Proč monoterapie revmatoidní artritidy biologickým DMARD?

Komentář ke studii: Monotherapy with tocilizumab or TNFα inhibitors in patients with rheumatoid arthritis

KAUFMANN, Jörg, Eugen FEIST, Anne-Eve ROSKE a Wolfgang A. SCHMIDT. Monotherapy with tocilizumab or TNF-alpha inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: efficacy, treatment satisfaction, and persistence in routine clinical practice. Clinical Rheumatology. 2013, vol. 32, issue 9, s. 1347-1355. DOI: 10.1007/s10067-013-2281-8. Dostupné z: http://link.spring.../s10067-013-2281-8

Biologické chorobu modifikující antirevmatické léky (DMARD – disease-modifying antirheumatic drugs) přinesly obrovský zlom do léčby revmatoidní artritidy (RA). Tyto léky jsou nejen mnohem účinnější než konvenční (chemické) DMARD, ale navíc jsou schopny navodit remisi onemocnění a zpomalit nebo u více než poloviny pacientů i zcela zastavit destrukci kloubů, hodnocenou pomocí zobrazovacích technik. V současné době je biologických léků osm – z toho pět působí inhibicí tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α), jeden inhibicí interleukinu 6 (IL-6), jeden mechanismem deplece B-buněk a jeden inhibuje kostimulaci aktivace T-lymfocytů.

Biologické DMARD byly zkoušeny jak v monoterapii, tak v kombinaci s chemickými DMARD. Nejvíce studií používalo kombinaci s methotrexátem (MTX), ale byly podávány i kombinace s ostatními chemickými DMARD (sulfasalazinem, leflunomidem, antimalariky). Zásadní a velké studie, které porovnávaly účinnost anti-TNF-α v kombinaci s MTX a monoterapii anti-TNF-α adalimumabem (PREMIER)1 a etanerceptem (TEMPO),2 však prokázaly vyšší účinnost kombinační léčby, která je od té doby upřednostňována, a je to takto definováno i např. v Doporučeních EULAR pro léčbu RA.3 Nicméně poznatky z běž né klinické praxe z registrů a kohortových observačních studií ukazují, že 25–35 % pacientů je léčeno monoterapií biologickým lékem. Stejné zkušenosti jsme získali i při analýze údajů z českého registru ATTRA (data autora, zatím nepublikovaná). Toto je překvapivé zjištění, uvážíme-li, že pouze čtyři z osmi u nás registrovaných biologických DMARD mají indikaci pro monoterapii (adalimumab, etanercept, certolizumab a tocilizumab). Hlavními důvody pro použití monoterapie biologikem v praxi jsou nesnášenlivost DMARD, kontraindikace DMARD nebo komorbidity.

Autoři Kaufmann a spol. provedli kohortovou multicentrickou retrospektivní studii, ve které porovnávali účinnost monoterapie tocilizumabem (TCZ) a anti-TNF léky. Studie byla provedena ve 30 centrech v Německu a hodnoceni byli pacienti, kteří byli léčeni prvním nebo druhým biologickým DMARD.4 Do studie bylo zařazeno 254 pacientů, z nichž 126 dostávalo monoterapii TCZ a 128 monoterapii anti-TNF lékem; ve druhé skupině byly nejčastěji používanými léky adalimumab (41 %) a etanercept (38 %).

Obě skupiny nebyly zcela homogenní, pacienti léčení TCZ měli v průměru delší dobu trvání RA a vyšší hodnoty CRP na začátku léčby, nelišily se však ve výchozí hodnotě skóre DAS28. Aktivitu onemocnění v celé skupině lze označit jako střední až vyšší (DAS28 4,8, počet oteklých kloubů 6,5).

Oba způsoby léčby byly účinné a po TCZ i po anti-TNF došlo během šestiměsíční léčby k významnému zmírnění aktivity onemocnění. Pokles DAS28 (FW) byl výraznější po TCZ než po anti-TNF (–2,0 vs. –1,5). Výsledné skóre DAS28 bylo po 6 měsících léčby rovněž nižší po TCZ než po anti-TNF (p ≤ 0,001), ačkoliv bazální hodnoty byly srovnatelné. Jak bylo možno očekávat, po TCZ byl pozorován především výraznější pokles reaktantů akutní fáze (CRP a FW) než po anti-TNF. Inhibice IL-6 totiž vede k inhibici syntézy reaktantů akutní fáze. Proto se také někdy doporučuje při provnávání účinnosti inhibitorů IL-6 s dalšími biologiky používat zvlášť ukazatelů, které neobsahují reaktanty akutní fáze. Avšak TCZ byl účinnější než anti-TNF rovněž v těchto ukazatelích, např. i v ukazateli celkového zdraví nebo ve snížení počtu oteklých kloubů (rozdíl v poklesu –5,1 pro TCZ vs. –3,7 pro anti-TNF). Perzistence na léčbě byla rovněž lepší po TCZ než po anti-TNF (89,7 % vs. 75,8 %). Nejčastější příčinou přerušení léčby byla nedostatečná účinnost (80,7 % po anti-TNF a 69,2 % po TCZ).

V řadě parametrů účinnosti byl TCZ lepším lékem než anti TNF. Výsledky této studie je však nutné interpretovat s velkou opatrností. Nejednalo se o rigorózní porovnání „head- -to-head“, ale o retrospektivní otevřenou nekontrolovanou studii. Určitou evidenci o tom, že monoterapie TCZ může být účinnější než monoterapie anti-TNF, přinesly i metodiky tzv. nepřímého porovnání účinnosti v dalších kohortových studiích.

Nicméně randomizovaná kontrolovaná studie porovnávající účinnost léčby TCZ a anti- -TNF v monoterapii byla již také provedena a byla publikována pod názvem ADACTA. Šlo o první randomizovanou kontrolovanou studii, která přímo porovnávala dva biologické léky (tzv. head-to-head studie). Byla provedena v 76 centrech v 15 zemích a hlavními vstupními kritérii byly vysoká aktivita onemocnění a selhání léčby MTX v minulosti. Selhání léčby bylo definováno jako nesnášenlivost MTX nebo názor experta, že pokračování v léčbě MTX není vhodné. Všechna DMARD byla vysazena nejméně dva týdny před zahájením léčby (leflunomid nejméně 12 týdnů). Všichni pacienti byli tedy bez léčby DMARD, ale současná léčba glukokortikoidy ve stabilizované dávce byla povolena. V jedné větvi pacienti dostávali tocilizumab v dávce 8 mg/kg i. v. po 4 týdnech, ve druhé větvi pak adalimumab v dávce 40 mg s. c. každý druhý týden v dvojitě zaslepeném uspořádání. Primárním cílem studie bylo určení superiority jednoho biologického léku ve 24. týdnu při použití skóre DAS28 (FW).

Do studie bylo zařazeno 326 pacientů průměrného věku 54 let s onemocněním trvajícím v průměru 6,8 roku, 56 % z nich současně užívalo glukokortikoidy. Aktivita RA byla vysoká, s průměrným DAS28 kolem 6,8 a CRP kolem 25 mg/l. Průměrná změna DAS28 mezi 24. týdnem a začátkem studie byla signifikantně vyšší po TCZ než po adalimumabu (–3,3 vs. –1,8; p < 0,0001). Tocilizumab byl signifikantně účinnější než adalimumab i ve všech sekundárních ukazatelích léčby (ACR 20, ACR 50, ACR 70, odpověď EULAR). Na druhé straně bylo ve skupině léčené TCZ více pacientů s elevací koncentrací lipidů a transamináz. Jde o první head-to-head studii, která prokázala vyšší účinnost jednoho biologického léku v přímém porovnání s jiným v monoterapii5 (obrázek 1).

Problematice strategie léčby biologickými DMARD se přirozeně věnují i nová Doporučení EULAR, představená na kongresu v Madridu v červnu 2013.6 Konkrétně jde o doporučení číslo 9, které má následující znění: „U pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu syntetickými DMARD, s glukokortikoidy nebo bez glukokortikoidů, mají být biologické DMARD (inhibitory TFN, abatacept, tocilizumab a za určitých okolností i rituximab) nasazeny v kombinaci s klasickými DMARD.“

Oproti Doporučením z roku 2010 jsou zde významné změny. V Doporučeních z roku 2010 se uvádí přidat k selhávajícímu chemickému DMARD inhibitor TNF. V nové verzi zní formulace v tom smyslu, že je doporučeno přidat biologický DMARD, a jmenovány jsou kromě anti-TNF léků i abatacept a tocilizumab, o nichž byly nashromážděny v mezidobí tak důležité poznatky, že jsou nyní doporučovány v první linii biologické léčby. Je zde uváděna možnost aplikace rituximabu v první linii za zvláštních okolností (vaskulitida, lymfom v anamnéze, latentní tbc).

Pracovní skupina EULAR se také věnovala problematice léčby biologickými léky v kombinacích s DMARD nebo v monoterapii. Doporučuje zásadně podávat biologické léky v kombinaci s MTX (a to nejméně 10 mg týdně), což platí pro všechny anti-TNF léky, abatacept a rituximab. Důvodem je skutečnost, že u žádného biologického léku nebylo prokázáno, že by byl účinnější než MTX, zatímco toto bylo prokázáno pro kombinace biologického léku s MTX v porovnání s MTX samotným.

Jedinou výjimkou je tocilizumab, který studii prokazující jeho vyšší účinnost v porovnání s MTX má.7 Jestliže musí být zahájena biologická léčba v monoterapii, je logickým lékem volby tocilizumab.

Literatura

  1. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, et al. The PREMIER Study. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54: 26–37.
  2. Klareskog L, van der Heide D, de Jager JP, et al. (8. Pavelka K). Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double blind randomized controlled trial. Lancet 2004;363:675–81.
  3. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69:964–75.
  4. Kaufmann J, Feist E, Roske AE. Monotherapy with tocilizumab or TNF inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: efficacy, treatment satisfaction, and persistence in routine clinical practice. Clin Rheumatol 2013;32:1347–55.
  5. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomized, double blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381:1541–50.
  6. Smolen J, et al. Ann Rheum Dis, předloženo k publikaci.
  7. Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010;69:88–96.

Stáhněte si článek ve formátu PDF

Související články

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.

Personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď a současně redukovat náklady na výzkum nových léčiv i zdravotního systému.