Kongres ASCO 2015 - Co nového v léčbě kolorektálního karcinomu?

Přednáška se zamýšlí nad postavením cílené léčby u kolorektálního karcinomu a podává výčet situací, kdy není biologická léčba indikována. Dále přednášející seznamuje s analýzami ze studií TRIBE, PRODIGE 20, AVEX, CALGB/SWOG 8045, které byly publikovány na letošním ASCO. Data ze studií doplňují data z registru CORECT.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne, dámy a pánové, Já jsem rád, že vystupuji po panu profesoru Ryškovi, protože jsem zjistil, že máme některá úplně stejná témata, která jsme si jsme si našli v tom, co bylo nového na ASCU a opravdu mě to zaujalo. Ale já jsem si našel, a objevil jsem ho tedy předevčírem, jedno náhradní téma a je to způsob v podstatě, jak může prognózu pacientů velmi levně, hlavně za jejich peníze, vylepšit nebo doporučit, udělat určitou radu kdokoliv z nás, tedy i chirurg i patolog, pokud se setká se svými živými přáteli. To bych se zmínil na konec. Celá klinická onkologie kolorektálního karcinomu - v podstatě to hlavní téma nebo směr a kde se točí nejvíc peněz a kde je nejdramatičtější prognóza pacientů, protože pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem před sebou mají prognózu, před 10ti lety to byl rok života nebo před 15ti lety to byl rok života, postupně se prodloužil a dnes některé selektované skupiny mají před sebou medián přežití 30 měsíců, to znamená, že polovina pacientů žije déle než 30 měsíců, ale ta druhá polovina kratší dobu. A velký podíl na tom zlepšení výsledků léčby má zavedení preparátů cílené léčby. V současné době jsou v praxi 3 nebo 4, ve Spojených státech je nově zavedený pátý a jak se zde zmínilo, oni působí na 2 místech v buňce. Jednak jsou to inhibitory EGFR, které působí přímo na nádorové buňce a potom jsou to inhibitory, které jdou přes receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor, které působí na strukturách endoteliálních, to znamená na cévách, to je ten Avastin-bevacizumab, který působí jako antiangiogenně. Jaké je postavení cílené léčby u kolorektálního karcinomu obecně, kdy tedy není indikovaná, aby bylo jasno, kdy se nepoužívá, protože pacienti sem přichází "dejte mi cílenou léčbu" v podstatě v jakékoli situaci. Kdy není indikovaná? Určitě není indikovaná v adjuvanci, to je dokázáno zatím u všech molekul, které byly testovány, tak v adjuvantní léčbě není indikovaná. Stejně tak není indikována u neoadjuvantní chemoterapie u resekabilních jaterních metastáz. Je to situace, kdy technicky resekabilní metastázy nejsou určitě vhodné pro cílenou léčbu, ale v určitých situacích může být vhodná předoperační chemoterapie. A potom jsou to v našich podmínkách také lokálně pokročilé inoperabilní nádory, a to proto, že neproběhly nějaké randomizované studie, které byly přímo na tuto populaci nějakým způsobem zaměřené, ale třeba americké guideliny toto akceptují, protože zkrátka ten nádor se chová podobně a pokud máme velký inoperabilní pánevní tumor, tak cílenou léčbu podle guidelinů ve Spojených státech bychom mohli indikovat u nás minimálně po konzultaci s revizním lékařem, jinak se dostane indikující lékař do problémů. A obecně lze říci, že jak inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, což je bevacizumab, tak inhibitory EGFR cetuximab, panitumumab, potom tam máme ještě další antiangiogenní lék, což je Zaltrap neboli aflibercept, tak všechny tyto léky zlepšují prognózu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. obecně se dá říct, že prodlužují jak dobu do progrese, tak prodlužují také přežití těchto pacientů. Na ASCU byla publikována analýza studie TRIBE, což je že studie fáze III, která řeší do jisté míry otázku, co je lepší - jestli dát chemoterapii nebo léčbu pacientům s metastatickým kolorektálním karcinomem sekvenčně postupně, anebo v určitých případech aplikovat prakticky vše, co máme, naráz, to znamená kombinovanou imunochemoterapii, dát jak fluoropyrimidiny, které používáme už řadu desetiletí, fluorouracil, tak cytostatika novějšího typu, jako je oxaliplatina, irinotekan v režimu FOLFOXIRI. A ve studii TRIBE byl testován režim, který používáme relativně běžně, je to režim FOLFIRI s Avastinem proti právě té kombinované trojkombinaci fluorouracil-oxaliplatina-irinotekan také s Avastinem. Primárním cílem bylo přežití bez progrese a sekundární cíl byl celkové přežití, celková léčebná odpověď, bezpečnost léčby. S tím, že následovala po indukční fázi udržovací fáze Avastin v kombinaci se šetrnější chemoterapií pouze s fluoropyrimidiny a léčba byla do progrese. A jaké byly výsledky? Ukázalo se, že ta trojkombinace je účinnější než dvojkombinace s Avastinem. Samozřejmě tady by člověk řekl, že nejsou testována rovnocenná ramena, protože je to trojkombinace, že to je výsledek samotné chemoterapie ty rozdíly, ale ukázalo se, že pokud použijeme molekulární testování pro léčené pacienty a máme pacienta s nemutovaným typem onkogenu RAS i BRAF, tak bylo v této studii dosaženo přežití až 41 měsíců, zase medián, výsledek, který ve třetí fázi u takto selektované populace je ojedinělý. V případě mutace BRAF, což je prognostický marker, byla výhoda tohoto režimu zřetelná, 19 měsíců medián oproti 10 měsícům a ukazuje se, že pacienti s mutací BRAF mají tak špatnou prognózu, že tam zase není čas čekat na nějaké sekvenční podání léků, opravdu toto je ta skupina pacientů, kde je dobré, pokud tu informaci máme a pacient je v dobrém stavu, tak dát mu tu agresivní léčbu od začátku, to znamená kombinace FOLFOXIRI s Avastinem, velmi dobrá volba. Další otázka, která byla řešena jsou priority nebo je léčba pacientů staršího věku, protože jak vyplývá z incidence kolorektálního karcinomu, tak stoupá s postupujícím věkem a co je cílem u těchto pacientů? Ideální pacient je zdravý padesátník bez komorbidit, ten se nám léčí docela dobře, ale není to úplně úplně nejčastější případ. Většinou přichází pacienti vyššího věku s řadou komorbidit a musíme hledat léčbu, která jim příliš neublíží, která jim prodlouží život a co je u této skupiny důležité a na co ti pacienti hodně dbají a obecně v geriatrii je to jeden z parametrů - udržení soběstačnosti. A skutečně ten parametr soběstačnosti byl jedním z cílů studie, která byla na ASCU publikována, byla to studie PRODIGE pro pacienty starší 75 let, kteří byli randomizováni buď chemoterapií, nebo chemoterapií s Avastinem, a ukázalo se, že přidání antiangiogenní léčby u této populace vyššího věku má význam, a to jak v přežití, tak v přežití bez progrese, ale také v tom mediánu doby do doby než pacient přestane být nějakým způsobem soběstačný. To znamená i pacienti vyššího věku mají tady z této léčby antiangiogenní benefit. V podstatě to nějakým způsobem koresponduje a je v naprostém v souladu se studií, která byla publikovaná dříve, to byla studie AVEX, kde pacienti ve věku nad 70 let byli léčeni buď kapecitabinem, což je lék prodrug fluorouracilu, perorální forma, jsou to tabletky, v kombinaci s Avastinem, který pacient dostává 1x za 3 týdny, takže v ideálním případě přichází na tříhodinovou návštěvu do onkologické ambulance 1x za 3 týdny, jinak je doma ve svém prostředí. Pokud se přidá Avastin k této léčbě, tak se ukázalo, že tento postup zlepšuje jak přežití bez progrese, tak také celkové přežití za velmi přijatelné toxicity. A data z českého registru CORECT, to je registr, kam jsou zapisována data dominantní většiny pacientů, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v České republice, odhaduji, že aspoň 90% pacientů tam bude zaznamenáno. Tato data také potvrzují to, že Avastin-bevacizumab podaný u starší populace je bezpečný. To byla publikována data, kdy byl jednou cut-off 65 let a potom zase 75 let a ukázalo se, že pacienti ve všech těchto hladinách a starších mají obdobný výsledek jak celkového přežití, tak přežití bez progrese. A kalendářní věk by tedy neměl být limitací pro podání Avastinu. Jakou léčbu pacientům, kteří v adjuvantní, tedy té zajišťovací, léčbě byli léčeni oxaliplatinou? Společnou analýzou studie FIRE-3 a CALGB, což byly velké randomizované studie III. fáze, trochu menší evropská, velká americká, ta evropská analýza je o krok napřed oproti té americké, tam ještě některé analýzy dobíhají a mají trošičku rozdílné výsledky, ale ukazuje se, že pacienti, kteří byli předléčeni oxaliplatinou a jsou léčeni v druhé linii režimem FOLFIRI, tak přidání Avastinu do této kombinace je dobrá volba v této analýze, ale říkám, jsou to zase relativně malá čísla. Vyšlo přežití medián 41 měsíců proti 28 měsíců, pokud je použit cetuximab. Zde jsme se potkali s panem profesorem Ryškou, tak to přeskočím. Ale ta studie americká, která testovala v podstatě to, jestli v první linii u pacientů bez mutace RAS, jestli použít jako první Avastin, nebo použít inhibitor EGFR cetuximab, tak jejím vedlejším produktem byla analýza hladiny vitamínu D, jaký má tento vitamin D vztak k přežití pacientů, jsou to tedy prospektivní epidemiologická data a ukázalo se, bylo tam zařazeno do té analýzy 1043 pacientů, bylo zjištěno, že nižší hladinu mají muži černoši v severovýchodní části USA, kteří mají nižší příjem perorální vitaminu D, pacienti v horším klinickém stavu mají také nižší hladinu vitamínu D, což je jasné, oni třeba nechodí na slunce, dá se to u nich zkrátka pochopit a pacienti s vysokým Body Mass Indexem, s nízkou fyzickou aktivitou a pokud jsou samozřejmě udělané odběry v zimě nebo na jaře. Ale ukázalo se, což je zajímavé, že podle hladiny vitaminu D, pokud se srovnalo asi 20% pacientů s nejvyšší koncentrací vitaminu D a 20% pacientů s nejnižší, to znamená horní a spodní kvintil, tak medián přežití se lišil 32 měsíců proti 24 měsícům, to byli jakoby všichni dohromady, vysoce statisticky signifikantní. Podobný rozdíl signifikantní byl i v době do progrese a ukázalo se, že tento rozdíl byl ve všech hodnocených podskupinách, to znamená, pokud se vzali pacienti s divokým typem RAS, mutací RAS, muži, ženy, vitamin D se ukázat jako tady v tomto prognosticky jasný faktor. To znamená, že pokud se pacienti ptají, jestli si mají koupit Ovosan nebo nějaký jiný podpůrný přípravek, vitamin D je docela dobrá, levná varianta pro ně. Samozřejmě tady toto bude nutné ověřit randomizovanou studií. Jako problém těchto studií, stejně tak jako prospektivních, randomizovaných studií třeba s Aspirinem, kde je snaha dokázat, že něco prodlužuje a je to tak levné a ještě si to každý může koupit v lékárně, tak je otázka, jestli si ti pacienti v tom placebovém rameni to také nekoupí a budou to jíst také. Poslední věc, když jsem si chystal tuto prezentaci, tak v podstatě jako nejčtenější článek v Journal of Clinical Oncology v měsíci srpnu 2015 byl právě recept, jak zlepšit prognózu pacientů odléčených s kolorektálním karcinomem ve třetím klinickém stádiu. To znamená pacienti po adjuvantní chemoterapii, někteří zrelabují, někteří nezrelabují, můžeme dávat chemoterapii adjuvantní nebo ozařování v případě karcinomu rekta různého typu, ale tam jeden způsob relativně jednoduchý, jak to zlepšit. A je to článek, kteří publikovali američtí autoři, je to studie prospektivní, do které bylo zařazeno několik set pacientů a která se týká vlivu kávy na prognózu právě ve třetím klinickém stádiu. Je nutné říct, že ten hlavní autor je profesor Fuchs, zkrátka má úvazek na Harvardu, v Dana-Farber Cancer Institute, sponzor studie bylo NCI a fungovalo to tak, že po skončené léčbě, pacienti jak chodí na kontrolu, tak vyplňovali dotazník, kde se jich ptali, jestli pijí kávu, kávu bez kofeinu, čaj a 128 jiných další dotazů, které mapovaly jejich styl života. A co se ukázalo, to je docela zajímavé, že pokud někdo pije více než 4 kávy za den proti žádné kávě, tak riziko recidivy nebo mortality proti kolorektálnímu karcinomu tam hazard ratio vyšel 0,58, to je jako strašně velký rozdíl, protože třeba když byla testována adjuvantní chemoterapie FOLFOX proti FUFA Mayo režimu, tak tam byl hazard ratio pouze 0,8. To znamená pacienti, co pijí kávu, jsou to jakoby data sice prospektivní, nerandomizovaná, tak se ukázalo, že mají prognózu opravdu lepší. Ale neplatí to pro kávu bez kofeinu ani čaj. Je pravda, že v tom časopise jako na 6. místě je další článek, který se věnuje důvodům rozdílu přežití pacientů ve studii FIRE-3. Proč pacienti v této studii, kteří byli léčeni kombinací FOFIRI-cetuximab, měli delší přežití než pacienti, kteří byli léčeni FOLFIRI-bevacizumab. Závěr, kde ta studie vyšla, že je signifikantní rozdíl ve prospěch inhibitorů EGFR, ale důvod není jasný a v té studii CALGB americké, jak jsme se bavili o tom vitamínu D na konec, tak tam vyšlo to přežití zhruba stejné a na závěrečnou analýzu a na nějaký konsenzus se teprve čeká. Tak to byl asi 6. článek v pořadí, ale káva to vyhrála. Jaké jsou tedy závěry pro praxi? Možnosti léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s neresekabilními metastázami, kteří jsou v dobrém klinickém stavu, měli být všichni molekulárně otestováni, abychom věděli, jaké portfolio léků jim můžeme nabídnout v průběhu jejich léčby. A v podstatě pacienti s mutací, kterých je zhruba polovina, s mutací RAS může jim být nabídnuta chemoterapie s Avastinem. Při progresi může být podán Avastin znovu, případně aflibercept a jako cílená léčba při další progresi regorafenib. V případě nemutovaných typů můžeme zahajovat jak bevacizumabem, tak inhibitory EGFR. Pokud zahrneme bevacizumabem, tak můžeme zase pokračovat v té inhibici angiogenní blokády i v druhé linii a inhibitor EGFR si nechat do linie třetí a regorafenib ve čtvrté linii. Při mutaci BRAF se ukazuje, že bychom měli postupovat co nejagresivněji a pacientovi nabídnout opravdu co nejagresivnější léčbu, režim FOLFOXIRI se jeví jako docela dobrá varianta. A v podstatě podobně, toto bylo z amerických prezentacích převzato a toto je z Annals of Oncology, což je časopis Evropské onkologické společnosti, který v podstatě toto respektuje také nebo se nijak ta doporučení obecně neliší. Takže v roce 2015 nejsou žádné přelomové změny v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu, probíhají analýzy studií třetí fáze, které už proběhly, a čekáme na nějaký konsenzus transatlantický, který by toto nějakým způsobem sjednotil. V každém případě je důležité při volbě léčby respektovat stav pacienta, jeho přání, prognostické prediktivní faktory, které máme k dispozici. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu VII. Pracovní multidisciplinární setkání - webcast.

Související články

Pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem mohou být vyléčeni, pokud je dosaženo R0 resekce a nebo dojde k likvidaci metastázy jinou kurativní metodou. Chemoterapie může vést ke zmenšení metastáz a navození sekundární resekability původně neresekabilního či hraničně resekabilního onemocnění. Nejvíce studií je zaměřeno na pacienty s jaterními metastázami a všichni tito pacienti by měli projít mezioborovou indikační komisí. 

Kazuistika, která zazněla v závěrečném bloku Pracovního setkání onkologů a chirurgů, demonstruje, že v léčbě karcinomu rekta jde o léčbu multimodální. 

Prezentace analyzuje data pacientů s mCRC léčených bevacizumabem a chemoterapií v 1.linii ve vztahu ke KRAS a koreluje data z registru CORECT a studie CALGB 80405. Přednáška zazněla v rámci bloku Systémová protinádorová léčba kolorektálního karcinomu na Brněnských onkologických dnech 2015.