Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Zdroj: HEŘMAN, Mann. Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě. ACTA MEDICINAE. roč. 2015, č. 1, s. 77-80

Úvod

Objev biologických chorobu modifikujících léčiv (bDMARD) přinesl výrazný pokrok v možnostech léčby revmatoidní artritidy (RA). Podle platných doporučení jsou tato léčiva vyhrazena pro nemocné, u kterých selhala předchozí léčba konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími léčivy (csDMARD), především methotrexátem (MTX). MTX má pro svůj příznivý poměr účinnosti a bezpečnosti výsadní postavení mezi csDMARD a bývá někdy označován jako tzv. „kotevní lék“. Pro většinu biologických přípravků máme z klinických hodnocení a z registrů biologické léčby k dispozici důkazy svědčící o lepší účinnosti kombinované léčby s MTX ve srovnání s monoterapií bDMARD a proto by měly být všechny dosud registrované bDMARD přípravky podávány v kombinaci s MTX (Tabulka 1).

blokátory TNF alfa adalimumab (Humira)
certolizumab pegol (Cimzia)
etanercept (Enbrel)

golimumab (Simponi)
infliximab (Remicade, Remisma, Inflectra)
s jiným mechanismem účinku abatacept (Orencia)
rituximab (MabThera)
tocilizumab (RoActemra)

Biologické DMARD registrované k léčbě revmatoidní artritidy v ČR. Tučně jsou uvedeny, přípravky, které lze v indikovaných případech podávat v monoterapii bez MTX

Důvodů vysvětlujících lepší účinnost bDMARD v kombinaci s MTX je několik. MTX snižuje riziko tvorby protilátek proti biologiku, ty mohou snižovat účinnost léčby a jsou spojené s rizikem alergických reakcí. Nejvíce imunogenní je chimérická monoklonální protilátka infliximab, která proto při léčbě revmatoidní artritidy nesmí být podávána v monoterapii. MTX také příznivě ovlivňuje farmakokinetiku některých bDMARD, jak bylo opakovaně prokázáno v klinických hodnoceních s adalimumabem. V neposlední řadě se na lepší účinnosti kombinované léčby může podílet i aditivní imunomodulační účinek MTX. Tato synergie je důležitá především při léčbě blokátory TNFα, které účinkují převážně na monocyty a myeloidní buňky, zatímco MTX ovlivňuje hlavně aktivaci a proliferaci lymfocytů (1) .

Monoterapie biologickými přípravky

Léčba MTX může být spojena s řadou i poměrně závažných nežádoucích účinků (např. útlum kostní dřeně, hepatotoxicita, stomatitida, pneumonitida, zažívací obtíže, padání vlasů) a u části nemocných je proto zcela kontraindikována nebo musí být pro nežádoucí účinky ukončena. V kontrolovaném prostředí klinických hodnocení bývá léčba MTX ukončena z důvodu nežádoucích účinků u asi 5-15 % pacientů a podle údajů z observačních studií odrážejících běžnou klinickou praxi musí dlouhodobou léčbu MTX vysadit až 77 % nemocných (2). Hlavními rizikovými faktory pro vznik nežádoucích účinků MTX jsou poruchy funkce ledvin a onemocnění jater. O účinnosti kombinace bDMARD s jinými léčivy ze skupiny csDMARD (např. leflunomid, sulfasalazin) je, ve srovnání s MTX, k dispozici mnohem méně informací. Ovšem i tato léčiva mívají nežádoucí účinky vyžadující ukončení léčby. Pro řadu nemocných proto může být nejlepším postupem monoterapie bDMARD. Důvody vedoucí k léčbě bDMARD v monoterapii bez MTX jsou shrnuty na obrázku č. 1.

Důvody pro monoterapii
Upraveno podle: Emery P et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1897-1904

Podle údajů z různých registrů biologické léčby v Evropě, včetně českého národního registru ATTRA, a USA je monoterapií bDMARD s vědomím předepisujícího lékaře léčeno asi 30 % nemocných s RA. V zemích EU je v současnosti pro léčbu RA registrováno celkem osm různých bDMARDs, ale schválení pro užití jako monoterapie bez MTX mají jen čtyři z nich: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept a tocilizumab. Z těchto přípravků má v současné době nejlepší data o účinnosti v monoterapii tocilizumab, který v přímém srovnání v rámci klinického hodnocení ADACTA prokázal významně vyšší účinnost než adalimumab (3).

Adherence k léčbě csDMARD

Pojmem adherence se rozumí dodržování předepsaného léčebného režimu pacientem. Výraz adherence, lépe než starší a v českém prostředí běžnější termín compliance, odpovídá modernímu pojetí léčby založenému na vzájemné spolupráci a domluvě mezi lékařem a pacientem. RA je chronické onemocnění, které vyžaduje dlouhodobou famakoterapii. Správná adherence je samozřejmě základním předpokladem zajištění dobré účinnosti a omezení možných nežádoucích účinků léčby. Ovšem z publikovaných údajů vyplývá, že při léčbě chronických onemocnění obecně užívá správně předepsané léky jen asi polovina nemocných.

V současné době neexistuje „zlatý standard“ pro měření adherence k léčbě. Používá se řada různých metod, což ztěžuje porovnání výsledků různých studií mezi sebou. Jednoduché subjektivní metody, jako je výpověď pacienta nebo odhad lékaře, nejsou příliš spolehlivé a obvykle adherenci nadhodnocují. Objektivní přímé metody založené na měření koncentrace léčiva nebo jeho metabolitů jsou nákladné a u látek s variabilním metabolismem, mezi které patří i nízko dávkovaný MTX, obtížně proveditelné. Proto se v praxi nejčastěji používají metody nepřímé, mezi které patří analýza záznamů o výdeji léčiv, počítání spotřebovaných tablet, elektronická monitorace nebo použití dotazníků.

Při měření adherence nemocných s revmatoidní artritidou se užívá především dotazník CQR (Compliance-Quiestionnaire-Rheumatology). Ten byl publikován v roce 1999 a obsahuje 19 otázek specificky určených pro nemocné s revmatickými chorobami, odpovědi nemocných na jednotlivé otázky jsou zachyceny na čtyřbodové Likertově škále od „určitě nesouhlasím“ (skóre 1) po „určitě souhlasím“ (skóre 4). Za dostatečnou adherenci je při použití dotazníku CQR považováno celkové skóre vyšší než 80 %. Tento dotazník byl v roce 2003 úspěšně validizován pomocí poměrně spolehlivé metody elektronického monitorovacího systému užívání léčiv. V roce 2013 byla navržena jednodušší verze pro praktické použití obsahující jen 5 otázek (CQR5). Důvodů pro nízkou adherenci k léčbě může být celá řada od ekonomických (především v zemích s vysokou finanční spoluúčastí) po obavu z možných nežádoucích účinků. Při rozhodování zda a jak léčiva užívat nemocní zvažují, obdobně jako předepisující lékař, subjektivně vnímaný prospěch a možná rizika spojené s léčbou. K zachycení tohoto procesu slouží dotazník Beliefs about Medicines Questionnaire (BMQ), který posuzuje poměr pocitu potřeby užívat předepsanou léčbu a obav z možných nežádoucích účinků.

V roce 2012 byla publikována metaanalýza studií zaměřených na otázku adherence nemocných s RA (4). V devíti klinických hodnoceních provedených v letech 1988 – 2010 za použití různých metod ve skupinách zahrnujících 26 až 14586 nemocných s RA byla zjištěna adherence k léčbě csDMARD v rozsahu 22 % (podužívání) až 107 % (nadužívání methotrexátu). Adherence k chronické léčbě je dynamický proces. Ve dvou longitudinálních studiích bylo zjištěno, že 12-24 % nemocných s RA je konzistentně non-adherentních a 30-35 % je konzistentně adherentní. Analýza rizikových faktorů pro nízkou adherenci nevedla k jednoznačným závěrům. Autoři uvádějí, že lepší adherenci lze očekávat, pokud je léčba účinná, pokud prospěch převažuje nad riziky a pokud jsou nemocní schopní léčebný režim zvládat. Za zmínku stojí skutečnost, že při procesu validizace německé verze CQR vyplnila dotazník necelá polovina oslovených pacientů, přičemž jen 11 z celkem 78 nemocných (14,1 %) splnilo požadavky na dobrou adherenci a pouze 3 nemocní (3,8 %) užívali správné dávky léčiv (5). Holandští autoři analyzovali pomocí dotazníků CQR a BMQ vztah mezi adherencí a pocitem potřeby užívat předepsanou medikaci ve skupině 580 nemocných s RA (6).Ve sledované skupině bylo non-adherentních 29,7 % pacientů. Rizikem pro nízkou adherenci bylo slabé přesvědčení o nezbytnosti léčby a ne obavy z možných nežádoucích účinků. Autoři proto doporučují jako metodu ke zvýšení adherence poučení o významu předepisované léčby.

Biologická léčba je vysoce účinná a v ČR plně hrazená zdravotními pojišťovnami, proto lze předpokládat vysokou adherenci. Ovšem otázkou je, zda nemocní s dobrou klinickou odpovědí na kombinované léčbě skutečně užívají v průběhu biologické léčby i předepisovaný csDMARD. Jistou odpověď nám může poskytnout analýza zdravotní dokumentace 6744 kanadských pojištěnců, podle které ve skupině pacientů léčených prvním biologickým přípravkem déle než 6 měsíců si 45 % nevyzvedlo v lékárně žádný csDMARD a 58 % si nevyzvedlo MTX. Ve skupině léčené biologikem déle než 2 roky to bylo 41 % a 54 %. Nezávislé průzkumy ukázaly, že MTX neužívá asi polovina nemocných na biologické léčbě, přestože lékaři předepisovali kombinovanou léčbu s csDMARD pro 80-90 % pacientů. V jiné analýze záznamů 1652 pacientů s RA byla biologika předepisována v monoterapii pouze pro 12 % pacientů, ale ve skutečnosti si 29 % nemocných (43 % užívajících MTX) v průběhu 6 měsíců nevyzvedlo v lékárně žádný csDMARD (2). Skutečný podíl nemocných užívajících bDMARD v monoterapii je tedy zjevně vyšší, než ukazují analýzy z registrů biologické léčby. Ostatně i nedávná kontrola VZP odhalila nemocné, kteří si nevyzvedávali předepsaný MTX a užívali tedy bDMARD v monoterapii bez vědomí svého ošetřujícího lékaře a v rozporu s podmínkami úhrady.

Závěr

I nadále platí doporučení podávat biologickou léčbu v kombinaci s MTX, případně jiným csDMARD. Řada nemocných ovšem nemůže csDMARD z důvodu kontraindikace nebo pro nežádoucí účinky užívat. Pro tyto pacienty může být nejlepší volbou monoterapie bDMARD. Ovšem řada nemocných se na základě vlastní analýzy subjektivně vnímaného prospěchu a rizik rozhodne sama csDMARD vysadit a užívá bDMARD v monoterapii bez vědomí lékaře. V souladu s doporučením EULAR by měl být postup léčby RA založen na společném rozhodnutí pacienta a revmatologa (7).

Zdravotníci by měli usilovat o co nejlepší spolupráci a komunikaci s nemocnými, jejímž cílem by měla být i minimalizace rizik spojených s nízkou adherencí k léčbě, mezi něž patří snížení účinnosti a zvýšení rizika nežádoucích účinků.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav)
 

Literatura:

  1. Witte T. Methotrexate as combination partner of TNF inhibitors and tocilizumab. What is reasonable from an immunological viewpoint? Clin Rheumatol. 2015 Jan 22. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25604317.
  2. Emery P, Sebba A, Huizinga TW. Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72:1897-904.
  3. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013;381:1541-50.
  4. van den Bemt BJ, Zwikker HE, van den Ende CH. Medication adherence in patients with rheumatoid arthritis: a critical appraisal of the existing literature. Expert Rev Clin Immunol. 2012;8:337-51.
  5. Rauscher V, Englbrecht M, van der Heijde D et al. High Degree of Nonadherence to Oral Disease-modifying Antirheumatic Drugs in Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2015 Jan 15. pii: jrheum.140982. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25593229.
  6. Zwikker HE, van Dulmen S, den Broeder AA et al. Perceived need to take medication is associated with medication non-adherence in patients with rheumatoid arthritis. Patient Prefer Adherence. 2014;8:1635-45.
  7. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-509.

Zdroj: HEŘMAN, Mann. Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě. ACTA MEDICINAE. roč. 2015, č. 1, s. 77-80


Související články

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.

Personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď a současně redukovat náklady na výzkum nových léčiv i zdravotního systému.

Biologická léčba RA a terapeutická rozvaha při výběru léku druhé linie

Významný pokrok v léčbě revmatoidní artritidy (RA) díky zavedení biologických přípravků znamená také zvýšení počtu možností, které lze pacientům nabídnout. S přibývajícími terapeutickými liniemi se celá problematika stává ještě složitější. O správném řízení biologické léčby RA a rozvaze při výběru léku 2. linie hovořila na letošních Třeboňských revmatologických dnech MUDr. Leona Procházková, Ph.D., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.