Prognostické faktory u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčeným metastasektomií a chemoterapií - přednáška

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Vzácné nádory gastrointestinálního traktu.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážení přítomní, vážená paní primářko, v první řadě bych rád poděkoval pořadatelům za možnost přednášet tuto přednášku, dnes a zítra jsem ve volební komisí České onkologické společnosti, takže by to nebylo možné. Tématem mé přednášky je metastatický kolorektální karcinom, specificky s metastázemi do jater, možnosti jeho léčby a pohled ze strany klinického onkologa. Další, prosím. Zde je klasické schéma léčby metastatického kolorektálního karcinomu s metastázami do jater, v podstatě dalo by se říci, že se metastázy do jater dají rozdělit na resekovatelné, po kterých by měla následovat operace, hraničně neresekovatelné, u kterých se lze pokusit o indukční neboli neoadjuvantní chemoterapii nebo biochemoterapii, poté neresekovatelné, u kterých dále následuje paliativní chemoterapie nebo biochemoterapie. Prosím, další. V poslední době se objevují zprávy o tom, že u pacientů, kteří mají primárně resekovatelnou metastázu, není špatnou volbou zahájit léčbu systémovou chemoterapií nebo biochemoterapií. Prosím, další. Pokud tedy chceme ten optimální způsob léčby, je nutné posouzení všech možných variant. Co se týče výhod neoadjuvantní chemoterapie, to znamená zařazení neoadjuvantní chemoterapie ještě před chirurgickým zákrokem, kdy výhodou je samozřejmě možnost downstagingu nádoru nebo tedy zmenšení nádoru, samozřejmě, že staging zůstává ve stádiu IV, dále poněkud akademické je - dle mého názoru - hodnocení chemosenzitivity, co již může být podstatné, je možnost léčit část mikrometastáz v játrech nebo jinde, samozřejmě tito pacienti mají velmi vysoké riziko přítomnosti mikrometastáz. Další komplikace mohou podle některých autorů zhoršit prognózu tím, že pooperační imunosuprese může potenciálně ovlivnit růst nádoru. Pacienti, kteří nemají progresi na neoadjuvantní chemoterapii, mají celkově lepší přežití ve srovnání s pacienty léčených jen chirurgický, to bylo prokázáno v randomizované studii, která byla publikována v Lancetu, ale ta studie nevyšla pro "international degree" populaci, takže to není až tak stoprocentní vodítko, jak tu chemoterapii řídit. Další, prosím. Nevýhody zahájení léčby neoadjuvantní chemoterapií jsou samozřejmě možnost progrese nádoru do inoperabilního stádia, je zde možnost indukce hepatotoxicity, o které se hodně diskutuje, v součanosti většina autorů hepatotoxicitu po chemoterapii nepovažuje za validní kontraindikaci. Dále je zde možnost nebo nutnost operovat mizející nádory, respektive nádory, které již nejsou viditelné třeba na biologickém vyšetření. Já tedy se přiznám, když my indikujeme neoadjuvantní léčbu před resekcí těch metastáz, tak má největší obava je, že samozřejmě ten pacient bude progredovat v naší léčbě, přičemž by mohl být resekovatelný. A má druhá obava, že ten nádor zcela zmizí, takže se na nás chirurgové budou zlobit. Korelace mezi radiologickou a patologickou kompletní remisí je poměrně malá, takže operace, poté ten nádor radiologicky mizí, asi 24% pacientů s radiologickou kompletní remisí mají peroperačně makroskopický nádor a u 80% nádorů, u kterých chirurg peroperačně ten nádor nevidí, stále jsou histopatologicky zachytitelné nádorové buňky, přičemž 74% národů s kompletní remisí podle radiologa recidivuje do 1 roku. Prosím, další slide. Zde je přehled studií, které nám mohou pomoci zvolit optimální neoadjuvantní chemoterapii, pokud tedy o ní uvažujeme a zhodnotit vlastně význam přidání biologických léků v této neoadjuvantní léčbě. Ty studie jsou zde poněkud chaoticky uspořádány. Prosím, další slide. Nicméně co je vidět, že nejvyšší význam v přidání biologických léků pro zvýšení resekability, v tomto slidu je to vlastně Crystal, je u kombinací, které využívají inhibitory, a to v populaci K-ras wt pacientů. Standardní postup pro pro standardní nemocnici je předoperační chemoterapie nebo biochemoterapie FOLFOX + bevacizumab, ale překvapivě to přidání bevacizumabu, FOLFOXU nebo XELOXU nezvyšuje procento nádorových regresí, alespoň tedy podle výsledku randomizovaných studií oproti chemoterapii FOLFOX samotné, i když tedy prodlužuje dobu do progrese. Takže si myslím, že u pacientů, kteří jsou na těchto látkách, bychom měli velice silně uvažovat o zařazení cetuximabu nebo panitumumabu do předoperační léčby. Prosím, další. V současnosti se, alespoň v rámci Evropy, rodí jistý konsenzus o tom, že jak jsem říkal, že ti pacienti by měli být léčeni kombinacemi s cetuximabem. Pooperační komplikace se zdá, že u pacientů léčených neoadjuvantní chemoterapií nejsou příliš časté a zřejmě nejsou častější než u pacientů neléčených neoadjuvantně. Doporučený počet cyklů neoadjuvatní chemoterapie by neměl přesáhnout devět, ve většině center, včetně našeho, nepřesahuje šest, tedy 3 měsíce léčby, restaging a operace. Prosím, další slide. Optimální chemoterapie po metastazektomii - zde asi žádná větší kontroverze není. Nejúčinnější adjuvantní režimy na základě výsledků randomizovaných studií je FOLFOX4 anebo XELOX, které mají ekvivalentní výsledky. Jedna z možností nebo z podpůrných léčebných zkoušek pro chemoterapii FOLFOX byla terapie s perioperační léčbou, 6 cyklů FOLFOX před a 6 cyklů FOLFOX po operaci, biologická terapie není po resekci R0 indikována, pokud máte resekci R1, tak je to kontroverzní otázka. My pacientům po resekci R1 biologickou léčbu dáváme. Dostáváme se k vlastním datům, kdy jsme hodnotili pacienty, kteří byli léčeni na chirurgické klinice Fakultní Thomayerovy nemocnice a První lékařské fakulty Univerzity Karlovy a kteří posléze dostali na naše oddělení, takže byla k dispozici smlouva. Hodnotili jsme průběh a výsledky terapie a výskyt některých prognostických parametrů. Prosím, dále. Počet pacientů byl 75, počet operací byl 94. V podstatě ty základní parametry nijak překvapivé nejsou. Samozřejmě se jedná o pokročilejší stadia lokálních nádorů, které měly metastázy v játrech, je zde rovněž vyšší zastoupení gradů III-IV, což odpovídá této populaci. Prosím, dále. Operací bylo, jak jsem říkal, 94. Pacienti byli skutečně rovnoměrně rozděleni do věkové skupiny nad a pod 60 let, rovněž sychronní a metachronní metastázy byly přibližně půl na půl, polovina pacientů měla předoperačně provedeno vyšetření PET, okraje resekce byly většině případů R0, jedná se zde o populaci pacientů léčenou chirurgicky a vitrálně, takže R2 je nulové, protože ti pacienti jsou z toho hodnocení vyloučeni a počet jaterních metastáz byl v dosti velkém procentu případů, to se jednalo o vícečetné metastázy. Prosím, další slide. Zde je celkové přežití a přežití do progrese, medián progress free survival byl 13 měsíců, medián celkového přežití byl 37 měsíců po operaci a to je tedy významné prodloužení v populaci pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří jsou léčeni běžnou paliativní chemoterapií. Prosím, dále. Zde je analýza Progression free survival jednotlivých faktorů. Signifikantně nám korelovalo přežití do progrese se stupněm diferenciace nádorů a s předoperačním použitím po vyšetření PET, hraničně byla signifikantní pooperační chemoterapie, vyšla nám signifikantně chemoterapie kombinace versus monoterapie plus pacienti bez léčby a signifikantně lepší přežití měli pacienti léčení pooperačně biologickou léčbou. K tomu se ještě dostanu dále. Prosím, další. Zde jsou tedy Kaplan-Meiery pro ty jednotlivé signifikantní parametry čili stupeň diferenciace byl velice silný a velice výrazný oproti grade I-II versus grade III-IV. Prosím, dále. Zde je vliv předoperačního vyšetření CT/PET, ke kterému se ještě dostanu také. Umožňuje lepší lepší naplánování léčebné strategie včetně tedy konkrétních pacientů s prokázaným mimojaterním postižením. Prosím, dále. Zde je adjuvantní chemoterapie, samozřejmě ten Progression free survival může být ovlivněn tím, že pacienti, kteří nedostali chemoterapii, ten důvod může být takový, že pacienti jsou třeba ve špatném stavu a tu chemoterapii dostat nemohli a o tom svědčí data o celkovém přežití, kde vlastně ta chemoterapie zdá se, že na celkové přežití až takový vliv neměla, což znamená, že ti pacienti, kteří jsou ve špatném stavu, tak očekáváme, že budou mít i to celkové přežití kratší, to znamená tyto 2 analýzy zatím nejsme úplně zcela schopni jaksi dát do souladu, nicméně je to asi proto, že ten soubor je poměrně mladý, jak bude ten soubor zrát, tak budeme schopni toto lépe vyhodnotit. Nicméně je to určitý náznak, jaký chemoterapie má po metastazektomii význam, což dosud publikováno nebylo. Vliv kombinované chemoterapie je znatelně výraznější než vliv chemoterapie monoterapií v kombinaci tedy většinou s oxaliplatinou. Prosím, dále. Zde je vliv biologické léčby, který je tedy statisticky signifikantní, ale vidíte, že ta křivka Kaplan-Meierova je poměrně zubatá a těch pacientů v biologické léčbě po operaci nebylo příliš mnoho. Po R0 resekci jsme nebo neměla by se ta adjuvantní terapie dávat. Prosím, dále. Co se týče analýzy celkového přežití, zde opět vychází signifikantně grade nádoru a předoperační použití PET, tradičně signifikantní bylo zvýšení CEA před operací a tradičně signifikantní bylo použití pooperační chemoterapie, ale kdy v kombinaci s chemoterapií versus monoterapie signifikantní nebyl. Prosím, dále. Vidíme zde velmi výrazný vliv diferenciace nádoru na celkové přežití, kde pacienti z gradu I-II mají plateau přibližně mezi 50 a 60%, kdežto u pacientů s vyšším gradem je přežívání po metastazektomii velmi velmi nízké. Prosím, dále. Podobně význam předoperačního vyšetření CT/PET. Prosím, další slide. Zde se dostávám k určitému přehledu z literatury, který zpracovali autoři Gomez a Cameron, je to analýza 12 prognostických systémů vypracovaných v letech 1996-2009, podobných pacientů jako jsme měli my. A v této tabulce nebo v tomto grafu jsou ukázány prognostické faktory v kolika těch prognostických systémech byla nalezena jejich signifikance. Na druhou stranu poměrně málo autorů hodnotí právě ten stupeň diferenciace, který pro nás vychází v podstatě nejsignifikantnější. Mimojaterní postižení se dnes většinou považuje za kontraindikaci operace, takže ti pacienti v podstatě z těchto souborů vypadávají. Co je zajímavé - R status, někteří pacienti mívají status R2, který je jasně nepříznivým prognostickým faktorem u nás, R1 versus R0 prognostické faktory - R1 pacienti přežívali stejně jako R0. Postižení lymfatických uzlin nám vyšlo také, ale jen u kolon nikoli u rekta. Prosím, další slide. Co se týče významu PET/CT - ten ve většině prognostických parametrů zkoumán vůbec nebyl, my s ním máme jen ty nejlepší zkušenosti, ale také je to podpořeno publikacemi jiných autorů. Vyšetření vede ke kontraindikaci metastazektomie přibližně u 25% pacientů, protože se najednou vzdálí metastázy, dále vyšetření může vést třeba ke změně strategie v synchronní nebo postupné resekci jaterních a plicních metastáz. I pokud se ta negativizace, pokud dojde při neoadjuvantní léčbě k negativizaci PET, tak stále podobně jako při CT, 85% pacientů má viabilní nádor a tam to rychle relabuje, podobně jak v našem souboru, tak Fernandez a kolektiv prokázali, že u pacientů, kteří měli restaging provedený pomocí PET, tak zůstává nejdůležitějším prognostickým faktorem pro celkové přežití grade. Závěrem - zatím nejsou k dispozici reprezentativní studie, které by nám umožňovaly nějakou přesevědčivou orientaci v adjuvantních a neoadjuvantních režimech u pacientů s jaterními metastázami. Prosím dále. Staging pomocí PET zlepšuje léčebné výsledky a ten praktický význam hodnocení jiných předoperačních parametrů je omezený, protože samozřejmě pacienti, kteří jsou resekovatelní, tak by měli být resekovatelní i pokud mají grade IV. To my víme, že se jim nebude dařit moc dobře, ale tu šanci bychom jim měli dát, nicméně to PET, to je to, co můžeme ovlivnit a na toto vyšetření bychom asi měli posílat pacienty všechny. Prosím, dále. A samozřejmě pro optimální výsledky léčby i pro takovou studii, jakou já jsme tady prezentoval, je samozřejmě potřeba spolupráce chirurgů s námi, s radiologem a s patologem. Děkuji Vám za pozornost!

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Motolské onkologické dny - webcast.

Související články

Úvodní přednáška chirurgicko onkologického semináře, konaného v Lednici, zazněla na téma chirurgické léčby metastáz kolorektálního karcinomu, nutnosti perioperační komplexní léčby a multioborové spolupráce chirurgů, onkologů a radiologů ke zlepšení výsledků léčby.

Úvodní přednáška bloku o novinkách v léčbě kolorektálního karcinomu a metastatického kolorektálního karcinomu se věnuje především neoadjuvantní léčbě, připomíná roli totální mezorektální excize a shrnuje trendy posledních let v chirurgické léčbě kolorektálního karcinomu.   

 

Přednáška představuje tři kazuistiky pacientů s jaterními metastázami kolorektálního karcinomu, na kterých ukazuje důležitost správné predikce pooperačního jaterního selhání, správného načasování operace po neoadjuvantní léčbě a vhodného postupu po neradikální lokální excizi u karcinomu distálního rekta.