Glukokortikoidy v dětské revmatologii

  • , Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze

Přednáška, která zazněla na Sjezdu českých a slovenských revmatologů v roce 2012 se věnuje mechanismu účinků glukokortikoidů, glukokortikoidní rezistenci a zásadám léčby glukokortikoidy u jednotlivých léčebných indikací.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené dámy a pánové, Glukokortikoidy v dětské revmatologii. Podíváme se trošku do historie. Podívejte se v roce 1936-40 minulého století byla objevena první aktivní forma kortizolu, v letech 1937-38 byl syntetizován první kortikoid, v roce 1950 byla udělena Nobelova cena za objevení hormonů kůry nadledvin a v těchto letech, v 50. a 60. letech, byl nově syntetizován prednisolon a metylprednisolon, v následujících letech 2002-2004 byl objeven genomový a negenomový účinek glukokortikoidů a v roce 2007 se začínají objevovat cílené glukokortikoidy do specifických tkání, např. u idiopatických střevních zánětů jako budesonid a hledali se nové formy glukokortikoidů a když se podíváme do nedávné minulosti - v roce 2011 byla uveřejněna nová terapeutická doporučení pro léčbu kortikoidy u dětí. Takže mechanismus účinku glukokortikoidů (GK) - genomový a negenomový účinek a podíváme se také na glukokortikoidní rezistenci. Genomový mechanismus účinku nastává tehdy, jestliže máme fyziologické nebo nízké dávky steroidů, dochází k vazbě na cytoplazmatický glukokortikoidní receptor alfa a dochází k uvolnění proteinu tepelného šoku, který je na ten receptor vázaný. Komplex kortizol a receptor se naváže na DNA v jádru a dochází k přímé genomové signalizaci s indukcí tvorby protizánětlivých proteinů, začátek působení této akce trvá 30 minut. Když se podíváme na ten negenomový mechanismus účinku, který nastává při vyšších dávkách kortikoidů, zhruba kolem 200-300 mg Predisonu / den, tam je vazba ne na cytologii, ale na membránový receptor, glukokortikoidní receptor, začátek působení je do několika minut, 1-2 minuty. A když se podíváme na další, jestliže je ještě vyšší dávka, kolem gramu, tak je přímá integrace s membránou a začátek působení je v sekundách. Tady vidíte na obrázku ukázáno, jak to vlastně je. Tady je normální množství, vidíte, tady je receptor, uvolní se ty proteiny, naváží se, prochází do jádra a dochází tedy ke genomové reakci. Když se podíváme na tu vyšší dávku, tak tady je ten membránový receptor a dochází ke specifickému negenomovému účinku. Pokud je to větší množství, tak se rozpustí přímo v membráně a je to ten nespecifický negenomový účinek. Jak působí glukokortikoidy na imunologické buňky - tak jednak potlačují migraci leukocytů do míst zánětu, ovlivňují funkci leukocytů, fibroblastů a endotelových buněk, snižují syntézu prozánětlivých faktorů jako je IL1, IL6, tumor nekrotizující faktor (TNF) alfa a podílejí se na regulaci proliferace a aktivace T buněk a je nutno říct, že vysoké dávky a vysoké koncentrace glukokortikoidů (GK) snižují tvorbu imunoglobulinu. Kortikoidy, glukokortikoidy a katecholaminy ale vykazují takový výrazný cirkadiální rytmus, který nepřímo reaguje s aktivitou onemocnění. Víte sami ze své zkušenosti, že ty potíže jsou nejvíce po ránu z těch cytokinů se zjistilo, že nejvýraznější cirkadiální účinek má právě IL-6, který stoupá zhruba o 3 hodiny dříve než kortikoidy a toho vrcholu dosahuje 40 minut před kortizolem. A u revmatoidní artritidy zvýšená hladina prokázala ve studiích, ukázala, že ovlivňuje zvýšenou hladinu kortizolu přes stimulace hypotalamu a hypofýzy nadledvinkovou osu. Tady vidíte takový krásný obrázek, který jsem vám chtěla zdokumentovat, vidíte tady časovou osu, vlastně 10 hodin večer až 2 hodiny odpoledne, a vidíte ten nárůst hladiny toho IL-6, který dosahuje vrcholu kolem šesté hodiny ranní. A toto je ze studie, kde podali kortikoidy v té obvykle době, to znamená v té ranní době, čeho dosáhli - ovlivnili vlastně symptomy a nejdůležitější ranní ztuhlost, což je účinek, který sice potřebujeme, ale oni podali kortikoidy v době nástupu do IL-6, tedy v době mezi druhou hodinou a vidíte, že dosáhli ovlivnění, nejenom tedy těch kloubních, ale i těch systémových funkcí, které tady ovlivněny nejsou a samozřejmě výrazně ovlivnili tu ranní ztuhlost. Je to věc k zamyšlení a také to vedlo k tomu, že se začali soustřeďovat na jiné formy s tou postupně uvolňující činností glukokortikoidů. Jaké jsou obecné zásady léčby? Víme, že po 2 týdnech dochází k přechodnému útlumu endogenní tvorby kortizolu. Při déletrvajícím podávání dochází k supresi hypotalamu-hypofýzo-nadledvinkové ose a hrozí tedy při vysazení akutní adrenální selhání. A když si řekneme léčba, která je limitována např. kolem 12 měsíců, tak tady už potřebuje pacient zajištění před operací, to jsou doporučené dávky jednak dexamethazonu, vlastně den před tou operací. A během operace dávky hydrokortizonu, které jsou totožné vlastně spotřebou při maximálním stresu. Jaká je indikace podávání systémových kortikoidů v dětské hematologii? Na první místě nebo nejčastěji je to juvenilní idiopatická artritida (JIA), ale systémová forma. Poté jsou to vaskulitidy, systémový lupus, zejména s glomerulonefritidou podle WHO typu III a IV, lékem volby jsou juvenilní dermatomyositidy a do systémových revmatických onemocnění s orgánovým postižením (s pneumonitidou, s polyserositidou) a při léčbě těžkého, neustupujícího nebo život ohrožujícího zánětu. Juvenilní idiopatická artritida (JIA) - zcela jistě na prvním místě intraartikulání kortikoidy, pak u systémových projevů, u makrofágy aktivujícího syndromu (MAS) - život ohrožujícího stavu, u extraartikulárních projevů jako je uveitida a v období, kdy přemosťujeme současnou terapii MTX biologiky. Vidíte ty nejčastěji používané nebo doporučené dávky a jsou to doporučení z roku 2011. Makrofágy aktivující syndrom (MAS), život ohrožující stav, ukazují tady vlastně algoritmus nasazení glukokortikoidů, kdy buď se zvyšují, nebo přímo nasazují a vidíte, že z těchto 9 parametrů musí splnit pět, poté se může glukokortikoid podávat. Když se podíváme na algoritmus temperování kortikoidů, při MAS nebo při snižování, vidíte, že podmínkou je vlastně splnění všech těchto parametrů, ale musí být minimálně 2 dny bez teploty a s dobrým fyzikálním nálezem, tady je to opět doporučení z roku 2012. Intraartikulární léčba, říkali jsme na prvním místě, takovým zlatým standardem je pro nás triancinolon hexacetonid, zde máte udané dávky u dětí pod 20 kg, nad 20 kg do jednotlivých kloubů, maximálně 3x do roka, u malých dětí vždy v celkové anestezii, u větších v premedikaci nebo v analgosedaci a je doporučen 24hodinový klid. Glukokortikoidní rezistence - je známo, že asi 30% pacientů s revmatoidní artritidou na glukokortikoidy neodpovídá, je nějaká prevalence? Ta prevalence jde velmi obtížně stanovit, protože rozdílnost definice té rezistence a je tam velká variabilita časová nástupu té glukokortikoidní rezistence. Dále je tam genetická vnímavost - je různá u různých zánětlivých chorob. Jsou práce, které popisují glukokortikoidní rezistenci u astmatu, u idiopatických střevních zánětů, u revmatoidní artritidy a všechny se liší. Molekulární mechanismy glukokortikoidní rezistence se začínají odhalovat a co je na prvním místě, to je zvýšená deaktivace toho cytozolového glukokortikoidního receptoru (GCR) alfa, který je důležitý k tomu, aby došlo k té genomové reakci. Poté takový ten vnitřní metabolismus a to je ta 11 beta-hydroxysteroid-dehydrogenaza (11B-HSD), která má formu 1 a 2. Ta jednička způsobí, že se z té neaktivní formy kortizolu oddělí aktivní forma, která se váže na receptor a může tam prostupovat. Ta dvojka, to jsou ty opačné čili proti. Podívejme se na to naše schéma a tady vidíte - rozhoduje v té glukokortikoidní rezistenci ten metabolismus, jak jsem zmiňovala 11 beta-hydroxysteroid-dehydrogenaza (11B-HSD), vrozené genetické variace už v tom jádru, tvorba glukokortikoidního receptoru beta, který je nefunkční, který prostě nenaváže a potom ty metabolické regulace vůbec toho glukokortikoidního receptoru. Tady vám jen stručně ukáži, jak je mnoho těch molekulárních mechanismů glukokortikoidní rezistence a chci tím ukázat, jak je vlastně složité se k tomu dostat. Na prvním místě je tam vlastně familiární glukokortikoidní rezistence, prostě tam nefungují ty kortikoidy, vidíte, že jsou tam modifikace těch receptorů, vidíte, že ovlivňuje i histony a je tam také P-glykoprotein čili i ta diagnostika je velmi složitá. Jak se to dá léčit? Jsou alternativní protizánětlivé léky. Vy víte, že jsou tam calcineurin inhibitory, jako ciclosporin a tacrolimus, známe, podávání methotrexátu, jsou tam inhibitory phosphodiasteráze-4, jsou tam inhibitory kináze. A vidíte, že pak je tam snaha také zvrátit tu glukokortikoidní rezistenci podáváním rozličných inhibitorů, já tu mám, že i vitamin D tady v tomto funguje. Tím chci jen demonstrovat, že to není jednoduchá záležitost, což asi všichni víte. A tady jsem ještě k závěru chtěla ukázat metabolický syndrom u dětí. Proč se o něm zmiňuji? Protože bych ho téměř řadila nebo v poslední době se objevuje, že je také nežádoucím účinkem při dlouhodobém nebo spíše rizikem při dlouhodobé léčbě kortikoidy. Proč je to rizikem? Potencuje nežádoucí účinky kortikoidů jako je porucha růstu, jako jsou diabetes, obezita, hypertenze a hlavně riziko kardiovaskulárního onemocnění. Tady vidíte stanovená kritéria, kde se snažili ta kritéria udělat na základě dospělých kritérií. Podmínkou je, jak vidíte, vlastně výskyt metabolického syndromu v rodině a jsou tam parametry, které se moc od těch dospělých neliší. A jak bychom mohli udělat prevenci nebo jak bychom s tím mohli nakládat? Na prvním místě je snížení aktivity onemocnění, snížení i tedy dávky kortikoidu, aby to děti nepotřebovaly a co k tomu můžeme přidat preventivně - životní styl, pravidelná fyzická aktivita, edukace výživy, kolik pacientů ví, že nemá jíst tuto stravu a má se více hýbat. A co je nejdůležitější - to snížení váhy o 7-10% vede k redukci jak obvodu pasu, tak i hladiny krevních tuků a cukrů. Takže závěrem, co je nutné - dostatečné vyšetření před nasazením a hlavně jistota diagnózy a zvážení rizika podávání kortikoidů, podávat v ranních hodinách a alternativní podávání co nejdříve, vysoké dávky nebo dlouhodobé podávání jen v přísně indikovaných případech, důležitá je suplementace kortikoidů před operačními výkony při déle podávané kortikoterapii, suplementace kalcia a vitaminu D a hlavně tedy sledování nežádoucích účinků a včasné jejich odhalení. A jaká je budoucnost? Jak jsem ukazovala na tom obrázku, glukokortikoidy s pozvolným uvolňováním při zachování cirkadiální variability v ose hypothalamus-hypofýza-nadledvinky i zánětlivých cytokinů, zejména toho IL6, selektivní agonista glukokortikoidních receptorů, kombinace glukokortikoidů s dalšími léky (jako je prednison+oxid dusnatý, dipiyridamol) a liposomální glukokortikoidy. Děkuji vám za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu 56. sjezd českých a slovenských revmatologů 2012 - webcast.

Související články

Přenáška je zaměřena na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, kardiovaskulární riziko, jeho hodnocení a rizikové faktory. V neposlední řadě se zabývá vlivem léčby na kardiovaskulární riziko a doporučeními pro léčbu revmatoidní artritidy u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. 

ACPA jsou nejspecifičtější protilátky pro RA, které jsou detekované ve značné frekvenci 70-80%, cílem pro ACPA protilátky je celá řada citrulinovaných peptidů  (nejen CCP).

Přednáška prezentuje výsledky léčby juvenilního lupusu, kterých bylo dosaženo na Klinice dětského a dorostového lékařství 1. LFUK a VFN v Praze  za posledních 7 let.