Konsensus o účinnosti a bezpečnosti blokády IL-6 a zvláště IL-6 receptoru u revmatoidní artritidy a dalších onemocnění

Biologická léčba je revolucí v léčbě revmatických onemocnění. Přednáška představila konsensus z pera českých revmatologů, který bude brzy publikován v prestižním časopise Annals of the Rheumatic Diseases a který zahrnuje indikace léčby tocilizumabem,  doporučení pro screening před léčbou, přehled kontraindikací léčby, dávkování a adaptace dávky, nežádoucích účinků a doporučení k hodnocení léčebné odpovědi a účinnosti léčby. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dámy a pánové, já budu mluvit o konsensu, který bude brzy publikován. Dovolte mi jenom kratičký úvod v tom smyslu, že já si myslím, že biologická léčba je revolucí v léčbě revmatických onemocnění. Mám už 12leté zkušenosti. Dovolte, abych jen nyní připomněl, že první linii biologické léčby představují v podstatě anti-TNF preparáty, které mají indikaci selhání metotrexátu nebo jiného chorobu modifikujícího léku. V druhé linii pak je to tocilizumab, rituximab a abatacept, které mají druhou linii, TNF selhání. Ale nutno říct, že jsou tedy registrovány jako léky první linie v Evropě, ale u nás je pojišťovna zatím hradí jako léky druhé linie. Profesor Vencovský už zde popsal důležitost interleukinu 6 (IL-6). Já mám tedy jeden obrázek, je to cytokin, je to nesmírně důležitý malý polypeptid, 26 kilodaltonů, (...) je produkován celou řadou buněk, monocyty, makrofágy, synoviálními fibroblasty. Kromě zánětu také přímo stimuluje i B-buňky v hypergammaglobulinémii, ale i potencuje syntézu C-reaktivního proteinu a hepcidinu v játrech, takže je zodpovědný za syntézu reaktantů akutní fáze a ty systémové projevy. Ta možnost blokády IL-6 se už léta jeví jako velmi perspektivní. Registrovaným produktem je tocilizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6. Je zajímavé, že původně ten koncept byl přímo ty protilátky proti interleukinu 6, to se tehdy nezdařilo, takže se blokoval ten receptor. A teď jsou ve výzkumu další látky, které jsou zde vyjmenovány. Z nichž některé jsou u nás také zkoušeny. Sarilumab je proti receptoru, ale ta technologie se také zlepšila, takže některé jsou přímo znovu proti interleukinu 6. Já jen připomenu, že tocilizumab v době registrace měl v podstatě nejširší studie, že podle toho, jak je dnes vyžadováno, pokryl celou tu indikační šíři pacientů s revmatoidní artritidou. Od metotrexát naivních, přes selhávající metotrexát či jiné chodobu modifikující léky, až po anti-TNF selhávající pacienty. Zde jsou ta jména nejdůležitějších studií, které se pak staly součástí toho balíčku, který byl předložen k registraci. Zdůraznil bych také, že tocilizumab působí na zpomalení, jak je dokumentováno v těchto 3 studiích. Ještě než se dostanu k tomu vlastnímu konsensu, tak bych ještě ukázal jednu novou práci, která je zatím publikována jenom elektronicky. Byla částečně dělána v Česku, také jsme tam spoluautoři. Byla fáze 4 nebo 3B, byla to otevřená studie, jejímž cílem bylo ověřit především bezpečnost, ale i účinnost v běžné klinické praxi. Bylo tam řádově okolo 1600 pacientů, kteří buď v minulosti selhávali methotrexát nebo chorobu modifikující lék a nebo anti-TNF. A byli rozděleni na skupinu pacientů TNF naivních a TNF těsně před. To znamená, že tento preparát byl podán v momentě, kdy měl být podán ten předcházející biologický lék. Čili bez toho washoutu. A vlastně primárním cílem bylo prokázání bezpečnosti, které ukázalo několik věcí. Jednak nepřineslo nic zvlášť nového, překvapivého, žádné nové bezpečnostní signály. Ty závažné infekce byly lehce zvýšené, tak jak jsme zvyklí vidět. Ta tolerance nebyla horší, když se ten lék dal těsně před, než předcházející. Takže v minulosti byl doporučován minimálně 2týdenní odstup, ale tady z toho se ukazuje, že je to tedy možné podat ihned. Také tady byla zkoumaná účinnost. Tady to je po 24 týdnech, jsou to ti TNF naivní, TNF minulí a TNF recentní. A přestože je vidět, že ta účinnost je lehce vyšší u skupiny TNF naivní, tak ten rozdíl není příliš velký a i u těchto 2 skupin je až kolem 80 procent potom ve stavu nízké aktivity. A nyní ještě poslední studie, kterou asi šířeji prezentoval pan doktor Mann. To je ta věc, která je takovým diskutovaným hitem letošního roku, a to je otázka head-to-head studie srovnání monoterapie tocilizumabu proti adalimumabu. A už od 8. týdnu je průkazně vyšší účinnost tocilizumabu. To už je ten vlastní konsensus. Autor je Smolen a řada spolupracovníků. Já jsem spoluautorem, takže to tady mohu prezentovat. Už je to závěrečná verze, takže to brzy vyjde. Čili kdo je indikován pro léčbu tocilizumabem? Je to pacient s nedostatečnou odpovědí nebo netolerancí alespoň jednoho syntetického DMARD a/nebo anti-TNF. Zde je dokonce určitý rozdíl, vidíte, jak je někdy ten život zvláštní, že v USA je jiný labelling, než je v Evropě. V USA je to povinně selhání anti-TNF, v Evropě to může být i selhání syntetických DMARDs. Měla by to být aktivní revmatoidní artritida aspoň střední aktivity. Čili pokud bychom toto modifikovali na české poměry, česká doporučení, tak my tady máme tu aktivitu, prahovou hodnotu DAS28 minimálně 3,9 teď. Co před léčbou? Čili anamnéza, fyzikální vyšetření, zvážit potenciální kontraindikace, rentgen plic. Předmětem zájmu v anamnéze jsou zvláště infekce, diverkulitidy a malignity. Pacient by měl mít rutinní biochemické vyšetření včetně hladin lipidů. Test na hepatitidu B a C, screening na tuberkulózu. Má se vyhodnotit potřeba očkování, protože pacient by neměl být potom v průběhu očkování léčen především živými vakcínami. A ty, které se doporučují, je lepší je provádět před očkováním, zvlášť pokud pacient má metotrexát. Ženy by měly mít antikoncepci během léčby a 3 měsíce po léčbě. Přestože interleukin 6 nehraje experimentálně žádnou roli v obraně proti mykobakterii, vznik tuberkulózy ve studiích byl pozorován, a proto je doporučen screening na latentní tuberkulózu dle lokálních doporučení. U nás tedy České revmatologické společnosti. Ve studiích s tocilizumabem byl prováděn screening na hepatitidu B a C, takže ti pacienti nebyli zařazováni. Ale bezpečnost pacientů s hepatitidou léčených antivirotiky byla v určitých kazuistikách sice dokumentována, ale globálně lze říci, že terapii pacientů s hepatitidou v současné době nelze doporučit. Jasná kontraikdikace léčby je hypersenzitivita na tocilizumab, když pacient třeba v minulosti prodělal výraznou reakci na tocilizumab. A byly popsány i fatální reakce. Aktivní infekce, hepatitida B a C, těhotenství, malignity, které jsou definovány v tomto případě jako 5 let. Jak hodnotit účinnost? Doporučuje se samozřejmě používat validizované indexy. Zde jsou vyjmenovány. Signifikantního zlepšení by mělo být docíleno týden 12. A terapeutických cílů 24. Tam už se trošičku couvá z té představy treat-to-target, remise za 3 měsíce a tak dále. Tady se mluví aspoň o signifikantním zlepšení v týdnu 12 a terapeutický cíl za půl roku. Při nedostatečném efektu je doporučen asi switching. Dávka je jedna z důležitých věcí. A je zvláštní, že tady je jiné doporučení ve Spojených státech a jiné v Evropě. Ve Spojených státech doporučují postup zahájit 4 miligramy a jenom u pacientů, kde není efekt, zvýšit na 8. Zatímco v Evropě je to obráceně, zde je naopak doporučeno 8 miligramů. A ten přesmyk na 4 miligramy jenom v případě, že ten pacient má nějaké nežádoucí účinky (...), potažmo když by ten pacient měl dlouhodobě dobrý efekt, tak je možné snížit. Ten argument tady je, že v podstatě větší bezpečnost je při té menší dávce. A i když ty dávkové studie nevyšly jednoznačně, tak se zdá, že silnější v účinnosti je přece jenom ta dávka 8 miligramů. Tocilizumab může být používán v kombinaci s metotrexátem a dalšími DMARDs nebo jako monoterapie, když je terapie metotrexátem problematická. Vyšla dokonce pařížská studie - když má pacient nedostatečnou účinnost metotrexátu, tak pak je otázka, jestli ten tocilizumab přidat a nebo jestli pacienta switchovat. Data by ukazovala, že je možné jenom na monoterapii, ale není to úplně jasné. Takže ta otázka zůstává stále otevřená. Jestli pokračovat v monoterapii. Ale u pacientů, kteří nemůžou metotrexát, je dnes samozřejmě postupem volby použít tocilizumab. V těch doporučeních je také, že glukokortikoidy mají být redukovány, nebo dokonce vysazeny potom, když nastane účinnost. Pokud nastane závažnější infekce, přerušit. Pokud je elevace jaterních testů 1 až 3krát, tak se doporučuje redukce dávky. Při elevaci nad 3krát přerušení. Při elevaci nad 5krát a i když přetrvává, tak okamžitě ukončit. Co se týče neutropenie, pokud je stupeň 4, závažná, tak ukončit okamžitě léčbu. Pokud je neutropenie střední, tak přerušit, počkat, až vystoupají neutrofily na 1000 a potom zahájit tou vyšší dávkou. Jaterní testy, bilirubin, lipidy se mají hodnotit každé 4 až 8 týdnů prvních 6 měsíců a pak každé 3 měsíce. To je jenom moje mini-studie mých 7 pacientů, kteří byli dlouhodobě v ATTŘE. Původně byli ve studii s tocilizumabem a všichni byli na dávce 8 miligramů. Protože byli ve stavu dlouhé aktivity, tak já jsem je všechny převedl na nižší dávku. A díval jsem se na to, jak jsem s nimi dopadl. A po půl roce stále mohli být jenom 3 pacienti na té nižší dávce. U 4 pacientů jsem se musel zase vrátit na tu vyšší dávku. Takže je to asi polovina, 50 procent, že ta dávka stačí. A teď jsem se díval na účinnost, kde jsem ty pacienty měl původně na ukončení buď v remisi, nebo stavu nízké aktivity. A pacienti měli bohužel větší interval mezi těmito 2 akty, takže se dostali do stavu vyšší aktivity. Ale po tom zahájení v té ATTŘE jsme opět měli u 5 pacientů remisi a u 2 stav nízké aktivity. Tady je hodnocení odpovědi čili tady je zase doporučení na numerické ukazatele. Je nutno upozornit na to, že tocilizumab má poměrně velký efekt na reaktanty akutní fáze, takže existuje určité doporučení, aby se používaly ukazatele, kde nejsou reaktanty akutní fáze. Na příklad CDAI nebo oteklé klouby. Zde jsou doporučené intervaly. To je podle treat-to-target, zpočátku po měsíci a dále à 3 měsíce. Nežádoucí účinky. Jsou častější, mohou se samozřejmě vyskytovat. Závažnější infekce se vyskytují tak ve 2 až 3 procentech a jsou asi 2krát častější po tocilizumabu než po placebu. Infuzní reakce asi 7 procent. A vidíte, že ty infuzní reakce jsou častější při té nižší dávce než při té dávce vyšší. Elevace transamináz se vyskytuje v průběhu léčby až asi u 30 procent pacientů. Ale více než 3násobné zvýšení je jenom asi u 4 procent pacientů. Ne úplně jasná je situace kolem komplikací divertikulitidy, které se vyskytují asi v tomto počtu. Ale je tam problém, že samozřejmě ti pacienti měli komedikaci a není jasné, do jaké míry se také vyskytuje po jiných biologických lécích. Neutropenie se vyskytují, asi ve 4 procentech můžou být problémy. Trombocytopenie jsou vzácné. Zvýšení lipidů asi o 10 až 20 procent, zatím není jasný klinický význam. Ale mělo by to být léčeno podle standardů pro léčbu lipidemií v jednotlivých státech. Infekce jsou, jak jsem řekl, častější. Asi 2krát. Nejčastěji jsou to tedy pneumonie, močové infekce nebo gastroenteritida. Oportunní infekce poměrně vzácné. Tuberkulóza byla popsána, i když v menším počtu než u anti-TNF. Takže screening se doporučuje. Je důležité, že při dlouhodobé léčbě se počet infekcí nezvyšuje. Jaké jsou rizikové faktory, že pacient na tocilizumabu bude mít infekci? Je to vysoký Body Mass Index, pacient s diabetem, chronické onemocnění plic, vysoký věk, současná léčba glukokortikoidy, která je vůbec nejvyšším rizikovým faktorem, předcházející léčba anti-TNF a přece jenom určité malé zvýšení bylo proti těm TNF naivním. Dlouhé trvání léčby a dále jsou to pak špatný funkční stav, Steinbrocker 3, Steinbrocker 4. Hypersenzitivita se vyskytuje při těch reakcích. Projevuje se jako raš, urtika nebo artralgie, průjem a dušnost. Buď během infuze nebo několik hodin po infuzi. Anafylaktické reakce jsou častější při těch nižších než vyšších dávkách. Mohou vzniknout kdykoliv, nejčastěji mezi 2. a 5. infuzí. Tady byla, jak jsem psal, popsána i fatální reakce. Klinicky významné jsou relativně velmi vzácné. Tocilizumab je registrován kromě revmatoidní artritidy - a liší se to trošku v jednotlivých státech - pro systémovou juvenilní idiopatickou artritidu (JIA) v Evropě, polyartikulární JIA v Japonsku a Castlemannovu nemoc v Japonsku. Byla provedena i řada studií takzvaných of label. A pozitivní studie na malém počtu pacientů byly získané u amyloidózy, polymyalgia, systémové sklerodermie, lupusu, polymyozitidy a vaskulitidy velkých cév. Ale tady asi je nutné provést další studie, to jsou jen malé soubory. Absolutně negativní studie byly u ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy, což my všichni víme, protože řada z nás participovala v těch studiích fáze dokonce 3, které skončily negativně a bylo to pro nás velké zklamání. Biologická léčba je nová a i po 10 letech, po všech preparátech zůstává celá řada otevřených otázek. Já jsem si některé tady vzal, ale říkám, řada z nich je obecných otázek o biologické léčbě. Čili jedna z nich je, jak už jsem diskutoval, co s pacienty, kteří jsou dlouhodobě ve stavu nízké aktivity nebo remise. Jestli je optimální redukovat dávku, preparát vysadit nebo prodloužit interval. Není moc dat o tom, jak je účinný tocilizumab u pacientů dříve léčených rituximabem nebo abataceptem. Jak je bezpečný tocilizumab, když je kombinován s jinými DMARDs. Kromě metotexátu, samozřejmě tady nějaká data existují, ale nejsou plně dostatečná. Do budoucna bude i inhibitor JAKu, takže spíš otázka do budoucna je, jak bude účinný po inhibitoru JAKu. Tady je otázka monoterapie versus kombinační léčby a jak je tomu u časné a pozdní revmatoidní artritidy u těchto 2 způsobů léčby. Jestli je nutný washout po jiných biologických lécích nebo jestli může být aplikován v době, kdy byla plánovaná další dávka. Myslím, že tato otázka je částečně zodpovězena tou Bykerkovou studií, protože tam se zdá, že ten interval opravdu není nutný. Těch otázek je víc. Já ten zbytek asi už potom nebudu říkat, ale myslím, že ještě tady je jich pár, které jsou důležité. Je otázka, jaké je riziko u pacientů, kteří měli v posledních 5 letech malignitu. Je obecná otázka biologik, jak postupovat u pacientů s malignitou v minulosti. Mohou být pacienti, kteří měli v minulosti nebo současné době lymfom nebo myelom, bezpečně léčeni tocilizumabem? Jak je to u pacientů s diabetem? Asi poměrně důležitou otázkou u biologické léčby a u tocilizumabu též je otázka kardiovaskulárního rizika, zvýšení lipidů. Čili na to teď probíhají dlouhodobé prospektivní studie na velkém počtu pacientů. Přesně se stále neví, jaký je ten mechanismus vzniku toho lipidového spektra při léčbě tocilizumabem. Jak je tocilizumab účinný u pacientů s aktivní nemocí, kteří mají normální hladiny CRP? Jaké jsou prediktory odpovědi na léčbu tocilizumabem? Čili kteří pacienti jsou optimální na výběr tímto preparátem? A v USA je ta otázka, kdy optimálně tu titraci té dávky ze 4 na 8 miligramů provést a jaké jsou indikátory provedení, kteří pacienti jsou vhodní kandidáti na to, aby tato titrace dávky byla provedena. Já bych tímto skončil. Děkuji Vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu 56. sjezd českých a slovenských revmatologů 2012 - webcast.

Související články

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.

Personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď a současně redukovat náklady na výzkum nových léčiv i zdravotního systému.