Individualizace léčby pacientů s revmatoidní artritidou a ovlivnění komorbidit

Personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď a současně redukovat náklady na výzkum nových léčiv i zdravotního systému.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené dámy, vážení pánové, dobré dopoledne. Mým úkolem je pohovořit o možnostech individualizace léčby pacientů s revmatoidní artritidou a o ovlivnění komorbidit u revmatoidní artritidy. Samozřejmě každý přistupujeme k našim pacientům určitým individuálním způsobem, při volbě terapie bereme do úvahy věk, hmotnost, výšku, pohlaví, samozřejmě stádium choroby, zabýváme se nálezy serologickými, aktivitou choroby, funkčním postižením, hodnotíme extraartikulární projevy, ale samozřejmě musíme brát v potaz možnosti toho pacienta, jeho rodinné zázemí, profesní život, postoje k léčbě, kouření a tak dále. Takže je celá řada ohledů, které určitě zohledňujeme i dnes při výběru terapie pro našeho pacienta s revmatoidní artritidou. Ostatně není to zřejmě to hlavní, o čem hovoří personalizovaná či translační medicína, protože ta se snaží spíše najít ten subset choroby, který pro danou terapie je vhodný a u kterého je největší pravděpodobnost, že ta terapie bude u něho účinná. Ty 2 procesy - buď personalizace medicíny, nebo translace - mají stejnou logiku, akorát postupují určitým jiným způsobem. Ta personalizovaná medicína v podstatě postupuje od charakteristiky toho pacienta, snaží se najít tu subpopulaci choroby a dobře ji charakterizovat na té molekulární úrovni, zhodnotit farmakogenetiku, vybrat ten optimální léčebný cíl, vybrat lék a zhodnotit jeho absorpci, distribuci, metabolismus a tak dále a potom hodnotit tu klinickou odpověď, účinnost a bezpečnost. Ta translační medicína jde trošku opačným směrem. Ta vychází vlastně z detekce určitých cest, které mohou mít význam u některých chorob, snaží se pochopit tu chorobu, popsat ty abnormální cesty exprese molekulárních mechanismů, vybrat ty potenciální cíle a zjistit, jakým mechanismem účinku je možné je ovlivnit, vybrat ten lék a tedy vybrat potom pro ten lék tu správnou populaci pacientů a v rámci třeba i menší klinické studie potvrdit ten koncept a určit tu adekvátní farmakogenetiku pro tu skupinu. Nejdále v této oblasti je zřejmě onkologie, protože v onkologii řada těchto principů personalizované nebo translační medicíny se již uplatňuje. Nejsem samozřejmě expert na onkologii, ale vybral jsem několik příkladů, které jsou už poměrně dobře etablované. Je to třeba studování exprese KRAS genu u kolorektálního karcinomu, ten jeho divoký typ predikuje dobrou klinickou odpověď na tuto protilátku. Nebo exprese HER2 u karcinomu prsu predikuje odpověď na trastuzumab, takže může vyselektovat pacienty, kteří budou pravděpodobně mít dobrou léčebnou odpověď. Nebo mutace tohoto genu zase určuje opět u karcinomu plic citlivost či rezistenci na inhibitory tyrozinkináz. A příklad, který je možná nejstarší, tak exprese estrogenních receptorů u karcinomu prsu určuje pravděpodobnost odpovědi na tamoxifen. Jak jsme na tom v revmatologii s tou personalizovanou medicínou? Můžeme si položit tu klasickou otázku, zda ta sklenice je poloprázdná nebo poloplná? Určitě může i revmatologie poukázat některé úspěchy v této oblasti. Určitě ten princip "treat to target" a "tight control" personalizuje přístupy k jednotlivým pacientům a také stanovení kritérií pro léčbu a diagnostiku časné revmatoidní artritidy jde tímto směrem. Nicméně zůstává řada otazníků v této oblasti, zda jsme schopni definovat ty subsety choroby, zda máme nějaké laboratorní markery predikce léčebné odpovědi, zda jsme schopni ty správné patogenetické cesty u revmatoidní artritidy nějakým způsobem popsat a zda máme už nějaké instrumenty imunogenicity, hodnocení a zda je můžeme uplatnit v praxi. Podívejme se na několik případů nebo příkladů revmatoidní artritidy. Pro volbu TNF terapie nebo pro volbu dávky TNF inhibitorů se uvažuje o těch polymorfismech genů pro tumor nekrotizující faktor alfa. Hodně studovaný byl polymorfismus na místě 308, ta záměna glycinu za adenosin je asociovaná s infekcemi, alergiemi, autoimunitními chorobami s vysokou koncentrací TNF při zánětlivé odpovědi. A určité práce poukazují na to, že terapie infliximabem u tohoto polymorfismu GG má větší odpověď - až 81% oproti těmto dvěma polymorfifmům. Ta frekvence toho GG polymorfismu je v naší populaci poměrně častá, to už zkoumal docent Němec a podle jeho prací v té jeho kohortě pacientů byla kolem 71-80%. Nicméně metaanalýza 11 studií tuto asociaci úplně jednoznačně nepotvrdila. Práce, která je recentnější, hodnotila tu odpověď na anti-TNF terapii u revmatoidní artritidy u pacientů s genetickými variacemi v tom inflamozomu. Ten výzkum se soustředil na výzkum 41 polymorfismů té zánětlivé cesty formace inflamozomu u pacientů v tom registru DANDIO, kteří byli zatím TNFalfa naivní a bylo zjištěno, že ta T alelická varianta NLRP3 je spojena s horší léčebnou odpovědí zejména u současných kuřáků. Navíc bylo zjištěno, že také to riziko selhání TNFalfa terapie je spojeno s asociací těch nepříznivých polymorfismů, že pokud se vyskytují 3 a více polymorfismy, tak to riziko špatné léčebné odpovědi u revmatoidní artritidy na anti-TNF terapii narůstá. Jak jsme na tom u tocilizumabu? Měření exprese interleukinu-6 či jeho receptoru má limitovaný význam, i když samozřejmě souvisí se stádiem choroby, souvisí s aktivitou choroby, ale pro zjištění nebo stanovení odpovědi, predikci odpovědi na tocilizumab má poměrně limitovaný význam. Byl studována single nucleotide polymorfismus 174.místa genu pro interleukin-6, který mění odpověď na stimul interleukinem-1. Tento genotyp C/C byl spojený s nižší odpovědí na blokádu interleukinu-6, naopak tyto typy s vyšší. Rovněž se zdá, že spíše ty polymorfismy genů pro interleukin-6 receptor jsou spojeny s horší klinickou odpovědí. Podíváme-li se na to globálně, celkově, tak jaké jsou ty možnosti predikce klinické odpovědi? Všeobecně tu horší léčebnou odpověď má závažná choroba, to znamená etablovaná revmatoidní artritida, která má vysoký HAQ a která má vysoký počet selhání biologických léků. A dále vysokých index aktivity na počátku choroby, vysoký DAS28 předpovídá silnější odpověď v tomto indexu bez ohledu na to, jaká terapie revmatoidní artritidy je nasazována. V případě TNFalfa inhibice se zdá být lepší odpověď u mužů, mladších, nekuřáků, neobézních a těch samozřejmě, kteří užívají methotrexát. Jsou určité single nucleotide polymorfismy, které predikují horší či lepší odpověď na TNF, ale zatím se to do praxe nedostává. A podle té práce, kterou jsem citoval, ta akumulace polymorfismů genu pro aktivaci inflamozomu představuje také určité vyšší riziko selhání TNF terapie. V případě tocilizumabu tím slabým prediktorem je koncentrace interleukinu-6. Zdá se, že by mohly určitou tuto roli představovat polymorfismy genu pro receptor interleukinu-6. A tocilizumab patří mezi preparáty, který je efektivní jak v kombinaci s methotrexátem, tak i v monoterapii. V případě abataceptu, jak o tom dnes asi bude pravděpodobně i později řeč, ta silná pozitivita ACPA protilátek představuje určitý prediktivní faktor dobré klinické odpovědi v té dlouhodobé perspektivě. A byly také studovány a asociovány s tou klinickou odpovědí nízké hladiny CD4 nebo CD8 a CD28. V případě rituximabu ta pozitivita revmatoidního faktoru a séropozitivita revmatoidní artritidy je silně asociovaná s tou klinickou odpovědí. A v evropských zemích polymorfismy tohoto genu byly spojeny také s horší odpovědí na rituximab. Nejen tyto genetické cesty, ale i třeba přítomnost dalších komorbidit u revmatoidní artritidy ovlivňuje způsob, jakým tuto chorobu budeme léčit. Já bych vás upozornil a ukázal vám několik výsledků z této studie COMORA, která byla v loňském roce publikována, ale stále z ní jsou ještě další výsledky postupně uvolňovány. Byla to taková větší mezinárodní průřezová studie u více než 4 500 pacientů s revmatoidní artritidou, ale v několika zemích, průměrné trvání choroby bylo 10 let a to jsou ty charakteristiky té nemoci. Já bych vám ukázal ty výsledky. Ta studie sledovala jednak komorbidity toho kardiovaskulárního okruhu, nádorové komorbidity, infekce, především hepatitidu B, hepatitidu C, gastrointestinální chorobu, pulmonální postižení či psychiatrické manifestace, zejména depresi. Vidíte, že ta deprese se u revmatoidní artritidy vyskytuje opravdu velmi často, ale jsou to také kardiovaskulární choroby, jako je infarkt myokardu nebo mozkové příhody. A toto jsou potom incidence solidních tumorů, všech tumorů, lymfomů a potom těch jednotlivých typů. Země se samozřejmě mezi sebou významným způsobem lišily. Já tu tabulku ukážu, akorát data nebyla přímo součástí té prezentace, ale lze ji dohledat na stránkách eNOS. Je vidět, že kardiovaskulární choroby jsou v některých zemích velmi časté, Maďarsko, Holandsko, Spojené státy a v některých zemích - jako je třeba Maroko - byly referovány poměrně málo, často rovněž také v jihovýchodní Asii se zdálo, že ta incidence je menší než v těchto napřed jmenovaných zemích. To jsou ty některé další komorbidity, ať už se jedná o chronickou plicní chorobu nebo astma nebo deprese, opět vidíte poměrně značný rozptyl té incidence s nejvyššími hodnotami deprese v těch vyspělých zemích, Spojené státy, Francie, ale také Německo, Maďarsko a naopak opět ta jihovýchodní Asie a například Maroko mělo tyto komorbidity méně časté. Poslední graf, který se vztahuje k této studii COMORA, ukazuje vlastně to procento pacientů, kteří byli optimálně v souladu s doporučeními EULARu monitorováni s pohledem na ty komorbidity. Vidíte, že v případě nasazování antitrombotické terapie bylo dosaženo skoro 90% compliance s těmito doporučeními, také z hlediska screeningu těch plicních chorob, ale například v oblasti screeningu těch nádorových onemocnění nebo i osteoporózy tam byly samozřejmě velmi variující výsledky. Všeobecně revmatoidní artritidu známe všichni jako zánětlivé onemocnění kloubů, ale které je velmi často doprovázeno řadou komorbidit, ať už jsou to projevy únavy, deprese, aterosklerózy, anémie, malignit, osteoporózy a tak dále. Takže je to choroba, která má určitě ten systémový přesah. Interleukin-6 a nadprodukce interleukinu-6 spojená s revmatoidní artritidou hraje roli u řady z těchto komorbidit nebo projevů revmatoidní artritidy, například s anémií. Tady jsou grafy, které ukazují vlastně koncentraci interleukinu-6 u pacientů anemických, neanemických a tady vlastně hladiny hemoglobinu v souvislosti s terapií interleukinem-6. Ten mechanismus, který spojuje interleukin-6 a vznik anémie, je prostředkován produkcí hepcidinu, hepatocyty, což jsou proinflamatorní cytokiny, které inhibují absorpci železa a jeho uvolňování z makrofágů. A ten nadbytek hepcidinu snižuje množství železa, které je dostupné pro syntézu hemoglobinu. Takže ten mechanismus je celkem dobře popsán. Já bych ukázal vliv RoActemry na vliv na hodnoty hemoglobinu oproti placebu. Jsou to výsledky fúzované z řady klinických studií s tocilizumabem. Je vidět, že obě dvě dávkovací schémata, ať už u pacientů, kteří měli vstupně nižší nebo normální hemoglobin, vykazovala nárůst hemoglobinu a úpravu - v prvním případě úpravu anémie a ve druhém případě zlepšení toho krevního obrazu, té červené složky. A tato studie, která byla publikována japonskými autory, která porovnávala vlastně užití tocilizumabu a inhibitoru tumor nekrotizujícího faktoru s perorálním methotrexátem právě na ty parametry hemogramu ukázala, že v případě tocilizumabu, jak tedy z hlediska poklesu hladin toho hepcidinu, tak z hlediska zlepšení hladin hemoglobinu nebo ovlivnění CRP či ferritinu ten tocilizumab vykazoval statisticky lepší výsledek. Dovolte mi vrátit se ještě na poslední 2 slidy k té predikci klinické odpovědi. Ta predikce klinické odpovědi má určitě několik složek. Tady jsem se snažil dát dohromady tři z nich nebo navržení tří z nich. Je to jednak patofyziologie té choroby, ta jak revmatoidní artritida vzniká, která ta cesta u té nemoci hraje tu hlavní roli, zda jsou tam vysoké pozitivní titry ACPA protilátek či revmatoidních faktorů, které cytokiny, geny jsou do té choroby zapojeny, jaký je fenotyp a funkční statut těch imunitních buněk, tedy to, jak ta choroba vzniká. Dále je to stav té choroby, v jakém stavu tu chorobu máme, jaká je aktivita, jaké je funkční postižení, jaký je počet předcházejících chorobu modifikujících léků, komedikace, komorbidity a ta léčebná odpověď na ně. A konečně také samozřejmě významnou roli hraje a musíme zvažovat tu koncentraci léku, kterou jsme schopni pro ovlivnění té choroby dosáhnout, a ta je ovlivněna imunogenicitou toho léku, farmakokinetikou, ale také řadou dalších faktorů, ledvinné renální funkce, genetika a komedikace u toho pacienta. Závěrem lze říci, že ta personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď na vybrané léky a současně může redukovat náklady na výzkum nových léčiv zdravotního systému. A ta revmatoidní artritida - u ní samozřejmě musíme zvažovat aktivitu, charakter, závažnost choroby, komorbidity, komedikace. A v současné době ty biomarkery, pokud se zejména díváme po těch specifičtějších, tak v současné době v podstatě úplně neposkytují ve většině případů tu dostatečnou predikci klinické odpovědi. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.

Biologická léčba RA a terapeutická rozvaha při výběru léku druhé linie

Významný pokrok v léčbě revmatoidní artritidy (RA) díky zavedení biologických přípravků znamená také zvýšení počtu možností, které lze pacientům nabídnout. S přibývajícími terapeutickými liniemi se celá problematika stává ještě složitější. O správném řízení biologické léčby RA a rozvaze při výběru léku 2. linie hovořila na letošních Třeboňských revmatologických dnech MUDr. Leona Procházková, Ph.D., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.