Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy- update

Přednáška představuje nová data o monoterapii revmatoidní artritidy tocilizumabem, předkládá především data ze studie LITHE, zabývá se ovlivněním strukturálních změn a dlouhodobou bezpečností a účinností přípravku.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Toto je osa mého sdělení. Na začátku bych promluvil o postavení tohoto léku v monoterapii revmatoidní artritidy. Extenze studie LITHE nám dává některé nové informace ohledně setrvalého ovlivnění strukturálních změn při terapii tocilizumabem. A konečně metaanalýza studií se věnovala dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti tohoto preparátu a s těmito výsledky a touto nově publikovanou studií bych Vás také seznámil. Některá biologika mají indikaci pro terapii revmatoidní artritidy v monoterapii. Jsou to tato čtyři. Kromě RoActemry také Enbrel, Humira a Cimzia. Ty ostatní biologické léky bychom měli používat v kombinaci s metotrexátem či jiným chorobu modifikujícím lékem. Ta praxe je ale nakonec často jiná. Toto jsou data z řady registrů, která ukazují, že ta biologická monoterapie je mnohem běžnější, než si všeobecně myslíme. A prakticky ve všech těchto registrech představovala monoterapie revmatoidní artritidy až třicet procent pacientů zahrnutých do těch registrů. Přitom je známo, že zejména TNF inhibitory bez další souběžné terapie metotrexátem vykazují oproti té kombinované terapii s metotrexátem mnohem menší účinnost. Toto jsou data z českého registru ATTRY. Vidíte, že ten vývoj jde pozitivním směrem a té monoterapie v průběhu roku ubývá. V roce dva tisíce sedm, kdy proběhl takový první větší update ATTRY, ta monoterapie představovala asi třicet procent pacientů, takže se to podobalo údajům z těch ostatních registrů. V současné době z roku dva tisíce dvanáct ta monoterapie v registru ATTRA je používána podle dostupných dat asi v patnácti procentech pacientů. U dvanácti procent pacientů jako první biologický lék a v případě druhého biologického léku asi v sedmnácti procentech. Tocilizumab patří mezi ty biologické léky, které mají prokázaný efekt v monoterapii a jsou jediným biologikem, které vykazuje v monoterapii lepší efekt než samotný metotrexát. Je to patrno už z některých těch základních registračních studií, například studie AMBITION, která prokázala signifikantně lepší efekt tocilizumabu v porovnání s metotrexátem v té populaci pacientů, co se týká dosažení té klinické odpovědi ACR20, 50, ale také té větší klinické odpovědi ACR70. V této fázi těch studií, které prokazovaly efekt tohoto léku v monoterapii je více. Já bych Vás chtěl seznámit s tou jednou poslednější, která porovnávala monoterapii tocilizumabem s monoterapií adalimumabem u pacientů s revmatoidní artritidou. Toto je design té studie. Cíl byl zhodnotit efekt a bezpečnost tocilizumabu versus adalimumabu, které byly podávány u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou. Ta randomizace probíhala do dvou ramen. Rameno tocilizumabu, osm miligramů na kilogram co čtyři týdny a nebo adalimumabové placebo, injekce co dva týdny a nebo adalimumab podávaný jako aktivní lék kombinovaný s infuzí placeba. Byla možnost escape na týdenní podávání buď toho týdenního adalimumabu, nebo placeba od týdne šestnáct, které využili tyto počty pacientů v jednotlivých ramenech. Tím primárním cílem byla změna DAS28 oproti počátku v týdnu dvacet čtyři. Toto jsou ta obě dvě ramena. Šestnáctý týden umožňoval early escape pacientům, čtyřiadvacátý týden potom vedl k tomu hodnocení toho základního primárního cíle, což byla změna skóre DAS28. Struktura pacientů, vstupní věk, procento zastoupení žen se podstatně mezi oběma rameny nelišily. Byli to pacienti, kteří byli vysoce aktivní z hlediska revmatoidní artritidy. Skóre DAS28 šest celých sedm, šest celých osm, s velkým počtem oteklých a bolestivých kloubů. Také s vysokým skóre CDAI, protože bylo použito to klinické kritérium pro hodnocení odpovědi. S vysokými hodnotami sedimentace. Toto je ten primární cíl. Změna skóre DAS28 proti tomu počátku v týdnu dvacet čtyři. Toto je pokles DAS28 v rameni léčeném samotným adalimumabem. A toto samotným tocilizumabem. Ten rozdíl byl signifikantní a byl zde i patrný numericky rozdíl v obou ramenech v počtu oteklých i bolestivých kloubů. Takže nejednalo se tedy jenom o efekt, dejme tomu, na hodnoty sedimentace, která by se mohla podílet podstatným způsobem na výsledném DAS skóre. Takto od toho čtvrtého týdne, osmého týdne terapie se ta dvě ramena studie od sebe signifikantně lišila. Co se týká dosažení remise či nízké aktivity podle CDAI, to vypadalo následovně. V té skupině adalimumabové devět procent remise, v té skupině tocilizumabové sedmnáct procent. Z hlediska té nízké aktivity plus remise - čtyřicet sedm versus dvacet devět procent - signifikantní rozdíl. Toto je potom vývoj HAQ skóre. Opět nahoře je pokles HAQ skóre u terapie adalimumabem a dole potom tocilizumabem. Ten výsledek se statisticky signifikantně nelišil, ale podle toho numerického hodnocení se zdál být lepší tocilizumab. Co se týká nežádoucích účinků, ta incidence nežádoucích účinků, ať už se jednalo o infekce, závažné infekce byla podobná. Vyskytla se dvě úmrtí v té tocilizumabové skupině. Jedno to byl důvod předávkování drogami a druhé bylo náhlé úmrtí u padesátišestiletého pacienta, který měl řadu komorbidit a nebyla provedena pitva, takže to dále už zjišťováno nebylo. Další studií, o které bych chtěl pohovořit, je studie ACT-RAY. To je přidání tocilizumabu nebo vlastně switch tocilizumabu k té monoterapii u pacientů, kteří mají neadekvátní odpověď na terapii samotným metotrexátem. Byla to původně dvacetičtyřtýdenní studie, která hodnotila ten symptomatický efekt a strukturální výsledky, ale která má i další extenze, které jsou v současné době také předmětem publikací. Toto je design té studie. Bylo skrínováno osm set šedesát čtyři pacientů s neadekvátní odpovědí na metotrexát, kteří buď tedy dostali k tomu metotrexátu tocilizumab, nebo metotrexát byl vysazen, místo něho placebo a dostávali tocilizumab. Toto jsou výsledky. Tím primárním cílem bylo hodnocení vývoje skóre DAS28 v tom čtyřiadvacátém týdnu. Mezi oběma rameny, tedy mezi ramenem, které bylo léčeno tocilizumabem a metotrexátem, či samotným tocilizumabem, nebyl statisticky signifikantní rozdíl v tom týdnu dvacet čtyři. Nicméně v tom týdnu padesát dva se trochu tyto dvě větve od sebe oddělily. A přece jenom v té větvi, která dostávala tu kombinovanou terapii, ten efekt byl trošičku větší. A toto je potom schéma pacientů, kteří dosahovali nízké aktivity choroby - tedy DAS28 pod tři celé dva v týdnu dvacet čtyři a padesát dva. Tady to vypadalo naopak, ta nízká aktivita byla přeci jenom častěji dosažena v té kombinované skupině v tom čtyřiadvacátém týdnu. Nicméně v tom dvaapadesátém týdnu ta superiorita té kombinace už prokazatelná nebyla. A toto je potom podíl pacientů bez té radiografické progrese. Ta radiografická progrese byla zastoupena v této skupině velmi málo. Většina pacientů nevykazovala vůbec žádnou radiografickou progresi. V týdnu dvacet čtyři se od sebe ty skupiny nelišily. V týdnu padesát dva potom ten nález byl trochu v prospěch té kombinované terapie tocilizumabem a metotrexátem. Monoterapie tocilizumabem je tedy superiorní k monoterapii adalimumabem v redukci symptomů a příznaků revmatoidní artritidy, kteří netolerují metotrexát a u pacientů, u kterých ten metotrexát není vhodný. Ta bezpečnost obou léků je podobná. Nebyly pozorované nové nežádoucí příhody a nebyla potvrzena výrazná superiorita metotrexátu a tocilizumabu oproti monoterapii tocilizumabem u těch metotrexát selhávajících nemocných, což se týká tedy toho primárního cíle studie v tom čtyřiadvacátém týdnu. V těch následujících sledováních se přece jenom ty nůžky od sebe trochu rozevíraly a poukazují na to, že i v těchto případech zřejmě ta kombinace metotrexátu a tocilizumabu má určitý superiorní aditivní efekt. Toto je extenze studie LITHE, to jsou dvouleté výsledky, které hodnotí jednak tu strukturální poruchu a také symptomatický efekt. Ten design studie je poměrně složitý. Pacienti dostávali buď tocilizumab osm miligramů, čtyři miligramy nebo placebo. Opět v šestnáctém týdnu, osmadvacátém týdnu byla možnost toho escapu, toho rescue na tu vyšší dávku - buď tedy na dávku čtyři miligramy nebo osm miligramů. Nicméně po ukončení toho roku jedna stále byla zachována určitá dvojitě slepá skupina pacientů. Byli to ti, kteří dosáhli sedmdesátiprocentní redukce v tom počtu bolestivých a oteklých kloubů v týdnu čtyřicet osm a padesát dva, takže mohli pokračovat v té slepé studii. Po těch dvou letech potom následuje ta otevřená extenze. Toto jsou výsledky. Placebo, metotrexát, radiografická progrese, tocilizumab čtyři a osm miligramů. Po těch dvou letech studie je patrná setrvalá suprese radiografické progrese a také u těch pacientů, kteří byli původně léčeni metotrexátem, u kterých byla ta progrese přece jenom větší, po nasazení toho aktivního léku docházelo k podobnému obrazu zastavení a zpomalení té strukturální progrese jako od počátku léčených pacientů. Poslední publikací z letošního roku, o které bych pohovořil, je dlouhodobá bezpečnost a účinnost tocilizumabu u pacientů s revmatoidní artritidou. Je to taková kumulativní analýza dat z řady klinických studií. Cílem bylo hodnocení především dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti. Metody - to byla analýza dat z těch klasických studií fáze tři ale také fáze jedna, kde se studovala interakce. A extenze studií LITHE, GROWTH 95 a 96. Ta data byla uzavřena do sedmnáctého druhý dva tisíce deset. Byly vytvořeny tři takové sledované populace. Všechny kontroly, to byly údaje z těch dvojitě slepých studií od randomizace do první změny v té léčbě. A bylo to rozděleno dle té úvodní randomizace těchto pacientů. Potom skupina těch all exposed, ti všichni, kteří dostali nejméně jednu dávku tocilizumabu, a konečně účinnostní skupina, která hodnotila podobnou sortu pacientů, kteří dostali jednu dávku tocilizumabu v té randomizované části studie ale také v její extenzi. Byla samostatně hodnocena skupina pacientů, kteří zatím buď nedostali nikdy metotrexát, tedy never exposed nebo never failed metotrexát, nebo pacienti, kteří selhali s chorobu modifikující terapií, nebo pacienti, kteří neodpověděli na terapii TNF. Toto je tedy souhrn těch studií, které byly do toho zařazeny. Podstatný je asi ten údaj dolní, že ty kontroly představovaly přes čtyři tisíce pacientů, kteří byli do tohoto sledování zahrnuti. A představovalo to více než dvanáct tisíc těch pacientoroků toho sledování. Toto je bezpečnost. Kontroly, tedy placebem léčení pacienti čtyři osm miligramů a potom exponovaní pacienti. Je zde vidět, že co se týká těch závažných nebo těch adverzních eventů během té studie nežádoucích účinků, že zde k nějaké kumulaci nedocházelo. Toto je potom incidence úmrtí. Opět oproti kontrolám nebo jednotlivým těm skupinám pacientů léčených v té randomizované fázi studií tocilizumabem a nebo těch, kteří byli léčeni v těch extenzích, se zásadním způsobem nezměnila, nedocházelo k nějakému nárůstu závažných infekcí ani k nárůstu malignit. Toto je potom rozděleno do jednotlivých měsíců trvání té terapie. Zdá se že, ty nežádoucí efekty se nejčastěji vyskytují v těch prvních dvanácti měsících a spíš je tedy tendence jejich poklesu - přepočítáno na ty pacientoroky v těch dalších letech trvání toho sledování nebo té metaanalýzy. Úmrtí, opět největší záchyt byl v těch prvních dvanácti měsících. Pak už ty počty měly tendenci se snižovat. Nebyl zde zaznamenán žádný signál ohledně nárůstu incidence malignit nebo závažných infekcí. Co se týká těch ostatních méně častých nežádoucí účinků, bylo zjištěno devět oportunních infekcí mimo tuberkulózy. Byly to ve většině případů mykotické infekce. Dvakrát zde byla zaznamená systémová forma kandidózy, která skončila úmrtím, a bylo zjištěno devět případů tuberkulózy. Pouze v jednom případě se jednalo o reaktivaci tuberkulózy, která byla zjištěna již před zařazením do té studie. Byl podroben profylaxi, nicméně i přesto došlo k reaktivaci. V osmi případech se jednalo o nové případy tuberkulózy tedy s touto incidencí nula celá jedna na sto pacientoroků. Co se týká infarktu myokardu, nula celá dvacet devět, CMP přibližně nula celá šestnáct, perforace GIT traktu nula celá dva na sto pacientoroků a to jsou konsistentní údaje s ostatními bezpečnostními daty tocilizumabu. A malignity jedna celá dvě na sto pacientoroků, což se nelišilo od standardní incidence malignit v americké populaci. Konečně posledním slidem, který zde ukážu tady z této analýzy, je vyhodnocení dlouhodobé účinnosti v jednotlivých skupinách. U těch pacientů, kteří tedy buď neselhali na metotrexát, nebo ho nikdy neměli, byla ta účinnost nejvyšší z hlediska ACR20, 50, 70, nízkého snížení DAS i nízké aktivity choroby nebo remise. V těch ostatních skupinách nicméně pořád si zachovává ten lék významnou odpověď. I v tom dlouhodobém sledování, které zasahovalo více než ty čtyři roky. Závěrem ta nová data v případě tocilizumabu poukazují na efektivnost léku v monoterapii, to jsou konzistentní data, která byla už patrná z některých těch registračních studií. Ten lék je efektivnější v monoterapii než TNF inhibitory, které byly zastoupeny v té studii Adacta adalimumabem. Lék má setrvalý efekt na zpomalení radiografické progrese, má dlouhodobý bezpečnostní profil dobrý, jak vyplývá z té metaanalýzy a má také dobré údaje o té dlouhodobé účinnosti. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu X. Slapské sympozium 2013 - webcast.

Související články

Monoterapie revmatoidní artritidy biologickými léčivy ve světle poznatků o adherenci k léčbě

Biologické přípravky by měly být při léčbě revmatoidní artritidy podávány v kombinaci se syntetickými chorobu modifikujícími léčivy, především s methotrexátem. U části nemocných je ale léčba methotrexátem z různých důvodů kontraindikována a proto je asi 30 % pacientů předepisována biologická léčba v monoterapii. Ovšem methotrexát neužívá také mnoho nemocných, kterým je lékařem předepisován a proto je podíl monoterapie biologiky zřejmě výrazně vyšší než ukazují údaje z registrů biologické léčby.

Přednáška, která zazněla v březnu 2012 na Jarním semináři se zabývá monoterapií biologickými léčivy, pro kterou má v ČR indikaci etanercept, adalimumab, certolizumab a  tocilizumab. Konzistentní data o lepší účinnosti monoterapie má pouze tocilizumab.

Personalizace medicíny může zlepšit léčebnou odpověď a současně redukovat náklady na výzkum nových léčiv i zdravotního systému.