Neoadjuvantní (konverzní) strategie léčby - proč je resekce nejdůležitější

  • , Masarykův onkologický ústav a LF MU Brno, Klinika komplexní onkologické péče

Pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem mohou být vyléčeni, pokud je dosaženo R0 resekce a nebo dojde k likvidaci metastázy jinou kurativní metodou. Chemoterapie může vést ke zmenšení metastáz a navození sekundární resekability původně neresekabilního či hraničně resekabilního onemocnění. Nejvíce studií je zaměřeno na pacienty s jaterními metastázami a všichni tito pacienti by měli projít mezioborovou indikační komisí. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne, dámy a pánové, já bych navázal tematicky na předchozí dvě sdělení. A v podstatě, pokud bych to vzal od konce, proč je resekce nejdůležitější, tak vlastně tímto slidem bych mohl víceméně začít a současně skončit. V podstatě je to z publikace z roku 2012 profesora Adama, který publikoval data z databáze LiverMetSurvey, kam se vlastně dodávají data i z center resekujících jaterní metastázy kolorektálního karcinomu i v České republice. A vidíte, že máme v současné době data dlouhodobého přežití pacientů s resekovanými metastázami. A byl publikovaný významný rozdíl mezi pacienty, u kterých došlo k resekci metastáz a byla vlastně stanovena kompletní remise onemocnění. Vidíme, že v případě metastáz, které byly resekovány ve fázi, kdy se jednalo o parciální regresi nebo stabilizaci onemocnění, byly ty výsledky s minimálním rozdílem, zde to vlastně odpovídá 27%, 23% desetiletého přežití. A u pacientů, kteří byli v podstatě resekováni v progresi, to znamená, jsou to pacienti, kteří byli i primárně resekabilní, dostávali předoperační léčbu a přestože progredovali, tak stále byli resekabilní a byli odresekováni, tak stále tady máme pool 10% pacientů, kteří mají dlouhodobé výsledky desetiletého přežití, což je kolem těch 10-11%. Hovoříme-li o neoadjuvantní chemoterapii, hovoříme o chemoterapii, kterou cílíme pro pacienty, kteří mají operabilní metastatické onemocnění. Pokud se budeme potom dále věnovat speciálně té problematice konverzní léčby, tak tam se zaměřujeme spíše na tu populaci pacientů, kteří mají potenciálně resekabilní onemocnění. Jaká jsou rizika neoadjuvantní chemoterapie? Riziko je časná progrese nádoru a tam potom, pokud se jedná o chemorezistentní onemocnění u pacientů, kteří vlastně zprogredují a stanou se z operabilních inoperabilní, tak je to velký problém. Další problém je neočekávaná akutní toxicita, která se vyskytuje vzácně, ale vídáme ji i po kapecitabinu, což je perorální, velmi dobře tolerované cytostatikum na bázi 5-fluorouracilu, vídáme těžké mukozitidy se septickými stavy, s pancytopenií, neutropenií a i když se jedná řádově o procenta těchto pacientů, tak pokud, řekněme, tato epizoda zasáhne pacienta, který je v podstatě indikována k neoadjuvantní chemoterapii a je primárně resekabilní, tak ta prodleva v té léčbě, oslabení toho organismu může významně komplikovat celý ten další průběh. A samozřejmě úplně opačný problém, který jsme, řekněme, dlouhou dobu neřešili, je tento, je to otázka vymizení metastáz, což samozřejmě není cílem, nicméně při efektivitě té léčby to tu a tam vídáme a je potřeba na to myslet v té fázi indikování neoadjuvantní léčby. A samozřejmě benefity neoadjuvance - selekce pacientů s nepříznivou prognózou, včasná léčba mikrometastáz a pak ten největší benefit je vlastně konverze inoperabilního či hraničně operabilního onemocnění v resekabilní. V roce 2012 Evropská skupina publikovala vlastně takovou strategii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Rozdělila vlastně ty pacienty do 4 skupin, skupina 0: pacienti s primárně resekabilním onemocnění, jednoznačně s kurativním potenciálem léčby, kde ta hlavní metoda nebo ta nejdůležitější metoda je samozřejmě chirurgická resekce. Pak je to skupina 1, kde se jedná o pacienty s potenciálně resekabilními metastázami, to je ta skupina cílová pro to konverzní léčbu, protože tady bude zásadní dosažení léčebné odpovědi a resekability. Obdobně je tomu u té druhé skupiny pacientů, kde nicméně takový ten základní důvod pro tu intenzivní léčbu, která je víceméně srovnatelná pro tu skupinu 1 a pro skupinu 2, je víceméně kontrola symptomů a u těchto pacientů, pokud není dosaženo konverze, postupně nastává taková ta strategie udržovací léčby méně toxické. A pak je skupina 3, kde ta strategie je úplně jiná, jedná se o pacienty s neresekabilními metastázami, s pomalou dynamikou onemocnění, kde je spíše v popředí léčba šetrná, méně toxická, spíše se jedná o sekvenční podání cytostatik. Takže pokud máme hovořit o neoadjuvantní léčbě, měli bychom hovořit o skupině 0 a o skupině 1. Čili co se týče té skupiny 1, byly 2 klinické studie zaměřené na pacienty s primárně resekabilním metastatickým postižením jater. Byla to EORTC studie, také se vyskytuje v publikacích pod názvem EPOC, kde byl zkoušen koncept perioperační chemoterapie u 3360 pacientů s primárně resekabilním onemocněním. Pacienti dostávali 3 měsíce léčbu chemoterapií FOLFOX, pak byli resekováni a dostávali další 3 měsíce adjuvantní chemoterapii FOLFOX ve srovnání s kontrolním ramenem, kde byla pouze chirurgická léčba. Ten benefit kombinované multimodální léčby byl v době do progrese 3 roky 8,1 měsíců, v celkovém mediánu přežití 7 měsíců, vše ve prospěch té kombinované léčby. Samozřejmě s tím odstupem ty rozdíly se stále zmenšují. Samozřejmě na tuto studii potom navazovala studie NEW EPOC, která byla publikovaná v roce 2014. Bylo to opět pouze u pacientů s operabilním metastatickým onemocněním, byla to už, protože se vlastně jednalo o léčbu v kombinaci s EGFR inhibitorem cetuximabem, tak to byla již subpopulace pacientů wild-type KRAS, byla to akademická studie. A víceméně tato studie byla předčasně ukončena, protože to bylo obrovské překvapení, kdy u těch pacientů operabilních doba do progrese a ty výsledky již vlastně v průběžných analýzách byly horší než u pacientů, kteří absolvovali přímo chirurgickou léčbu. Čili pokud budeme hovořit o konverzní léčbě, tak se budeme věnovat této skupině pacientů s potenciálně resekabilním onemocněním. My v rámci klinické praxe vídáme a pracujeme dlouhodobě, co se týče hodnocení efektivity onkologické léčby, s léčebnou odpovědí, dobou do progrese, logicky chápeme, že pacienti, kteří budou mít dobrou léčebnou odpověď, budou mít i, řekněme, lepší, delší medián přežití. A nově se objevují parametry časné regrese nádoru, která je definována v některých studiích jako 20% a větší zmenšení velikosti metastázy v osmém, v některých v šestém, týdnu léčby. V některých studiích, jako je studie PEAK, byl primárně tento interval nebo ta velikost regrese stanovena na 30%. A víceméně se hledá nějaký časný prediktor senzitivity k léčbě. A další je hloubka nádoru, další parametr, který se nově objevuje, je hloubka nádorové regrese, který by měl také korelovat s mediánem přežití. Jsou to parametry, které se poprvé objevily nebo byly publikovány ve studiích věnovaných nebo zkoušejících kombinovanou chemoterapií s EGFR inhibitory ve srovnání se standardní chemoterapií. O studii TRIBE tady hovořil Jiří, nicméně i v této studii bych chtěl jenom zmínit nebo doplnit, vidíte, že ta trojkombinace chemoterapie v kombinaci s bevacizumabem byla účinnější i v tom parametru léčebných odpovědí 65% versus 53%. Zatímco i když došlo k navýšení R0 resekcí, tak zase to navýšení nebylo tak významné, jak by se dalo očekávat. Tady jsem udělal takový přehled studií, které vlastně tu problematiku časné regrese nádoru publikují a analyzují, tak když se podíváme na tu studii TRIBE, kde tedy nemáme podle jednotlivých ramen ten efekt a dopad do doby progrese a mediánu přežití, ale máme to sumárně pro pacienty, kteří nedosáhli té rychlé regrese nebo dosáhli regrese méně než 20%, tak ten medián doby do progrese byl 11 měsíců, zatímco ti pacienti, kteří měli tu významnější odpověď, tak dosahovali 17%. A vidíme, že to se samozřejmě promítá i do toho mediánu přežití. Pak je to vlastně srovnání v rámci studie FIRE‑3, která tady byla již také zmiňována, FOLFIRI/cetuximab, FOLFIRI/bevacizumab. Takže vidíme, že v podstatě ve všech těch studiích to, co platí pro EGFR inhibitory, tak platí i pro bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, že pacienti, kteří mají lepší a rychlou léčebnou odpověď, tak mají lepší dobu do progrese a lepší i ten medián přežití. Je otázkou u toho mediánu přežití, jakou roli v tom hraje sekvenční léčba, protože v dnešní době toto jsou studie, ten TRIBE nevím, ale ten FIRE-3, PEAK jsou studie, na které navazuje druhé a třetí linie léčby. Čili myslím si, že ten medián přežití může být relativně ovlivněn i tou další sekvenční léčbou. Data ke studii PEAK, co se týče mediánu přežití, nebyla zatím publikována. Myslím si, že jsem to zahlédl, že by měla být publikována příští týden na ESMU ve Vídni v aktualizované analýze, nicméně ta studie CALGB, velká studie americká, žádná tato data v podstatě zatím nepublikovala. A vidíte, že nejsou ani data, která by se vztahovala, rychlá nádorová regrese, R0 resekce, jedinou publikací, kde jsem to zaznamenal byla právě ta studie TRIBE, o které jsme tady s Jiřím hovořili. Nicméně pokud máme mluvit o konverzní léčbě, tak si myslím, že důležitý je vlastně tento parametr a v podstatě nám nic jiného nezbývá, než se k tomuto parametru vracet zpět, jako je léčebná odpověď a ten klíčový bod je vlastně procentuální dosažení R0 resekce. Toto jsou všechno R0 resekce, tak jak byly publikovány vlastně výstupy ze studií od roku 2007 do roku 2015. A vidíme, že pokud se jedná o pacienty víceméně s metastatickým onemocněním ne pouze fokusovaným na játra, to bude na dalším slidu, tak vidíme, že ty léčebné odpovědi kombinované chemoterapie s biologickou léčbou se pohybují kolem 50-60% a R0 resekce na základě konverze, to jsou všechno primárně inoperabilní metastatická onemocnění, se pohybuje někde kolem 10-12%. Když se podíváme na studie, které, řekněme, buďto byly fokusovány přímo na pacienty pouze s jaterními metastázami, anebo, řekněme, jsou to i ty studie, které byly na předchozím slidu a z toho je vyňata ta subpopulace pacientů pouze s jaterními metastázami, tak vidíme, že vlastně u všech těch studií kombinace chemoterapie a biologické léčby vedla k navýšení těch léčebných odpovědí na 60-70%. Ve studii, kde byl vlastně takto cíleně sledován efekt kombinace FOLFOXIRI s bevacizumabem, tak dokonce 80%. A R0 resekce vidíte, že se blíží, pohybuje někde mezi 30-40%. Čili ta efektivita, ten potenciál té kombinované chemobiologické léčby je opravdu relativně velký. Nicméně mám-li to shrnout, ta, léčebná odpověď systémové chemoterapie 50-80%, sekundární operabilita 5-8% s tím, že u těch jaterních metastáz nebo pouze pacientů s metastatickým postižením jater je to 30-40%. Cílem není radiologická kompletní remise, důvodem je to, že pouze pod 1% pacientů, kteří dosáhnou radiologické kompletní remise, mají dlouhodobou kompletní remisi. Čili dochází s follow-upem, který se blíží k těm 10ti letům čili ty výsledky se neblíží vůbec těm výsledkům, které jsme viděli na tom druhém slidu, který koreloval nebo ukazoval výsledky resekčních výkonů. Nicméně kromě resekce chirurgické nebo radikální resekce je potřeba, řekněme, uvažovat nebo myslet i na to, že pacienti, kteří nejsou kandidáty chirurgické R0 resekce, tak mohou mít benefit i po této neoadjuvantní konverzní léčbě z těch intervenčních radiologických metod, jako jsou například radiofrekvenční termoablace a samozřejmě i stereotaktická radioterapie. Čili i pacienti, kteří primárně nejsou nakonec zhodnoceni k chirurgickému řešení, tak by měli projít tou mezioborovou indikační komisí a měly by se zvažovat i tyto další léčebné modality, kde se řeší operabilita a v případě operability i sekvence těch jednotlivých metod, optimální timing. Samozřejmě hovoříme-li o neoadjuvantní léčbě, zvláště o neoadjuvantní léčbě již primárně resekabilního onemocnění, je potřeba myslet i na narůstající toxicitu s počtem podaných cyklů chemoterapie. A tady víceméně je evidentní, že by nemělo být přesaženo těch 6 cyklů léčby u těch dvoutýdenních režimů, protože dochází následně k procentuálnímu významnému nárůstu pooperační morbidity a obdobně vlastně je efekt i na nárůst pooperační mortality. Čili závěrem mi dovolte shrnout, že pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem mohou být vyléčeni, ano, za předpokladu pokud je dosaženo R0 resekce anebo dojde k likvidaci metastázy jinou kurativní metodou. Chemoterapie může vést ke zmenšení metastáz a navození sekundární operability. Nicméně největší řekněme pool těch studií, je zaměřena na tu konverzní léčbu, je zaměřena právě na pacienti pouze s jaterními metastázami a myslím si, že minimálně všichni tito pacienti by tou mezioborové indikační komisi měli projít. A co se týče primárně resekabilního metastatického onemocnění, tam v podstatě to již shrnul Jiří, koncept perioperační chemoterapie je jednou z alternativ, nicméně bez cílené léčby. A na závěr vlastně zdůraznění celé té režie individuálního přístupu u konkrétního pacienta je právě v rámci té multidisciplinární indikační komise, pokud ten pacient je tam prezentovaný. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu VII. Pracovní multidisciplinární setkání - webcast.

Související články

Přednáška se zamýšlí nad postavením cílené léčby u kolorektálního karcinomu a podává výčet situací, kdy není biologická léčba indikována. Dále přednášející seznamuje s analýzami ze studií TRIBE, PRODIGE 20, AVEX, CALGB/SWOG 8045, které byly publikovány na letošním ASCO. Data ze studií doplňují data z registru CORECT.

Kazuistika, která zazněla v závěrečném bloku Pracovního setkání onkologů a chirurgů, demonstruje, že v léčbě karcinomu rekta jde o léčbu multimodální. 

Prezentace analyzuje data pacientů s mCRC léčených bevacizumabem a chemoterapií v 1.linii ve vztahu ke KRAS a koreluje data z registru CORECT a studie CALGB 80405. Přednáška zazněla v rámci bloku Systémová protinádorová léčba kolorektálního karcinomu na Brněnských onkologických dnech 2015.