Vliv neoadjuvantní terapie karcinomu rekta na jeho operabilitu a výskyt vzdálených metastáz - přednáška

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 11. března 2011 v sekci Epidemiologie, patologie, diagnostika a léčba  kolorektálního karcinomu. Hepatocelulární karcinom.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Na začátku jenom několik slidů z dílny pana docenta Duška, který je význačným spoluautorem této naší práce. Zde vidíte výskyt incidence a mortality, data, o kterých tady pan docent již mluvil. Že to vypadá, že karcinom rekta má mírně sestupnou tendenci. Tady vidíte věkové rozdělení, kdy peaku dosahuje rektální karcinom kolem šedesátého, sedmdesátého roku věku a potom následuje jeho mírný pokles. Náš soubor čítá celkem dvě stě sedmdesát devět nemocných, nicméně do té závěrečné analýzy jsme zařadili pouze dvě stě šedesát šest nemocných, a to z důvodu toho, že u třinácti pacientů jsme nebyli schopni dodat kompletní data, která by byla možná pro hodnocení přežívání a léčebné odpovědi. Jak tedy vypadal náš soubor? Dominovali mu mírně muži, šedesát jedna celých sedm procent, třicet osm celých tři procent tvořily ženy. Zde vidíte věkovou distribuci, která kopíruje věkovou distribuci z dat Národního onkologického registru. Když se podíváme na charakteristiky primárních nádorů, na jejich staging před operací, tak jednoznačně v našem souboru dominují nádory T2, které představují asi sedmdesát dva procent všech nádorů, všech tumorů tohoto souboru rektálního karcinomu. Následující stádium tři se čtrnácti celými sedmi procenty. A ta lokální pokročilá stádia, stádium T4, tvoří pouze dvě celé tři procenta. Přesto jsme asi u pěti celých tří procent nemocných nebyli schopni na základě vstupního stagingu určit stádium nemocnění. Co se týče lokalizace nádoru, tak nadpoloviční většina nádorů, padesát sedm celých pět procent, se nacházela ve vzdálenosti více než pět centimetrů pět centimetrů od anu. Kdežto čtyřicet dva celých jedno procento se nacházelo v té lokalizaci do pěti centimetrů od análního kanálu. Od análního otvoru, to znamená nádory s horším prognostickým faktorem. Když se podíváme na typ léčby, kterou jsme podávali u našich nemocných, tak jednoznačně dominuje neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s radioterapií. A u třicet osmi celých tří procent to byla konkomitantní léčba, u padesáti tří procent to byla samotná neoadjuvantní radioterapie. Pouze osm celých tři procent z této skupiny nemocných se nedostalo do stádia operability. A když se podíváte na rozložení těch dvou léčebných modalit, tak jsou identická. To znamená, žádná tato modalita, ať už konkomitantní léčba, nebo samotná chemoterapie, neměla zásadní vliv na inoperabilitu nemocných. V předchozí přednášce jsme slyšeli o věku jako rizikovém faktoru u národů kolorektálního karcinomu. Tady na těch dvou sloupcových grafech vidíte rozložení léčby podle věkových kategorií. To znamená u mladších nemocných, kteří jsou relativně celkově v lepším stavu, dominuje neoadjuvantní kombinovaná chemoradioterapie, ale s věkem narůstá a dominuje dominuje samotná radioterapie bez chemoterapie. Pokud se podíváme na rozložení léčby ve vztahu k primární velikosti nádoru, u těch iniciálních stádií, kde je trošku sporná neoadjuvantní terapie, to znamená ta stádia T1, T2, tam dominovala samotná radioterapie bez chemoterapie. U stádia T3 padesát tři procent nemocných bylo léčeno radioterapií bez chemoterapie a následnou operací. A u stádia T4 bylo nejvíce nemocných, kteří nedosáhli stádia operability. V celkovém počtu třicet nemocných. A rozložení té neoadjuvantní léčby bylo identické. Jak vypadal efekt naší předoperační léčby? Vidíte, že celkem u třiceti sedmi celých šesti procent nemocných došlo k redukci velikosti primárního nádoru. Největšího efektu jsme dosáhli u těch lokálně nejpokročilejších stádií T4. U stádia T3 bylo třicet šest celých sedm procent nádorů, kde došlo ke zmenšení. Na tomto slidu vidíte nejčastější typy operací u našich nemocných, kde u lehké nadpoloviční většiny dominovala resekce rekta. Následována abdominoperineální resekcí. A co se týče dodávání nemocných, tak většina jich byla z I. chirurgické kliniky, následována III. chirurgickou klinikou Fakultní nemocnice Motol. Na tomto slidu vidíte charakteristiku našich pacientů nebo tumorů po proběhlé neoadjuvantní léčbě. Dochází k lehkému snížení stádia dva, šedesát devět procent, předoperačně jsme měli sedmdesát dva procent nemocných. A tito nemocní se přesouvají do skupiny nemocných s vyšším stádiem onemocnění. U osmi celých šesti procent nemocných po neoadjuvantní léčbě nebyl prokázán vůbec žádný nádor. Byli tedy Dukes nula. Co se týče dalších rizikových faktorů našich nemocných u tumoru rekta, když se podíváme na grading, tak převažovaly nádory středně diferencované, grade dva. Následované špatně diferencovanými nádory, G3. A dalším podstatným rizikovým faktorem se jeví angioinvaze, přítomnost anigioinvaze, která byla prokázána u osmnácti procent nemocných. O významu a nutnosti vyšetření a odebrání dostatečného počtu lymfatických uzlin, myslím, není nutno diskutovat. Jednoznačně guideliny doporučují minimálně deset až dvanáct uzlin odebraných a vyšetřených při totální mezorektální excizi. A tady vidíte, že bohužel z toho souboru dvě stě čtyřiceti čtyř nemocných (operovaných) jsme byli schopní pouze u sto šedesáti osmi získat nějaký údaj o lymfatických uzlinách. A bohužel ty počty byly relativně malé a statistická významná korelace byla prokázána pouze mezi počtem vyšetřených uzlin a počtem pozitivně diagnostikovaných u stádií tři a čtyři, tedy u pokročilých stádií. Vidíte, když se podíváme na jednotlivé počty vyšetřených pacientů nebo dostatek dat, která jsme získali, když u stádia jedna, dva bylo celkem sto osmdesát čtyři pacientů, ale pouze u sto osmnácti byly uvedeny počty uzlin. A v podstatě to koreluje přes všechna stádia našich pacientů. Jak vypadal další vývoj nemocných po skončení neoadjuvantní léčby a po operaci? Ta operace byla v osmdesáti sedmi procentech možná radikální, R0, a jen malá část nemocných, čtyři procenta, mělo mikroskopicky reziduální nádor. A podobný počet mělo neradikální R2 makroskopickou resekci. Nicméně u třiceti devíti, téměř čtyřiceti procent nemocných následovala adjuvantní léčba po neoadjuvantním terapeutickém přístupu, a přesto u sedmnácti celých dvou procent nemocných jsme prokázali, diagnostikovali lokální recidivu. To je ve srovnání s literaturou poměrně vysoké číslo. Když se podíváme blíže na charakteristiku recidivy z pohledu stádia onemocnění, není asi překvapujícím faktorem, že nejvyšší počet lokálních recidiv byl u stádia čtyři, u sedmdesáti pěti nemocných. Kdežto v podstatě u těch časnějsích stádií byl téměř identický, třináct u stádií jedna, dvě a devatenáct u stádia čtyři. U našich nemocných došlo k výskytu vzdálených metastáz, asi u devatenácti procent z nich. Když se podíváme, v jaké léčebné modalitě se ty vzdálené metastázy vyskytovaly nejvíce a statisticky významně, tak je to u skupiny nemocných, která dostala pouze neoadjuvantní radioterapii bez chemoterapie a byli operabilní. A potom u skupiny nemocných, kteří nebyli operabilní vůbec, což samo o sobě, toto stádium onemocnění, představuje výrazný rizikový faktor. Tady bych jen ještě ukázala číslo, těch třiatřicet procent neoperabilních nemocných u stádia čtyři. A relativně nízké procento, šest celých šest a sedm celých dva u stádia jedna a tři. Statisticky významný vztah byl zjištěn u dvou veličin. A to u velikosti tumoru na základě Dukesovy klasifikace. U tumorů pokročilých, Dukes C, byl výskyt vzdálených metastáz u třiceti dvou procent nemocných. A dalším statisticky výrazným korelátem byla přítomnost angioinvaze. Teď bych Vám na závěr ukázala pár křivek týkajících se přežívání v naší skupině nemocných. Ten medián přežívání u celé skupiny nemocných bez rozdílu stádií je přibližně sedm celých dva měsíce. V jednom roce sledování žilo devadesát tři procent nemocných, padesát šest procent nemocných přežívalo v období pěti let. Když se podíváme na bezpříznakové období, tak v prvním roce žilo osmdesát pět procent nemocných a v období pátého roku byla téměř polovina nemocných bez známek choroby. Přežití podle primární velikosti tumoru v podstatě koreluje s prediktivním faktorem velikosti tumoru jako takového. Nejlepšího přežívání je dosahováno v těch časných stádiích onemocnění, kde medián přežití se pohybuje sto dvanáct měsíců, jak pro celkové přežití, tak pro bezpříznakové přežití. Oproti lokálně pokročilým nádorům, kde celkové přežívání - medián - je dvacet osm měsíců. A bezpříznakové dvacet jedna. Pokud se týče rizikového faktoru lokalizace tumoru, již jsem zmínila v těch úvodních slidech, že lépe dopadají pacienti, kteří mají nádor proximálně lokalizován, kde ten medián přežití je sto dvanáct. Když se podíváme na to, jakým způsobem ovlivnila neoadjuvantní léčba celkové přežití, tak nejlépe dopadli nemocní, kteří dostali jak radioterapii, tak terapii neoadjuvantní. V této léčbě jsme zatím nedosáhli mediánu v našem souboru. Na rozdíl od těch sto dvanácti měsíců ve skupině bez chemoterapie. A opět nejhůře dopadají pacienti, kteří měli inoperabilní nádor bez ohledu na to, jaký typ neoadjuvantní léčby dostali. Grade, další známý rizikový faktor ovlivňující přežití. Zase nejlépe dopadají pacienti, kteří mají dobře diferencované nádory. O angioinvazi jsem se zmiňovala, v našem souboru byla prokázána statistická významnost tohoto faktoru na celkové přežití. A tady na tom závěrečném slidu vidíte shrnutá rizika, relativní rizikovost faktorů, která potvrzuje data z předchozích slidů. To znamená operabilita nádoru, přítomnost vzdálených metastáz, velikost primárního tumoru, přítomnost angioinvaze a nádorový grade a i věk nemocných. Starší nemocní nad sedmdesát let dopadají v našem souboru hůře. Poslední dva závěrečné slidy. Z těch dat, která jsem tady prezentovala, v podstatě bych shrnula několik faktorů. A to, že v našem souboru bylo osm celých tři procenta inoperabilních nemocných. Osm celých šest procent nemocných bylo radikálně odoperováno s tím, že nebyl prokázán reziduální, zbytkový tumor. Naším léčebným přístupem jsme bohužel nedosáhli nějakého výrazného snížení lokálních recidiv ve srovnání se studiemi, které byly publikovány v zahraničí, kde ta data se pohybují kolem deseti procent, někdy i kolem pěti procent. Procento lokálních recidiv je v našem souboru sedmnáct procent. Na rozdíl od zahraničí máme benefit v tom, že máme nižší výskyt vzdálených metastáz, což si myslím, že může být dáváno do souvislosti s aplikací ještě adjuvantní chemoterapie, kdy nemocní, kteří pooperačně mají prokázány uzliny, nebo je odoperován nádor v přítomnosti dalších rizikových faktorů, tak my pokračujeme v adjuvantní systémové chemoterapii. Pětileté přežití v tom našem souboru je padesát šest procent, což je mírně pod hranicí jedné z posledních publikovaných francouzských prací o tumoru T3 a T4, kde tito nemocní dostávali jenom neoadjuvantní radioterapii. A kde ta data se pohybují kolem šedesáti sedmi procent. Jak dál? Čím dosáhnout zlepšení neoadjuvantní léčby? Samozřejmě nabízí se možnost zavedení nových molekul, které máme k dispozici, cílení terapie. Ať už bevacizumab, cetuximab... Neznáme ještě do dnešní doby optimální timing, načasování, jak té chemoterapie, tak radioterapie. Samozřejmě do budoucna je to i vyčlenění nemocných, kteří mají vyšší riziko vzniku lokálních recidiv na základě gene expression profilingu. A v podstatě tato personifikovaná medicína. A samozřejmě je to diagnostika. V současné době je magnetická rezonance doporučována Evropskou společností jako standardní pro nádory od T3, T4 tumorů výše. Endosonografie má své určité místo u nádorů T1, T2. Jinde je její význam zpochybňován. Alespoň tak, jak mám data z poslední evropské konference v roce 2009, která se věnovala rektálnímu karcinomu. A potom je tu samozřejmě možnost zavedení PET. I s tím, že PET/CT může sloužit jako dobrý nástroj plánování neoadjuvantní radioterapie. Posledním slidem bych se s Vámi rozloučila se zdůrazněním toho, co všichni, myslím, u celé řady onkologických nádorů víme, že základem úspěchu je multidisciplinární přístup. A přes všechny odbornosti, které jsem tady vyjmenovala, jsem možná z pohledu dat této práce zapomněla na postavu pana docenta Duška coby statistika. Myslím si, že nejenom my, ale celá řada onkologů by bez Vaší spolupráce, Vašich dat a práce Vašich kolegů nebyla schopná takovéto údaje dát dohromady a publikovat. Díky za pozornost a díky Vám.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Motolské onkologické dny - webcast.

Související články

Kazuistika, která zazněla v závěrečném bloku Pracovního setkání onkologů a chirurgů, demonstruje, že v léčbě karcinomu rekta jde o léčbu multimodální. 

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 11. března 2011 v sekci Epidemiologie, patologie, diagnostika a léčba  kolorektálního karcinomu. Hepatocelulární karcinom.

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 11. března 2011 v sekci Biologická  léčba  kolorektálního karcinomu.