. Procházková.

Zdroj: LEONA, Procházková. Biologická léčba RA a terapeutická rozvaha při výběru léku druhé linie. ZN Review. 2015, s. 20-22.

Související články

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.

Personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď a současně redukovat náklady na výzkum nových léčiv i zdravotního systému.