Chemoterapie a biologická léčba metastatického kolorektálního karcinomu s cílem sekundární operability

  • , Masarykův onkologický ústav a LF MU Brno, Klinika komplexní onkologické péče

Přednáška o optimální strategii léčby metastatického kolorektálního karcinomu s reálným cílem navození sekundární operability zazněla na  satelitním sympóziu společnosti Roche ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Já bych volně přešel k té druhé prezentaci, která je zaměřená na chemoterapii a biologickou léčbu s reálným cílem navození sekundární operability. Tudíž to, co se vlastně podle našeho názoru nejvíce promítne do těch dlouhodobých výsledků onkologické léčby. Na začátku je u konkrétního pacienta vždy stanovení strategie, jestli ten pacient je kandidátem agresivní léčby, agresivní chemoterapie, ano / ne. Takový pacient by se dal definovat jako pacient, který má potencionálně resekabilní onemocnění nebo je to pacient, který má symptomatický nádor, a samozřejmě pacient, který má rychlou dynamiku růstu nádoru, by byl takovým vhodným kandidátem na tu agresivní léčbu z pohledu výběru té chemoterapie. Samozřejmě dalším důležitým faktorem je celkový stav pacienta, jestli té léčby je schopen z pohledu komorbidit. A pak jsou to vlastně ty důležité technické parametry, technická realizovatelnost výkonu s ohledem na zbytek orgánu. Prioritou nebo vlastně jedinou podmínkou těchto resekčních výkonů je radikální resekce metastáz. Tato problematika začíná někde v polovině devadesátých let, kdy se do klinické praxe dostávají cytostatika té nové generace, jako je oxaliplatina, irinotekan, xeloda. Objevují se kombinované režimy, které se začaly zkoušet - který je úspěšnější. Toto je studie srovnávající chemoterapii na bázi oxaliplatiny v první linii, v návaznosti ve druhé sekvenci s chemoterapií na bázi irinotekanu. Druhé rameno bylo postaveno vlastně v opačné sekvenci. Vidíte, že ta léčebná odpověď kolem padesáti čtyř, padesáti šesti procent byla srovnatelná a poprvé se začínáme zabývat a poprvé vidíme procentuální výskyt resekcí, které se objevující při zmenšení nádoru metastatického onemocnění. Mediány doby do progrese onemocnění byly srovnatelné, medián přežití se dostává u těchto pacientů v rámci těchto studií na dvacet měsíců. Další krok, v rámci chemoterapie byly zkoušeny triplety. V podstatě kombinace oxaliplatiny, irinotekanu a 5-fluorouracilu ve dvou nejčastějších režimech v rámci těchto dvou studií. Kde bylo trošku rozdílné dávkování, nicméně vidíte, že na souborech sto dvaceti dvou a sto třiceti sedmi pacientů bylo dosaženo relativně impozantních léčebných odpovědí. Ať už v celkových odpovědích nebo doby do progrese. I co se týče toho mediálnu přežití v té definitivní podobě. Nicméně tyto režimy už dokázaly až v patnácti procentech konvertovat primárně inoperabilní metastatické onemocnění v sekundárně (radikálně) resekabilní. Nicméně tyto triplety jsou relativně velmi toxické, jsou provázeny těžkými neutropeniemi, čili nejsou všichni pacienti samozřejmě kandidáty této agresivní léčby a je potřeba je velmi pěčlivě vybírat. Nicméně tady vidíte výsledky, které nějakým způsobem demonstrují, jak se promítají ty léčebné výsledky do dlouhodobého přežívání. Vidíme, že v té první studii pacienti, kteří dospěli díky chemoterapii k tomu, že byli operovaní, protože podle zobrazovacích metod vypadal ten nález jako operabilní, ti měli lepší výsledky než pacienti, kteří k té operaci indikováni nebyli. A u těch, u kterých se ta radikální operace povedla, samozřejmě ty výsledky byly výrazně lepší. Obdobně je tomu i v rámci té druhé studie FOLFOXIRI. Nastává další etapa, kdy se začínají v těch léčebných režimech zapojovat nové léčebné modality i biologická léčba. Na prvním místě tady máme, i když tedy podle pořadí, jak byla ta léčba zaváděna do klinické praxe, bych měl začít Hurwitzovou studií, kde byl kombinován režim IFL s bevacizumabem. Tam u pacientů bylo dosaženo mediánu přežití kolem dvaceti měsíců, jak jsme viděli v té původní prezentaci. Nicméně tím, že v následujících studiích, jako je studie CRYSTAL, OPUS, byl zjištěn prediktivní faktor odpovědí na léčbu anti EGFR inhibitory. Samozřejmě stejná analýza byla provedena zpětně i v rámci té Hurwitzovy studie. A ukázalo se, že to není jenom prediktor té odpovědi na anti EGFR léčbu, ale že to je současně silný prognostický parametr. Takže se ukázalo, že když se takto zhodnotila a vyhodnotila zpětně ta studie a oddělila se ta subpopulace pacientů, kteří jsou s tím divokým genem Kras, tak se ukázalo, že ty léčebné odpovědi i u této relativně jednoduché kombinace dosahují kolem šedesáti procent a medián přežití těchto pacientů se dostává na nějakých dvacet sedm měsíců. Následovala ta studie CRYSTAL, která měla v úvodu nějaké výsledky, následně se zjistil ten prediktor léčebné odpovědi, provedla se zpětně analýza, na základě které bylo zjištěno, že počet léčebných odpovědí u toho cetuximabu je výrazně větší v kombinaci s chemoterapií než u chemoterapie samostatné. Objevuje se i zvýšený výskyt té sekundární resekability a samozřejmě se to projevuje i do toho mediánu přežití. Další krok byl, že se na té kaskádě zjistil určitý přínos nebo pozitivní prognostický marker, přítomnost divokého genu Braf, kde ti pacienti, kteří byli s Kras divokým genem a Braf divokým genem, dosahovali výsledků úplně nejlepších, co se týče té léčebné odpovědi. Nicméně v rámci této studie byla srovnávána chemoterapie na bázi irinotekanu v kombinaci s chemoterapií na Jiná studie fáze dva, studie OPUS srovnávala cetuximab v kombinačním režimu s oxaliplatinou, bázi cetuximabu. kde ty výsledky byly výrazně povzbudivé. Nicméně studie COIN, relativně recentně publikována, ukázala, že ten aditivní efekt tam úplně nevyšel. Nicméně překvapivé pro mě bylo to, že u populace pacientů v rameni cetuximab / FOLFOX 4 ve srovnání s FOLFOXem 4 byl v obou dvou ramenech minimální rozdíl v těch léčebných odpovědích, které jsou ale obecně velmi vysoké oproti standardu, jak to vycházelo v jiných klinických studiích. A co se týče mediánu přežití, ten se minimálně odlišoval. Ty výsledky Avastinu byly pouze u toho Avastinu ověřeny i ve velkých observačních studiích na tisících pacientech. Toto je jedna z těch studií, kdy vidíte, opravdu ten medián přežití pacientů se pohybuje nad těch dvaadvacet měsíců i v té běžné populaci. U pacientů léčených oxaliplatinou v první linii přecejenom jsou ty výsledky ještě lepší, kolem pětadvaceti. A pacienti, kteří měli pouze metastatické postižení jater, tam ta odezva na tu léčbu byla největší, která byla potom vyjádřena výrazným nárůstem té sekundární resekability. A v tuto chvíli taková ta lokalizace pouze jaterních metastáz je taky určitým prognostickým faktorem. Toto je ve sloupcovém grafu přehled sekundární resekability, tak jak vyplýval z jednotlivých fází Vidíte, že co se týče mediánu přežití, je to víceméně srovnatelné. tři. Dominuje tady efektivita tripletů, co se týče R0 resekcí. Dále dochází k nárůstu i u pacientů léčených bevacizumabem, s tím, že je nutno říct, že jsou to pacienti hodnocení bez té závislosti na přítomnost toho divokého nebo mutovaného genu Kras. Zatímco u pacientů, kteří byli léčení cetuximabem v kombinaci s irinotekanem (to je ta studie CRYSTAL), tam jsou hodnoty pacientů léčených pouze s tím divokým genem. Toto je další důkaz toho, že ta subpopulace pacientů pouze s metastatickým postižením jater má lepší vyhlídky. Ukázalo se to a potvrdilo se to i v rámci té studie CRYSTAL, kdy vlastně u té celkové populace, vidíte, pacienti léčení kombinovanou léčbou FOLFIRI + cetuximab dosáhli navýšení. Tam, kde byla hodnocena ta populace pacientů s jaterními metastázemi, ta sekundární resekabilita byla dvojnásobná a vidíte, že ta dynamika platí ale i pro chemoterapii jako takovou. Toto jsou studie fáze dva, bevacizumab u pacientů pouze s postižením jater. Je to GONO studie, Kruenberger a studie BOXER. Vidíte, že jsou to dvojkové studie na relativně malých počtech pacientů, nicméně mají vysoké procento léčebných odpovědí a relativně vysoké procento konverzí. Nicméně mluvíme o pacientech, pouze s jaterním postižením. Obdobně probíhaly fáze dva i u preparátu cetuximabu v kombinaci s chemoterapií, je to studie CELIM a POCHER. S tím, že vidíte opět vysoké procento léčebných odpovědí a znovu čtřicet až šedesát procent sekundární operability u pacientů ve smyslu konverze. Opět se jedná o pacienti pouze s jaterním postižením. Vzhledem k těm relativním úspěchům chemoterapie a biologické léčby se ty léčebné režimy a algoritmy posouvají stále do časnějších stadií léčby. Toto je studie EORTC fáze tři, která zkoumala vliv neoadjuvantní chemoterapie u primárně resekabilního onemocnění. Srovnávala kombinovanou léčbu, kde bylo šest cyklů chemoterapie FOLFOX, následně operace a šest cyklů chemoterapie FOLFOX, s kontrolním ramenem, kde byla pouze provedena chirurgická resekce a sledování. Při vyhodnocení té první části docházelo k tomu, že u pacientů léčených chemoterapií bylo dosaženo třiatřiceti procentní redukce velikosti metastáz, byly přítomné patologicky verifikované kompletní remise a čtyřicet procent parciálních remisí. Doba do relapsu onemocnění tři roky byla u té resekované podskupiny devět celých dvě procenta. Samozřejmě je potřeba se podívat i na tu toxicitu nebo ten efekt té chemoterapie. Ten se projevoval při tom srovnání následovně. Pooperační komplikace celkově byly dvacet pět procent pro kombinovanou léčbu, šestnáct procent u samostatných resekcí, pooperační píštěle třicet procent versus osmnáct procent v rameni s pouhou operací a infekční komplikace - také to procento bylo více než dvojnásobné v tom rameni s chemoterapií. Takové zamyšlení, jaké preparáty vlastně jsou, jaká kombinace je optimální, jaké je optimální léčebné schéma pro agresivní léčbu v první linii metastatického kolorektálního karcinomu. Což by měla být vlastně maximální snaha o konverzi, to by měl být výstup nebo cíl té strategie pro pacienty indikované k agresivní léčbě. Vidíte, že když srovnáme oba dva ty preparáty, tak co se týče mediánu přežití, bevacizumab s chemoterapií versus cetuximab s chemoterapií, tak ty jsou srovnatelné. Zvláště v tom parametru, pokud se hovoří o pacientech s přítomností divokého genu. U pacientů s pouhým jaterním postižením vidíte u kombinace s Avastinem kolem sedmdesáti osmi procent, obdobně je tomu u cetuximabu. Konverze, resekabilita primárně inoperabilního v operabilní do čtyřiceti procent pro Avastin, podobně je tomu i v případě cetuximabu v rámci dvojkových studií. V rámci trojkových studií jako je CRYSTAL a studie BEAT vidíte, že ty konverze v té praxi se pohybují kolem těch deseti až patnácti procent. Každý z těch preparátů má samozřejmě svoje spektrum vedlejších nežádoucích účinků, které je potřeba zohlednit při výběru. I když víceméně neexistují žádné zásadní kontraindikace pro podání Avastinu. Nicméně popisuje se určité zvýšené riziko perforací po větších výkonech na peritoneu po této léčbě a určité riziko existuje u pacientů v časném období po tromboembolické nemoci či recidivách tromboembolické nemoci. Na druhou stranu cetuximab má zase ve třech procentech přítomný výskyt alergických reakcí anafylaktoidního charakteru, čili jde o velmi těžké, život ohrožující stavy a doporučuje se ty první dvě aplikace u nových pacientů absolvovat pod dohledem lékaře, nejlépe třeba i za přítomnosti anesteziologa. Jen bych vypíchl u toho cetuximabu, že v současné době se doporučuje kombinovat cetuximab s irinotekanem, tak kombinace s oxaliplatinou aktuálně z těch guideline vypadla. Určité pozitivum, které bylo pozorováno u cetuximabu v rámci studie CRYSTAL je, že je tam velmi rychlá léčebná odpověď. Zmenšení prediktorů na celkový efekt léčby je kolem deseti procent za šest týdnů a v podstatě v osmi týdnech se dá již pozorovat zmenšení o dvacet a více procent u šedesáti čtyř procent pacientů v rámci té studie CRYSTAL. Závěrem - je určitý konsenzus, který je víceméně na základě NCCN doporučení, jsou to ESMO guideliny a v současné době samozřejmě i Modrá kniha České onkologické společnosti. Pokud pacient je kandidátem agresivní chemoterapie, měl by se vyšetřovat status Kras, pokud je nedostupný, tak je zahájení chemoterapie, dvojkombinace chemoterapie s bevacizumabem, stejně tak při té mutované formě a pokud se jedná o divoký typ, máme dvě srovnatelné alternativy - FOLFIRI + cetuximab či dvojkombinaci s bevacizumabem. Prosím, abyste vybrali tvrzení, které není pravdou. Sekundární operabilita lze dosáhnout u dvaceti až čtyřiceti procent po první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Výsledky radikální chirurgické resekce metastáz v podobě mediánu přežití jsou srovnatelné u primárně i sekundárně resekabilního onemocnění. S prodlužující se dobou trvání chemoterapie se zvyšuje riziko peroperační morbidity u pacientů s resekcí jaterních metastáz. Biologická léčba zvyšuje riziko peroperační mortality a morbidity i při respektování předoperačního léčebného okna. Čili vyberte, co si myslíte, že není pravda. Požádal bych Vás o hlasování - teď. Ano, vidíme, že jednoznačně převažuje názor pro odpověď číslo čtyři. Určitě ano. K tomu bodu číslo jedna, dnes jsou data na padesátiprocentní přežití u těch pacientů kolem pěti let a jsou i dlouhodobá data, kolem dvaceti sedmi, třiceti procent. Pacienti sekundárně resekovaní se dožívají deseti let. Děkuji Vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Prosím, odpovězte nám na otázky, které zazněly v průběhu přednášky.

Výsledky hlasování návštěvníků portálu si můžete srovnat s hlasování v sále

Které z následujících tvrzení není pravdou:

  • 0% (0 hlasů) - Sekundární operability lze dosáhnout u 20-40% po 1. linii léčby
  • 25% (1 hlas) - Výsledky radikální chirurgické resekce metastáz v podobě mOS jsou srovnatelné u primárně i sekundárně resekabilního onemocnění
  • 25% (1 hlas) - S prodlužující se dobou trvání chemoterapie se zvyšuje riziko peroperační morbidity u pacientů s resekcí jaterních metastáz
  • 50% (2 hlasy) - Biologická léčba zvyšuje riziko peroperační mortality a morbidity i při respektování předoperačního léčebného okna

Podívejte se i na další přednášky webcastu Od léčby k právu - webcast.

Související články

Úvodní přednáška bloku s kazuistikami byla zaměřena na důležitost předoperačního stagingu u pacientů s tumorem rekta.  

Přednáška zazněla na Pracovním setkání onkologů a chirurgů (nejen) Jihomoravského kraje a přináší přehled perkutánních a intravaskulárních metod a jejich užití v léčbě  metastazujícího karcinomu kolorekta.  

Radioterapie snižuje riziko lokální recidivy a má pozitivní vliv i na celkové přežití. Předoperační konkomitantní chemoradioterapie působí i na vzdálená metastatická ložiska a má lepší léčebné výsledky než samostatná radio- či chemoterapie. Přednáška hovoří o indikacích, efektu, výhodách a nevýhodách neoadjuvantní a adjuvantní radioterapie u karcinomu rekta a o přidání chemoterapie k předoperační radioterapii. V závěru  se přednášející věnuje i speciálním technikám radioterapie jako je stereotaktická radioterapie/radiochirurgie.