Kardiovaskulární riziko u revmatoidní artritidy a možné vlivy léčby

Přenáška je zaměřena na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, kardiovaskulární riziko, jeho hodnocení a rizikové faktory. V neposlední řadě se zabývá vlivem léčby na kardiovaskulární riziko a doporučeními pro léčbu revmatoidní artritidy u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré dopoledne, vážené dámy, vážení pánové, dovolte mi se tedy v krátkosti zmínit o kardiovaskulárním riziku u revmatoidní artritidy a možných vlivech léčby. Přednáška je podporovaná firmou Roche a rád bych se zmínil krátce o morbiditě, mortalitě spojené s kardiovaskulárním rizikem, příčině tohoto rizika, rizikových faktorech, hodnoceních kardiovaskulárního rizika, vlivu léčby a doporučení pro léčbu. Všichni tady víme, že revmatoidní artritida je systémové chronické revmatické onemocnění a řešíme většinou ve všech publikacích i v praxi i na těchto přednáškách kloubní postižení, ale všichni víme dobře, že je spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou oproti očekávané non-RA populaci a výrazný podíl na této mortalitě má právě kardiovaskulární postižení, které u etablované revmatoidní artritidy bylo popsáno až u 50% žen, u časné revmatoidní artritidy až u skoro 50% žen a 33% mužů. Postižení kardiovaskulární systému může v podstatě postihovat jakoukoliv strukturu od perikardu, myokardu, endokardu, onemocnění převodní poruchy, koronární arteritidu, aortitidu, i když jsou vzácnější a běžnější jako je srdeční selhání a dominantní roli zde hraje pak kardiovaskulární onemocnění asociované s aterosklerotickým degenerativním postižením. Jak velké je tedy riziko vzniku nových kardiovaskulárních příhod u revmatoidní artritidy? Jedna z recentních prací prokázala kumulativní zvýšené riziko až o 48% u všech kardiovaskulárních příhod. A když to pak stratifikovala na ty jednotlivé manifestace, bylo to až o 68% u akutního infarktu myokardu, o 41% u cévní mozkové příhody a u městnavého srdečního selhání až o 87%. Další podstatnou otázkou je, kdy začíná zvýšení kardiovaskulární rizika u revmatoidní artritidy? Abychom toto zodpověděli, je nutné si poznamenat, že musíme rozdělit ty kardiovaskulární změny na subklinické kardiovaskulární změny a manifestní. Tou úplně první formou je pre-aterosklerotický proces, který je charakterizován endoteliální dysfunkcí, kterou dobře můžeme zhodnotit pomocí ultrazvuku, pomocí takzvaných flow-mediated dilation arteria brachialis. Anebo subklinickou aterosklerózu, kterou pak také zhodnocujeme například ultrazvukem jako ztluštění intimy media u karotid. Jak vidíte z těchto metaanalýz, první z nich dokumentuje, že není to zcela tak jasné, že v prvních 1-2 letech ty červené sloupečky prokazují signifikantně zvýšenou prevalenci endoteliální dysfunkce, ty modré právě žádné zvýšení tohoto parametru neprokazují. Takže co se týká endoteliální dysfunkce, v těch časných fázích prvního 1-2 roku není tam jasné zvýšení. Na rozdíl od intimy media a jejich ztluštění, kde vidíte jasně zvýšení ve vícero studií, podobně i u karotického aterosklerotického plátu. Co se týká manifestních kardiovaskulárních postižení, je nutné zdůraznit, že hospitalizace pacientů s revmatoidní artritidou kvůli kardiovaskulárnímu onemocnění je až dvojnásobně vyšší než u non-RA populace právě pro toto kardiovaskulární postižení. Incidence pak těchto příhod roste s dobou trvání, absolutní desetileté riziko kardiovaskulárních u pacientů s revmatoidní artritidou je stejně jako kardiovaskulární riziko u pacientů, kteří nemají RA, ale jsou starší o 5-10 let. Některé práce pak i dokumentovaly až 50% zvýšení rizika úmrtí na kardiovaskulární postižení pacientů s revmatoidní artritidou oproti zdravé populaci a nejvyšší riziko zdá se, kardiovaskulární mortalitu u revmatoidní artritidy mají pacienti, kteří jsou seropozitivní a bylo jim méně než 55 let při nástupu onemocnění. Některé z těchto modrých sloupečků právě ukazují neprokázané zvýšení u seronegativních pacientů, to bylo v těch 2 případech. Další manifestací, která byla prokázána jako zvýšená, je zvýšení rizika ICHS nebo akutního infarktu myokardu. Jedna práce už prokázala dokonce 2 roky před splněním kritérií ACR z roku 1987, jiná práce zase toto neprokázala ani rok před nástupem onemocnění, ale až od roku dál po nástupu symptomů. Poslední z těch zvýšených manifestací je městnavé srdeční selhání, jehož relativní riziko je dvakrát vyšší u revmatoidní artritidy než u nerevmatické populace. A jak můžete vidět, incidence kumulativní se přibližuje, ta oranžová linka jsou pacienti s revmatoidní artritidou, ta červená jsou pacienti s diabetem mellitus druhého typu a ta modrá je zase zdravá populace. Takže kumulativní incidence městnavého srdečního selhání se přibližně u pacientů revmatoidní artritidy k populaci, která má diabetes mellitus druhého typu. Hlavní příčina, jak jsem už zmínil, zvýšeného kardiovaskulárního rizika a kardiovaskulární mortality u revmatoidní artritidy je ateroskleróza. Co je pro ni charakteristické, je, že jednak je častější u revmatoidní artritidy, rychlosti její progrese je vyšší u revmatoidní artritidy než u zdravé populace, ale zejména náchylnost k ruptuře aterosklerotických plátů je právě také vyšší u revmatoidní artritidy než u non-RA populace. Je důležité zmínit, že i ateroskleróza i revmatoidní artritida mají některé typické společné patologické procesy, jako je aktivace endotelu, exprese adhezních molekul, zánětlivé infiltrace - zejména makrofágy a Th1 lymfocyty, neovaskularizace, degradace kolagenu pomocí matrix-metaloproteináz. Mají i společné některé rizikové faktory, jako jsou genetické rizikové faktory pro některé polymorfismy, některé z tradičních rizikových faktorů a některé z potenciálních nových rizikových faktorů jako je periodontitida nebo pozitivita revmatoidního faktoru nebo ACPA, která i u pacientů, kteří ještě nemají stanovenou diagnózu, je schopná zvýšit nebo je asociovaná se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Je důležité zde ale zdůraznit vliv a roli tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů, které znáte z běžné populace, jaký je jejich vliv. Dyslipidémie je častější u revmatoidní artritidy, to víme, dochází ke snížení hladin HDL cholesterolu, je větší aterogenní poměr celkového cholesterolu k HDL a dochází ke zvýšené frakci pro-aterogenní funkce HDL cholesterolu. Je důležité se tady zmínit o takzvaném lipidovém paradoxu, a to takovém, že nejenom u revmatoidní artritidy, ale i u jiných chronických zánětlivých onemocnění dochází právě se zvýšením zánětu a zvýšením CRP k poklesu většiny složek lipidového spektra, které pak při dostatečné kontrole ty aktivity toho onemocnění a potlačení zánětu a CRP se pak zvyšují a dostávají se k normálním nebo nadnormálním hodnotám. Další důležitou zmínkou je HDL, jak ho známe běžně jako antiinflamatorní, ateroprotektivní část lipidového spektra, tak právě při zánětu dochází k alteraci subpartikulární kompozice HDL pomocí sérového amyloidu a podobně a dochází k jeho změně nebo ke zvýšené frakci právě prozánětlivého, aterogenního potenciálu HDL cholesterolu. Z těch dalších rizikových faktorů, které jsou tradiční a také je vídáme, že jsou zvýšené také u revmatoidní artritidy, jako je kouření hypertenze, inaktivita, inzulinová rezistence, diabetes mellitus druhého typu. Co se týká obezity a metabolického syndromu, u pacientů s revmatoidní artritidou byla popsána centrální obezita a vyšší waist–hip ratio, zvýšení objemu viscerálního tuku. A je důležité se zde zmínit o další paradoxu - a to je revmatoidní kachexie. Na rozdíl od zdravé non-RA populace dochází u revmatoidní artritidy ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku právě u této složky populace, která má BMI pod 20, má nízkou svalovou hmotu, má nízký tuk a nebo i někdy paradoxně zvýšený tuk. Tady v tom druhém grafu zase můžete vidět relativní riziko některých z těch jmenovaných tradičních rizikových faktorů a jejich roli a vliv právě u revmatoidní artritidy. Jak vidíte, není to nic převratného, možná až na extrémně vysoké a nízké BMI. A toto také dokumentuje, že to zvýšené kardiovaskulární riziko musí být nejenom nejen na vrub tradičních rizikových faktorů, ale i netradičních rizikových faktorů, které jsou charakteristické pro revmatoidní artritidu. Byly popsané některé netypické asociace jako například s trváním, aktivitou, závažnosti nemoci, s počáteční nebo kumulativní hodnotou CRP nebo zvýšenou sedimentací, kumulativní zátěží, zánětlivou zátěží, počtem oteklých kloubů, DAS, CDAI,, extraartikulárním onemocněním, vaskulitidou, pozitivitou již zmiňovaného revmatoidního faktoru a ACPA a disabilitou anebo inaktivitou. Jak budeme hodnotit tedy kardiovaskulární riziko u revmatoidní artritidy? Je tam několik problémů, které musíme určitě zmínit hned na začátku. Tak jak jsem už zdůrazňoval, tradiční rizikové faktory vysvětlují jen část celkového kardiovaskulárního rizika u revmatoidní artritidy, jak se zmiňuje také doporučení EULARU hned v prvním bodě. Modifikovatelné tradiční rizikové faktory nejsou dostatečně diagnostikovány a standardní modely predikce kardiovaskulárního rizika většinou podhodnocují kardiovaskulární riziko u revmatoidní artritidy. Jedním z nich, které je jmenováno také v EULAR doporučení, je například systém score, který hodnotí 10ti leté riziko fatální kardiovaskulární příhody v populaci podle různých faktorů, jako je pohlaví, věk, kouření, systolický tlak a poměr celkového cholesterolu a HDL. EULAR doporučuje každoročně screeningovat tradiční rizikové faktory a nově je zhodnotit vždy při změně terapie, to je také jedno z doporučení a hlavně násobit standardní modely predikce konstantou 1,5, pokud pacient splní 2 ze 3 kritérií, která jsou zde vyjmenována - nad 10 let trvání nemoci, extraartikulární postižení a pozitivita revmatoidního faktoru nebo ACPA. Přesnost této modifikace doporučované EULAREM však u stanovení kardiovaskulárního rizika pro populaci s revmatoidní artritidou není úplně známa, avšak neexistuje žádný specifický pro revmatoidní artritidu model predikce kardiovaskulárního rizika, který by zahrnoval jak tradiční, tak ty netradiční rizikové faktory. Tady je jedna z posledních metaanalýz, vybrala v podstatě při literární rešerši 7 nejoptimálnějších a nejpoužívanějších modelů predikce kardiovaskulárního rizika. Ty zeleně označené jako Framinghamská skóre a skóre již zmiňovaná, ta jsou doporučována v EULARU. Ty červené označené, ty byly validizované u revmatoidní artritidy. Co se týká účasti revmatoidní artritidy v těchto faktorech, tak je zahrnuta jenom v jednom z těch skóre QRisk. Jaký je vliv léčby na kardiovaskulární riziko u revmatoidní artritidy? EULAR doporučuje samozřejmě léčbu modifikovatelných tradičních rizikových faktorů podle národních doporučení a samozřejmě léčbu zánětu, aktivity revmatoidní artritidy dostupnými prostředky. Ke kouření se stavíme, že doporučujeme přestat kouřit, u arteriální hypertenze EULAR doporučuje ACE inhibitory, blokátory AT receptorů, u dyslipidémie statiny, postavit se pozitivně k obezitě, inaktivitě, inzulínové rezistence, diabetu mellitu. Co se týká léčby zánětu, aktivity revmatoidní artritidy, je nutná adekvátní kontrola aktivity nemoci, stanovisko k nesteroidním antirevmatikům zní: opatrně s nimi zacházet při anamnéze kardiovaskulárního onemocnění nebo zvýšeném kardiovaskulárním riziku a u glukokortikoidů použít co nejnižší možnou dávku. Vliv jednotlivých preparátů, které běžně používáme při léčbě revmatoidní artritidy, byl teď v tomto roce velice hezky zdokumentován v metaanalýze, která vyšla v Annals of the Rheumatic Diseases online, která hodnotí ty nejběžnější léky, jako jsou nesteroidní antirevmatika, glukokortikoidy, methotrexát, biologickou a anti-TNF léčbu. Hodnotí to na vícero úrovních. Jedna z nich je kumulativní, všechny kardiovaskulární příhody, jak vidíte, je tam statisticky zvýšení asi o 18% u všech těch preparátů. Je to pak dále stratifikováno na COX-2 inhibitory a neselektivní NSA, antirevmatika, kde vidíte, že to zvýšení je ještě výraznější u COX-2 inhibitorů, kdežto u neselektivních NSA nedosáhlo statistické signifikance. Dále to stratifikuje na jednotlivé manifestace, jako je akutní infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda, u které bylo také zvýšené statisticky signifikantně riziko, a závažné kardiovaskulární příhody jako je náhlá srdeční smrt, neletální infarkt myokardu a nutnost revaskularizace, u které také nebylo nic zvýrazněné. Co se týká glukokortikoidů, tam je situace mnohem horší, co se týká celkového kumulativního rizika, to je výrazně vyšší o 47% z těch všech prací, když je to stratifikováno na jednotlivé ty podtypy, tak vidíte, že všude je to riziko zvýšené, u všech těch zmiňovaných parametrů - a statisticky výrazně. Vliv methotrexátu jako hlavního stěžejního DMARDu, který používáme pro léčbu revmatoidní artritidy, je zase opačný, celkově dochází ke snížení kardiovaskulárního rizika, všech kumulativních příhod a rovněž u myokardiálního infarktu je situace obdobná. Jenom těch studií na ty zbývající složky bylo méně a nedosáhly statistické významnosti, jsou tam jen numerická snížení, která nejsou staticky signifikantní. Co se týká vlivu anti-TNF na kardiovaskulární riziko u revmatoidní artritidy, vidíme zde výrazné snížení, ještě mnohem výraznější než u methotrexátu, některé statisticky signifikantní, to stejné platí pro akutní infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu a závažné kardiovaskulární příhody. A co se týká dlouho diskutovaného problému městnavého srdeční selhání, tak vidíte, je tam jenom numerické snížení, které nedosáhlo statistické významnosti, ale na druhou stranu je to opak těch původních tvrzení. Vliv dalších biologik na kardiovaskulární riziko u revmatoidní artritidy, o tom se zmínim pouze stručně, nejsou součástí této metaanalýzy, protože mají mnohem méně publikací, takže toto je z několika různých zdrojů. Z dostupných randomizovaných studií u revmatoidní artritidy vychází, že nemá anti-IL-6 receptor klinicky významné nežádoucí kardiovaskulární účinky. Avšak postmarketingová analýza z Japonska ukázala celkem nízkou incidenci kardiovaskulárních příhod, 1,4/100 pacientoroků, z těchto pacientů měla skoro polovina stejně už kardiovaskulární postižení buď aktuálně, nebo v anamnéze. Incidence akutního infarktu myokardu byla obdobná epidemiologickým studiím u RA populace. Obdobně jako u anti-TNF byla pozorována elevace jednotlivých složek lipidového spektra. Analýza bližší nebo subanalýza byla provedena ve studii MEASURE, kde byly zhodnoceny jednotlivé podsložky lipidového spektra detailněji a byly pozorovány relativně stabilní poměry LDL/HDL, celkového cholesterolu k HDL, apoB/apoA1, což bývá nejvýrazněji asociováno s kardiovaskulárním rizikem, nezvýšila se proaterogenní frakce LDL, zvyšily se anti-aterogenní frakce HDL a z pro-zánětlivé na protizánětlivou frakci byla prokázána změna subpartikulární kompozice HDL. Ve studii TOWARD byla prokázána signifikantně vyšší snížení inzulínové rezistence, obdobně jako u jiných anti-TNF preparátů, o čemž jsem se dřív nezmínil, došlo nebo bylo pozorováno zmírnění ztuhlosti stěny artérií a endoteliální dysfunkce. A teď probíhá hodnocení také vlivu tocilizumabu na kardiovaskulární riziko ve studii ENTRACTE. Další preparátem, u kterého je ještě méně dat, je anti-CD20, který ve velkých kohortách neprokázal žádné signifikantní rozdíly u kardiovaskulárních příhod v prvních 6 měsících, žádné zvýšení incidence infarktu myokardu dlouhodobě. Avšak je několik málo kazuistik, které dokumentují závažné kardiovaskulární příhody, jako je infarkt, ventrikulární fibrilace, kardiogenní šok v průběhu infuze. Byl pozorován pokles celkového cholesterolu, vzestup HDL, alterace HDL k anti-aterogenní frakci a pozorováno zlepšení endoteliální funkce. Závěrem mi dovolte jen zrekapitulovat, že pacienti s revmatoidní artritidou mají tedy zvýšené riziko kardiovaskulární mortality, které je úzce propojené se zánětem. I přes pokroky v terapii artikulárního postižení zůstává otázka zvýšeného kardiovaskulární rizika u revmatoidní artritidy nedořešená. Současné poznatky a doporučení navrhují časný a pravidelný screening a intenzivní léčbu tradičních rizikových faktorů a účinnou kontrolu zánětu. A bude určitě potřebné objasnit mechanismy aterogeneze specifické pro revmatoidní artritidu, odhalit důvody progrese aterosklerózy i při nízké aktivitě onemocnění. Cílem by měla být časná identifikace rizikových pacientů a zahájení léčby zlepšující kloubní postižení a minimalizující kardiovaskulární postižení. Děkuji vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

ACPA jsou nejspecifičtější protilátky pro RA, které jsou detekované ve značné frekvenci 70-80%, cílem pro ACPA protilátky je celá řada citrulinovaných peptidů  (nejen CCP).

Přednáška prezentuje výsledky léčby juvenilního lupusu, kterých bylo dosaženo na Klinice dětského a dorostového lékařství 1. LFUK a VFN v Praze  za posledních 7 let.

V rámci satelitního symposia Roche s.r.o., během XI. Slapského sympózia, promluvil k revmatologům lékař z oboru psychiatrie a seznámil je s projevy, které jsou společné pro revmatoidní artritidu a deprese a s možnostmi jejich léčby.