Jak u mCRC s minimální terapií dosáhnout co nejvíce

Jak u mCRC s minimální terapií dosáhnout co nejvíce

Lednové kolokvium Prague Onco nabídlo příležitost k setkání s několika špičkovými zahraničními odborníky. Mezi nimi byl prof. Axel Grothey z Mayo Clinic v americkém Rochesteru, který ve svém sdělení shrnul aktuální poznatky relevantní pro léčbu metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Naším hlavním cílem při paliativní léčbě metastatického onemocnění je maximální prodloužení života při zachování jeho kvality. K tomu bychom měli použít jen takový rozsah terapie, který ještě postačuje k udržení kontroly nemoci.“ Těmito slovy vymezil prof. Axel Grothey základní léčebný záměr u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC). Současné léčebné možnosti u tohoto nádoru přirovnal ke skládačce puzzle, kde postupně přibývají nové díly. Variant, jak je správně složit dohromady, je více, jednotlivé komponenty však nelze klást vedle sebe libovolně.

Například dnes víme, že nemůžeme kombinovat terapii namířenou na VEGF s inhibitory EGFR. Když používáme tyto dvě skupiny látek, zasahujeme dva zcela rozdílné biologické systémy. Předpoklad, že takové ovlivnění bude mít synergický efekt, se nepotvrdil.“ Léky zaměřené na signální protein VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) necílí přímo na nádorové buňky, ale spíše na jejich interakci se zdravými, nemutovanými endoteliemi. „I proto u nich zatím není prediktivní biomarker pro selekci pacientů – na tuto léčbu nemocní odpovídají bez ohledu na nějakou předdefinovanou skupinu. U inhibitorů EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor) je účinnost jednoznačně závislá na přítomnosti mutace v konkrétním onkogenu. I mechanismy vzniku rezistence jsou u obou lékových skupin rozdílné.“

Dvě otázky pro Axela Grotheyho…

Co dnes říkáte svým čerstvě diagnostikovaným pacientům s metastazujícím kolorektálním karcinomem?

U tohoto nádoru nedošlo k nějakému zlomovému okamžiku, od kterého by se prognóza nemocných skokově zlepšila. Jde spíše o jednotlivé kroky. Ty však ve svém souhrnu vedly k tomu, že se za dvě dekády medián celkového přežití prodloužil téměř o dvacet měsíců a nyní ve studiích dosahuje 30 měsíců. Někteří nemocní však žijí s metastatickou chorobou i pět let. Pacientům nejprve představím, jakých cílů můžeme v léčbě tohoto onemocnění dosáhnout, a popíši strategie, kterými budeme postupovat. Cíl je udržet pacienta co nejdéle, ovšem za zachovalé dobré kvality života. Snažíme se o použití co nejmenšího množství léčiv, ovšem tak, aby se nám dařilo dlouhodobě držet nemoc pod kontrolou. K tomu nám pomáhají data z klinických studií, která nám dávají manuál k používání dnes celkem rozsáhlých terapeutických nástrojů.

Pokud jde o nejbližší vývoj v této oblasti, jste spíše optimista, nebo střízlivý realista?

Věřím, že v onkologii člověk musí být optimista. Blízkou budoucnost v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu vidím v optimalizaci algoritmů, které již máme k dispozici. Rozvoj čeká stratifikaci pacientů podle molekulárních markerů. Zacílit na konkrétní dráhu bude možné asi u pětiny pacientů. Na druhou stranu další pacienti budou v nadcházejícím období benefitovat z rozvoje imunoterapie, která bude určena například pro nemocné s hypermutovanými nádory.

Nejdéle používaným inhibitorem VEGF je bevacizumab. Na prahu jeho vstupu do běžné klinické praxe stála Hurwitzova studie publikovaná v roce 2004 v časopise New England Journal of Medicine. „Již zde jsme viděli, že vysoce signifikantnímu efektu na přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití neodpovídalo relativně mírné zlepšení podílu léčebných odpovědí. Je to dáno tím, že tato skupina léků nemusí nutně působit bezprostředně cytotoxicky. Mimořádně přesvědčivá je však hodnota hazard ratio – 0,54.“ V tomto případě byl bevacizumab podáván s irinotekanem, leukovorinem a fluorouracilem. Následné práce pak možnosti výběru chemoterapie zpřesnily.

Jak ukázala studie TRIBE, bevacizumab je možné kombinovat i s režimem FOLFOXIRI. Intenzivní léčba bevacizumabem a kombinací FOLFOXIRI vedla u nepředléčených pacientů s neresekabilním onemocněním k významnému zlepšení přežití. Jeho medián byl v rameni s bevacizumabem a FOLFIRI 25,8 měsíce, zatímco v rameni s bevacizumabem a FOLFOXIRI 31 měsíců.

Nemůžeme však držet pacienty na režimech FOLFIRI nebo FOLFOXIRI po zbytek jejich života,“ řekl prof. Grothey a ukázal na opačnou stranu spektra agresivity chemoterapie. Tam stojí například studie AVEX, do které vstupovali výhradně nemocní v seniorském věku nad 70 let s neresekabilním, dosud neléčeným mCRC. Tato práce potvrdila účinnost terapie nízké intenzity kombinací bevacizumabu pouze s kapecitabinem, a to jak na prodloužení doby do progrese (medián 9,1 měsíce vs. 5,1 měsíce), tak na celkové přežití (20,7 měsíce vs. 16,8 měsíce).

Léčba do progrese a ještě dál

Postupně také sílilo poznání, že bevacizumabem je nutné léčit minimálně do progrese. Observační přístup s udržovací léčbou porovnávala například studie CAIRO-3. Bylo do ní zařazeno 558 nepředléčených pacientů s mCRC. V první fázi byli všichni po dobu 18 týdnů léčeni režimem bevacizumab a CAPOX. Nemocní, kteří na léčbu odpověděli, byli dále randomizováni do dvou ramen – k léčbě bevacizumabem s kapecitabinem, nebo k pouhému sledování, a to až do progrese onemocněni (PFS1). Poté následovala reindukčni fáze, kdy byla opět podávana kombinace bevacizumab + CAPOX až do druhé progrese (PFS2). Primární cíl, tedy PFS2, byl výrazně lepší u pacientů léčených udržovací terapií (11,7 měsíce vs. 8,5 měsíce). Nemocní, kteří byli po úvodní léčbě pouze sledováni, měli rovněž kratší celkové přežití (21,6 vs. 18,1 měsíce). Tohoto rozdílu přitom nebylo dosaženo na úkor snížení kvality života u nemocných s udržovací terapií. „Tato studie nebyla ze statistického hlediska dostatečně silná, aby podle ní bylo možné hodnotit celkové přežití. Dokládá ale, jak klíčová je dostatečně dlouhá expozice anti-VEGF terapii k plnému využití jejího potenciálu,“ komentoval to prof. Grothey.

V posledních letech se ukázalo, že tato léčba má smysl i po progresi. V této souvislosti prof. Grothey zmínil několik studií, které tento vývoj vymezily, mezi nimi studii třetí fáze ML 18147, publikovanou v roce 2012 v časopise The Lancet Oncology. Zařazeni do ní byli nemocní, u kterých probíhala progrese na první linii bevacizumabu, nejdéle však po dobu tří měsíců. Nemocní byli randomizováni do dvou větví, jedna dostávala standardní chemoterapii druhé linie s bevacizumabem, druhá pouze chemoterapii. Primárním cílovým ukazatelem bylo celkové přežití, které bylo ve sledované větvi 11,2 měsíce, v kontrolní pak 9,8 měsíce. Hazard ratio pro celkové přežití bylo 0,81, došlo tedy k 19% redukci počtu úmrtí v rámci studie.

Prof. Grothey se také krátce věnoval dalším lékům zacíleným na dráhu VEGF – afliberceptu nebo ramucirumabu. „Data pro použití afliberceptu přinesla studie VELOUR, pro ramucirumab pak studie RAISE. Obě látky měly v těchto velkých randomizovaných studiích obdobné výsledky ve smyslu účinnosti. Nejsou však superiorní vůči bevacizumabu.“ Hodnoty HR byly v jednotlivých studiích 0,81 pro bevacizumab, 0,84 pro ramucirumab a 0,82 pro aflibercept. Aflibercept má kromě toho významnější nežádoucí účinky než bevacizumab a ramucirumab je podstatně dražší.

Poté se již prof. Grothey zaměřil na druhý dominující přístup systematické léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu – ovlivnění EGFR. Připomněl zde dvě stěžejní studie, které využití tohoto terapeutického cíle etablovaly – CRYSTAL u cetuximabu a PRIME u panitumumabu. „Přinesly hlavní sdělení, že nepodkročitelnou podmínkou této léčby je stratifikace pacientů podle mutační analýzy konkrétního onkogenu. Nejprve se vhodná subpopulace nemocných vymezila vyřazením pacientů s mutací KRAS v exonu 2 (kodony 12 a 13). Jak se rozrůstala klinická data, vyšetření se rozšířilo na celý gen RAS. Pacienti s jakoukoliv mutací RAS genu nereagují na léčbu EGFR inhibitory a podle některých studií jim tato terapie dokonce škodí.“

Mimořádně velkou pozornost na sebe upoutaly studie, jež přímo srovnávaly cetuximab a bevacizumab v první linii léčby mCRC. První z nich byla studie FIRE-3, ve které původně bylo 592 pacientů s nádorem KRAS wild-type v druhém exonu randomizováno do dvou větví, z nichž jedna dostávala cetuximab v kombinaci s FOLFIRI, druhá pak FOLFIRI s bevacizumabem. Primárním cílovým ukazatelem byla celková odpověď, sekundárním potom celkové přežití i přežití bez progrese onemocnění, hloubka odpovědi, míra sekundárních resekcí a bezpečnost. Obě látky vykazovaly velmi dobré vlastnosti ve smyslu celkové odpovědi i přežití bez progrese. V této původní analýze dosahovali nemocní srovnatelné výsledky ve smyslu primárního i téměř všech sekundárních cílových ukazatelů. Nemocní s KRAS wild-type v druhém exonu, kteří dostávali cetuximab, však přežívali signifikantně déle. Práce tak poprvé u mCRC přinesla naprosto stejný efekt na přežití bez progrese, ale rozdílné celkové přežití. „Samozřejmě jsme se všichni ptali, proč k tomu došlo. Viděli jsme, že k separaci křivek přežití došlo až relativně pozdě – po 24 měsících od zahájení léčby; toto hodnocení se už týká velmi malého počtu pacientů. Jedna z hypotéz byla, že odpověď nádoru na začátku se transformovala do prodloužení přežití, to však podle mého názoru neodpovídá realitě. Hodnocení odpovědi není surogátním markerem ani pro PFS, ani pro celkové přežití,“ řekl prof. Grothey.

Druhou velkou studií, která přímo srovnávala bevacizumab s cetuximabem, je studie CALGB/SWOG 80405, jejíž závěry byly zveřejněny na loňském ASCO. Ta prošla poměrně složitým vývojem. Zahrnovala 1 137 nepředléčených pacientů. V době, kdy byla studie zahájena, nebyli ještě pacienti vybíráni dle RAS mutační analýzy a studie původně zahrnovala rameno s kombinací obou látek. Tento přístup se ale ukázal jako nevhodný a tato větev byla zastavena. K vyřazení pacientů s mutací KRAS v exonu 2 (kodony 12 a 13) došlo až později s tím, jak se rozrůstala klinická data. Pouze 333 pacientů, kteří byli původně zařazeni a byli wild-typ KRAS, ve studii pokračovalo, soubor byl doplněn náborem dalších 804 pacientů, kteří již vyhovovali novým kritériím. Pacienti byli rozděleni na chemoterapii FOLFOX či FOLFIRI dle preference lékaře a zároveň byli randomizováni pro bevacizumab nebo cetuximab. V této studii již rozdíl v celkovém přežití potvrzen nebyl – v rameni s bevacizumabem bylo 29,0 měsíce, v rameni se cetuximabem 29,9 měsíce. Mediány přežití bez progrese onemocnění byly také bez signifikantního rozdílu: 10,8 měsíce pro léčbu s bevacizumabem a 10,4 měsíce pro cetuximab.

„Studie FIRE-3 a CALGB/SWOG 80 405 jsou více podobné než rozdílné. Téměř ve všech parametrech nám dávají podobná data. Jedinou výjimkou je právě celkové přežití v rameni s bevacizumabem u FIRE-3,“ řekl prof. Grothey a upozornil na to, že ve studii CALGB/SWOG 80 405 si z hlediska celkového přežití stejně dobře vedli i nemocní léčení kombinací bevacizumab/FOLFIRI, tedy režimem použitým ve studii FIRE-3.

Na letošním setkání ASCO GI potom byla prezentována další data ze studie FIRE-3, která analyzovala přínos adjuvantního předléčení nemocných s mCRC před nasazením režimu s bevacizumabem nebo cetuximabem. Zatímco bez předléčení bylo celkové přižití 27,5 měsíce pro cetuximab a 25,0 měsíce pro bevacizumab, při předléčení bylo celkové přežití u nemocných s wild-type KRAS delší ve větvi s bevacizumabem – 44,3 měsíce oproti 33,1 měsícům na cetuximabu. Obdobně ve skupině se všemi sledovanými RAS geny wild-type bylo celkové přežití po předléčení 27,9 měsíce v cetuximabové větvi a opět 44,3 měsíce ve větvi s bevacizumabem.

Na závěr svého sdělení prof. Grothey popsal typický postup na jeho pracovišti. „Většina pacientů s mCRC při paliativní léčbě dostává jako terapii první linie chemoterapii a bevacizumab, jako chemoterapii využíváme spíše FOLFOX, FOLFIRI ojediněle. Rutinně přistupujeme k udržovací terapii, nejčastěji kombinací bevacizumabu s fluoropyrimidiny. Inhibitory EGFR, dominantně panitumumab, využíváme u hraničně resekabilních metastáz nebo tam, kde je nutné rychlé ovlivnění symptomu. Mutační analýza RAS trvá na Mayo Clinic dva týdny,“ řekl prof. Grothey a shrnul: „Režim založený na kombinaci bevacizumabu a chemoterapie i režim EGFR inhibitor/chemoterapie jsou životaschopné možnosti v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu s wild-type RAS. Tyto přístupy si do určité míry konkurují. Léčbu chemoterapií a EGFR inhibitory podporují data ze studií FIRE-3, PRIME a CALGB/SWOG 80 405. Je zde však nutné věnovat velkou pozornost toxicitě. Pro léčbu založenou na chemoterapii a bevacizumabu s prodlouženou inhibicí VEGF hovoří data ze studií CAIRO-3, ML 18147 a CALGB/SWOG 80 405. Pacienti tuto terapii lépe tolerují, subjektivně pociťovaná toxicita je menší.“

Zdroj: Medical Tribune 2/2015

Související články

Pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem mohou být vyléčeni, pokud je dosaženo R0 resekce a nebo dojde k likvidaci metastázy jinou kurativní metodou. Chemoterapie může vést ke zmenšení metastáz a navození sekundární resekability původně neresekabilního či hraničně resekabilního onemocnění. Nejvíce studií je zaměřeno na pacienty s jaterními metastázami a všichni tito pacienti by měli projít mezioborovou indikační komisí. 

Přednáška se zamýšlí nad postavením cílené léčby u kolorektálního karcinomu a podává výčet situací, kdy není biologická léčba indikována. Dále přednášející seznamuje s analýzami ze studií TRIBE, PRODIGE 20, AVEX, CALGB/SWOG 8045, které byly publikovány na letošním ASCO. Data ze studií doplňují data z registru CORECT.

Kazuistika, která zazněla v závěrečném bloku Pracovního setkání onkologů a chirurgů, demonstruje, že v léčbě karcinomu rekta jde o léčbu multimodální.