Deprese a revmatoidní artritida

Deprese je u nemocných s revmatoidní artritidou poměrně častá. Cytokiny, včetně IL-6, interagují s neuroendokrinním systémem a ovlivňují tak psychiku člověka a pravděpodobně se podílí i na patogenezi deprese. Léčba tocilizumabem (RoActemra) příznivě ovlivňuje depresi u nemocných s revmatoidní artritidou.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Já děkuji za slovo. Mně ten název přišel tak dlouhý a komplikovaný, že jsem ho trošku změnil. Takže ten můj příspěvek se bude týkat deprese u revmatoidní artritidy, ale budu také zmiňovat vliv léčby na psychiku pacienta. Trošičku se vrátím k té předchozí přednášce. Jaký je vztah zánětu a deprese. Takže nemluvíme o pacientech s revmatoidní artritidou, jsme mimo oboru revmatologie. A asi si můžeme férově říct, doufám, že pan doktor bude souhlasit, že nevíme, co depresi vyvolává. Těch teorií je víc. Poslední dobou se módní teorií stává ta teorie, že na depresi se podílí dysfunkce osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. A my víme, že lidé nebo krysy, když jsou vystaveny stresu, tak to vede k tomu, že sem jim vytváří víc toho CRH, které stimuluje tvorbu stresových hormonů v kůře nadledvin. Je to vlastně normální odpověď na stres. Ovšem u pacientů s depresí dochází k tomu, že tam je poškozená ta zpětná vazba a dochází vlastně k dlouhodobé nadprodukci toho corticotropin-releasing hormonu, což vede k dlouhodobé nadprodukci stresových hormonů kůry nadledvin. A ty hladiny pacientů s depresí možná nemusí být úplně vyšší, ale to, co se ukazuje, že tam je porušený ten denní rytmus, cirkadiánní produkce, a že třeba v noci, kdy ty hladiny by měly být velice nízké, tak u pacientů s depresí jsou zvýšené a je tam oploštěna ta reakce. Tenhle graf vám ukazuje, jaké jsou hodnoty CRP a IL-6 u pacientů s depresí. Je to metaanalýza různých studií a ukazuje, že ve většině těch studií se ukázalo, že u pacientů s depresí jsou hodnoty CRP vyšší a bývají také vyšší hladiny IL-6 ve srovnání se zdravou populaci. Podobně to platí i pro tumor nekrotizující faktor alfa. Jaktože vlastně cytokiny ovlivňují mozek? Protože jsme se učili na medicíně, že existuje cosi jako hematoencefalická bariera, která zabraňuje tomu, aby se větší molekuly z krve dostávaly do mozku. A poslední dobou se ukazuje, že těch mechanismů, jak cytokiny mohou ovlivňovat mozek, a nejenom cytokiny, vlastně ty aktivované monocyty makrofágy, což jsou vlastně naše oblíbené buňky, jak mohou ovlivňovat mozek. Jedna možnost je, že vytváří cytokiny, ty se dostávají do mozku v místě, kde se dostat můžou, což je například ten plexus chorioideus, a ovlivňují endotel, tam se potom uvolňují potom prostaglandiny, které působí na činnost mozku. Další možnost, jak mohou cytokiny ovlivňovat činnost mozku je ta, že na tom aferentním neuronu způsobují určité podráždění, které je tím nervem převedeno do mozku a tam dochází k určité další aktivitě, která je vyvolána drážděním cytokinu. A poslední možností je ta, že vlastně nejenom cytokiny, ale i ty monocyty a makrofágy mohou doputovat, a tímto bylo prokázáno, že tam určitou hraje ten tumor necrosis factor alpha, mohou doputovat do mozku a působit tam přímo, takže ty samotné buňky se mohou do mozku dostat. Navíc se ukazuje, že určité buňky v mozku mohou také cytokiny produkovat. Jak je ten vliv zánětu? Pořád je tam spousta nejasností, ale ukazuje se, že cytokiny mohou působit na neuroplasticitu, o té jsme už dneska slyšeli, mohou působit na metabolismus neurotransmiterů a také ovlivňují tu neuroendokrinní funkci. Ten příklad interferon alfa už tady byl zmíněn. My víme, že nežádoucí účinky při léčbě interferonem, který se používá k léčbě určitých nádoru a hepatitidy C, jsou poměrně časté. Dají se rozdělit do dvou skupin. Na začátku léčby se objevují neurovegetativní příznaky u většiny pacientů, a ty nereagují na antidepresiva. A pokud pacient má určité predispoziční faktory pro vznik deprese, tak se u něj s odstupem asi těch čtyř až osmi týdnů mohou objevit depresivní příznaky, ty postihují asi 45 % pacientů léčených interferonem, takže to je velmi časté a často to vede k ukončení léčby nebo k nemožnosti léčby. A ti pacienti mají depresivní příznaky, které jsou vyvolané interferonem alfa, a ty už odpovídají na léčbu antidepresivy. Takže to je další důkaz toho, že aktivace těch cytokinů má vztah k depresi. Může protizánětlivá léčba pomáhat na depresi? Takže opět, nejsme u revmatoidní artritidy, pacienti s depresí a byli randomizováni k léčbě antidepresivem reboxetinem v kombinaci s celecoxibem, COX-2 inhibitorem, a nebo dostali jen samotné antidepresivum a placebo. A ti pacienti, kteří dostávali jen to antidepresivum, měli stejnou odpověď do druhého týdne, a potom už tam bylo oploštění té křivky, zatímco ti, kteří dostávali protizánětlivou léčbu COX-2 inhibitorem, měli lepší odpověď na léčbu antidepresivem. A nejednalo se o nějakou farmakokinetickou interakci, byly kontrolovány hladiny toho antidepresiva, ty se nelišily mezi těmi dvěma skupinami, a zdá se, že skutečně ta protizánětlivá aktivita COX-2 inhibitoru přispívá k léčbě deprese. A z toho vychází teorie, že možná některé protizánětlivé léky, například lokátory interleukinu-6, by mohly v budoucnu být použity k léčbě deprese, ale zatím nejsou žádná data, která by to u lidí potvrzovala. A nyní se přesouváme k revmatoidní artritidě. Revmatoidní artritida jako jakákoliv jiná chronická nemoc je spojena s vyšší prevalencí deprese. Ta diagnóza deprese u revmatoidní artritidy je obtížná, protože příznaky deprese se mohou krýt s příznaky revmatoidní artritidy. Revmatoidní artritida sama může způsobovat deprese, jak jsme viděli v té předchozí přednášce, a určitý stupeň smutku, zklamání, obavy může být normální reakcí na danou situaci a nemusí se přímo jednat o depresi, i když ty příznaky samy o sobě za jiné situace by mohly být hodnoceny jako deprese. Jaká je prevalence? Tyhle výsledky jste také viděli, ne v grafické formě, a ukazují vám, že ve všech studiích, které zjišťovaly prevalenci deprese u pacientů s revmatoidní artritidou, bylo zjištěno, že ta prevalence je vyšší. Záviselo do značné míry také na tom, jaký způsob zjišťování té diagnózy byl použit. Takže pokud se používala ta DSM kritéria, nebo vlastně kritéria podle té mezinárodní klasifikace nemocí, tak ta prevalence se pohybovala kolem 17 %. Když se použil tenhle dotazník, který už byl také zmiňován, jmenuje se Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Tak pokud bylo použito skóre 8 a víc a 11 a víc, tak se to pohybovalo mezi těmi 30 nebo kolem 15 %. A pokud se použil tenhle dotazník, kde muselo být dosaženo skóre aspoň 16, ta prevalence byla 36 %, jistě vyšší než v běžné populaci. Jak jsme na tom v ATTRA? V ATTRA prevalence deprese jako diagnózy při zahájení léčby byla 2,7 %, významně nižší než v běžné populaci, takže to spíše odráží podreportování, než skutečnou prevalenci u revmatoidní artritidy. A deprese je nejenom pro pacienty nepříjemná, pacienti ji často hodnotí jako velmi významný příznak nemoci a přestože ji přímo nezohledňujeme v těch skóre, tak únava a deprese jsou pro ně velice podstatné a limitující faktory, které souvisí s tou nemocí. Ale jsou důležité také pro nás, protože deprese u pacientů je nezávislým prediktorem mortality, jak ukazuje tento graf, kde pacienti bez deprese s revmatoidní artritidou mají významně nižší mortalitu než pacienti s depresí, a to riziko mortality je nejvyšší na začátku onemocnění. Cytokiny souvisí s depresí, tak co kdybychom si zlepšili náladu, bude to mít vliv na cytokiny? Tohle je japonská studie, která mě zaujala několika věcmi. Jedna z nich byla ta, že zjišťovala vliv veselého smíchu na hladiny cytokinů. Já si nejsem vědom toho, že by byl jiný druh smíchu, nicméně jsem pak objevil další japonské studie, které explicitně zmiňují veselý smích. Takže zjišťovaly, co dělá veselý smích. A ten veselý smích byl navozen několik set let starou metodou, která se jmenuje rakugo. Jeden herec sedí na pódiu, může používat jenom vějíř a kousek látky, a hodinu vypráví veselé historky a něco předvádí. A před a po tom vyprávění byly pacientů s revmatoidní artritidou a zdravým kontrolám Pacienti s revmatoidní artritidou mají vyšší hladiny interleukinu-6 než zdravá populace, to je jasné. A po tom hodinovém veselém smíchu ta hladina významně klesla. Stejně tak klesla hladina tumor nekrotizujícího faktoru alfa, ale ta klesla i u těch zdravých. A potom japonští autoři rozdělili pacienty s revmatoidní artritidou na to, jestli mají dobře nebo špatně kontrolovatelnou revmatoidní artritidu, ve skutečnosti se jedná o to, jestli mají CRP nad 10 nebo pod 10. A ti pacienti, kteří měli CRP pod 10, tak tam ta hladina interleukinu-6 neklesla, upřímně řečeno neměla moc kam klesnout. Ale u těch pacientů s vyšší hodnotu CRP došlo k významnému snížení hladiny interleukinu-6. Takže nejenom ten vztah, že depresivní pacienti mají vyšší hladiny, ale veselý smích snižuje hladiny interleukinu-6 a TNF alfa. A jak je to s tocilizumabem? V ATTRA nepoužíváme ty standardizované dotazníky k hodnocení deprese. Ukazuje se, že hlášení deprese jako komorbidity je velice nespolehlivé, takže musíme používat nějaké zástupné ukazatele. Co nejběžněji používáme, je ten dotazník SF 36, který všichni pacienti vyplňují. Nevím, jestli jste ho vlastně někdy viděli. Obsahuje 36 položek, které jsou rozdělené do osmi dimenzí a zabývají se fyzickým fungováním, fyzickým omezením, bolestí, všeobecným zdravím, vitalitou, emočními problémy, duševním zdravím. A také srovnávají současné zdraví se zdravím před rokem. Tenhle pavoukový graf vám ukazuje výsledky vyplněných dotazníků SF 36 v běžné české populaci. Ten ideální stav by byl, kdyby ta černá linka spojovala tady ty nejvzdálenější body, to by byl naprosto spokojený člověk. Ovšem běžný průměrný Čech je na tom tak, že má docela dobrý psychický stav, ovšem hůř už je na tom s emočním stavem a s duševním zdravím. Takže toto je průměr české populace. Když se podíváte na pacienty, kteří zahajují léčbu tocilizumabem, tak jsou na tom takto. Významně omezený fyzický stav ve srovnání s běžnou populací, extrémně omezená celková fyzická schopnost, ale také ten emoční stav a duševní zdraví jsou hodnoceny hůře než zdravými lidmi. Po roce léčby vidíte na té zelené lince, že to duševní zdraví a emoční stav už se dostává na průměr populace. A po dalším roce tam zůstává. Takže zatímco ten fyzický stav, celková fyzická schopnost, je přece jen omezen chorobou, tak psychicky pacienti, alespoň v průměru, při protizánětlivé léčbě anti-IL-6 se cítí jako průměrný Čech. A ty následující dva obrázky ještě ukážu, jak jsme na tom s účinností léčby tocilizumabem v první a druhé linie biologické léčby. Tady vpravo dole se krčí graf, který ukazuje to, na co jsme zvyklí se dívat, takže tam je odpověď podle DAS28, v době zahájení samozřejmě pacienti mají aktivitu vysokou, kolem šesti. Vidíte, že už po třech měsících se dostávají v průměru na tu nízkou klinickou aktivitu a po půl roce mají výsledky ještě lepší a po roce ta průměrná hodnota je už v oblasti hodnocené jako remise podle DAS28. A ten graf vám ukazuje také další věci. Ukazuje vám ten emoční stav a duševní zdraví, jak je hodnotí pacienti pomocí dotazníku SF36, a vidíte, že tam je v průměru významné zlepšení už po třech měsících léčby, které přetrvává po dobu prvního roku. A tady dole je další dotazník, který hodnotí depresi, jmenuje se EuroQol. Zeleně jsou pacienti, kteří nemají strach, nejsou depresivní, žlutě pacienti, kteří mají strach nebo depresi. A to, co tady nevidíte, by bylo červené, pacienti, kteří mají strach, velkou depresi. A vidíte, že na začátku se jako depresivní hodnotí 43 % pacientů, po třech měsících 15,5 a na konci roku léčby už jen 10 % pacientů. Takže ta léčba má významný vliv na depresivní příznaky. Ve druhé linii to vypadá podobně, i když ty výsledky jsou numericky o něco horší, protože to jsou pacienti většinou s delším trváním, už u nich selhala předchozí biologická léčba. Takže když se podíváte na ten DAS28, ten také významně klesne, ale ukazuje se, že tím realističtějším cílem je nízká klinická aktivita, ne remise. A podobně s tou depresí vidíte, že tady už část pacientů na začátku má velký strach nebo těžké deprese, i když jich není příliš mnoho, ale i tady vidíte krásnou odpověď, kde na začátku tou depresí trpělo 43,5 % pacientů, na konci toho roku už jenom 19 %. Takže tocilizumab výrazně ovlivňuje psychiku nemocných, což je pro nemocné velmi důležité. Na závěr bych rád řekl, že cytokiny včetně interleukinu-6 interagují s tím neuroendokrinním systémem a ovlivňují psychiku. Pravděpodobně se podílejí na patogenezi deprese a nejen u pacientů s revmatoidní artritidou, ale i na patogenezi té primární, nebo endogenní, deprese. Deprese je poměrně častá u pacientů s revmatoidní artritidou, jistě významně častější než v běžné populaci. A léčba tocilizumabem příznivě ovlivňuje nejenom aktivitu onemocnění, ale také ty příznaky deprese u nemocných s revmatoidní artritidou. Děkuji vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu XI. Slapské sympozium 2015 - webcast.

Související články

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.

Personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď a současně redukovat náklady na výzkum nových léčiv i zdravotního systému.