Využití antiEGFR protilátek v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu - přednáška

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 11. března 2011 v sekci Biologická  léčba  kolorektálního karcinomu.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené kolegyně, vážení kolegové, vážení hosté, já ještě jednou děkuji za pozvání a že jsem si mohl připravit toto sdělení. Tím možná naváži, možná budu částečně v kontroverzi s předřečníkem. A určitě poukáži na to, jaké jsou mezinárodní výsledky, které vedou právě mnohdy k celkem výraznému prodloužení přežití s využitím resekčních metod v léčbě. Co se týče využití anti-EGFR protilátek, tak ty anti-EGFR protilátky se vážou na receptor pro epidermal growth factor, případně transforming growth factor alfa. A inhibují vazbu EGF na tento specifický receptor přímo na nádorové buňce. To znamená, tyto protilátky nevedou k ovlivnění mikroprostředí, ale vedou k přímé inhibici vazby růstového faktoru na nádorové buňce. Tento slide už tady několikrát zazněl, já bych ho s dovolením přeskočil. A to, že protilátky proti receptoru pro epidermal growth factor mají oprávnění, ukazují některé klinické studie jedničkové, dvojkové, které jsou zde uvedeny. Jednalo se o různé kombinace chemoterapií, ať už s cetuximabem, nebo s panitumumabem. Jednalo se ve většině případů o jednoramenné studie. A ty daly podklad dalším studiím, které jsou, myslím, velice zajímavé. Nutno podotknout, že máme pro klinické užití dvě základní protilátky. A to sice cetuximab a panitumumab. V současné době obě protilátky mají data, že zlepšují léčebné výsledky včetně celkového přežití, včetně resekce jaterních metastáz. Obě mají data pro první linii, a to obě jak pro oxaliplatinu v první linii, tak pro Campto v první linii. Obě mají data pro druhé linie a obě mají dokonce data pro třetí linie. Tam, kde jindy už mnohdy zavládl čirý nihilismus, budu prezentovat data, že i třetí paliativní linie u pacientů, kde mnohdy bychom již váhali s nasazením léčby, mají jednoznačný přínos. A to i z hlediska prodloužení přežití. Věnoval bych se tedy v první řadě prvním liniím. První linie cetuximabu s irinotekanem. Studie CRYSTAL, fáze tři, jistě ji všichni znáte, randomizovala velký počet pacientů, přes dvanáct set pacientů do dvou ramen. FOLFIRI samotné versus cetuximab startovací dávkou a následně weekly aplikací cetuximabu. Tady jsou léčebné výsledky. A ukazuje se... Ještě jen kratičká noticka. Samozřejmě tyto studie byly koncipovány v době, kdy mnohdy se nehledělo na stanovení jistého prediktoru. To znamená tehdy nejprve uvažovaného receptoru pro EGF. Mnohdy tam byli zařazováni pacienti všichni. V pozdější době tam byli zařazování pacienti po průkazu EGF. A teprve ex post, mnohdy když už pacienti byli zařazeni, se ukázal jako hlavní prediktor účinnosti těchto preparátů KRAS. Takže ty populace jsou samozřejmě heterogenní, nicméně na jistých vybraných populacích, které vznikly ex post, jsou ta data velice zajímavá. Co se týče progression free survival, tak si všimněte, že je zde výhoda u užití FOLFIRI plus cetuximab oproti samotnému FOLFIRI 8,9 versus 8 měsíců. Ale to ještě víc vynikne, když vidíme pouze tu skupinu s nemutovaným KRAS - 9,9 versus 8,7. Co se týče mediánu celkového přežití, zde byl trend zlepšeného přežití v rameni s cetuximabem u všech pacientů, 19,9 versus 18,6. Ale signifikantní, respektive trend k výrazně zlepšenému celkovému přežití byl právě opět u populace s nemutovanou alelou. 25 versus 21. A co se týče počtu léčebných odpovědí, tak u pacientů s wild typem KRAS 59 procent léčebných odpovědí versus 43 u samotné chemoterapie. Tady vidíme křivky mediánu celkového přežití, 25 versus 21. Dvouleté přežití bylo 51 procent ve prospěch ramene s účinnou protilátkou. Tady vidíme graf, který ukazuje pacienty z této studie, kteří měli selektivně pouze jaterní metastázy. A tady ten rozdíl byl nejmarkantnější. Protože tady, co se týče progression free survival ve skupině se samotnou chemoterapií, ten byl pouhých 9,5 měsíce. Kdežto u pacientů s jaterními metastázami a nasazenou protilátkou cetuximabem dosahoval 14,5 měsíce. Takže tady ten rozdíl byl výrazně lepší. Co se týče počtu kurativních jaterních metastáz, tady se ukázal jednoznačný přínos přidané protilátky oproti samotné chemoterapii. Vidíte, že co se týče pacientů, kteří měli výlučně jaterní metastázy, tak ve skupině se samotnou chemoterapií to bylo 4,5 procenta a ve skupině s cetuximabem to stouplo prakticky na dvojnásobek, na 10 procent. Tady jenom pro srovnání, ty počty dosažených kurativních resekcí byly samozřejmě velmi dobré i ve studiích s bevacizumabem, nicméně ten rozdíl oproti samotným chemoterapiím, ta čísla byla celkem vysoká, nicméně ten rozdíl zde až tak markantní nebyl. Poprvé v této studii byla zmíněna jistá souvislost mezi dosaženou léčebnou odpovědí a intenzitou kožní reakce. Což je dnes známá věc, že čím vyšší kožní reakce, tím větší dosažený léčebný efekt, a tím i prodloužený medián progression free survivalu. Co se týče Campta a konkurenčního panitumumabu, zde existuje tato studie 20060314, která zařadila pacienty opět do primoléčby na chemoterapii FOLFIRI plus panitumumab. A co se týče nejlepších léčebných odpovědí, tak vidíte, že opět signifikantní rozdíl 56,5 procenta u skupiny s účinným panitumumabem a FOLFIRI a s nemutovanou alelou KRAS. Kdežto u pacientů s mutovaným KRAS ten počet léčebných odpovědí byl necelých 38 procent. Takže ten přínos, respektive to zvýšení počtu léčebných odpovědí se pravděpodobně dá přikládat účinnosti panitumumabu. Tady opět pacienti, kteří měli vyhodnocený KRAS. Vidíte u pacientů, kteří měli izolovaně pouze jaterní metastázy, tak pacienti s nemutovanou alelou dosáhli až 35procentní četnosti resekcí. Kdežto u pacientů s mutovanou alelou, to znamená tam, kde byla ta účinnost pouhé chemoterapie, ten panitumumab byl takříkajíc zbytečný, tam to byla prakticky třetina. A tady je ještě zhodnocení u pacientů i s mimojaterními metastázami. I zde ten jistý trend byl lepší u pacientů s mutovanou alelou. To znamená tam, kde k efektu přispěl i anti-EGFR. Co se týče oxaliplatiny v první linii a cetuximabu, studie OPUS. V této studii opět bylo dosaženo celkem výrazného zlepšení počtu léčebných odpovědí u skupiny pacientů s nemutovanou alelou KRAS. Vidíme počet léčebných odpovědí, samotná chemoterapie FOLFOX 37 procent a s přidaným cetuximabem 61 procent. Bylo zde zmíněno 43procentní snížení rizika progrese onemocnění. Tady opět, co se týče cetuximabu v první linii, u této studie vidíme počet léčebných odpovědí, které jsou opět jednoznačně signifikantně lepší pro populaci s nemutovanou alelou a s protilátkou. Tady je medián celkového přežití. Vidíme signifikantně lepší nebo trend k lepšímu přežití u pacientů, kteří měli nasazen u nemutované formy KRAS cetuximab, 22,8 versus 18,5 měsíce. Studie CELIM. Tato studie si dala za cíl s cetuximabem rozlišit, co je lepší. Jestli FOLFOX nebo FOLFIRI, takové věčné téma. Primárním cílem byla četnost léčebných odpovědí. Ukázalo se, že FOLFOX versus FOLFIRI v první linii příliš velký rozdíl nedává. Nicméně zajímavá jsou opět data, co se týče počtu léčebných odpovědí. Bez rozdílu na typu užité chemoterapie pacientů s wild typem KRAS počet léčebných odpovědí prakticky 80 procent. A co tam bylo velice zajímavé, tak 33 procent pacientů, kteří měli jaterní metastázy, dosáhlo následné radikální resekce. To znamená, ta chemoterapie de facto měla neoadjuvantní kvalitní efekt. Tady ještě jednou, jak vypadali pacienti s neoperovatelnými metastázami před léčbou a po léčbě. Jak vidíte, celkem výrazné rozdíly. A co se týče oxaliplatiny a panitumumabu, tak tato studie PRIME ukazuje opět pacienty, kteří měli FOLFOX v první linii plus panitumumab versus placebo. A opět vidíme u skupiny těch, kteří měli wild typ KRAS, výrazné zvýšení počtu léčebných odpovědí. Tedy hlavně částečných odpovědí, 55 procent versus 47 procent. Co se týče pacientů, v této studii opět panitumumab u wild pacientů prodloužil medián do progrese, a to sice z 8 měsíců na samotném FOLFOXu na 9,6 měsíců ve skupině s přidaným panitumumabem. Tady ještě co se týče celkového přežití. I celkové přežití bylo ve skupině opět s wild typem KRAS tady jednoznačně lepší, 24 měsíců versus 19,7 měsíců pro pacienty, kteří měli k FOLFOXu přidán panitumumab. Přicházím k druhé linii. Tam už budu stručnější. Cetuximab od druhé linie. Jedná se o pacienty, kteří selhali na režimu obsahujícím oxaliplatinu. A vidíme opět výrazné zlepšení u pacientů, kteří byli wild typ a měli k irinotekanu v monoterapii přidán cetuximab. Co se týče přežití bez progrese v šestém měsíci, 27 versus 16, v devátém 13 versus 7. Co se týče mediánu progression free survivalu celkově, opět rozdíl u pacientů, kteří měli k irinotekanu přidán cetuximab, 4 versus 2,6 měsíce. Jedná se samozřejmě o druhé paliativní linie. Tady ještě rozdíl, vidíte, co se týče mutované a nemutované formy, i zde byli pacienti samozřejmě v té době zařazováni pouze na podkladě EGFR a ne KRAS. Takže vidíte, že co se týče přínosu cetuximabu, tak ten byl samozřejmě pouze u pacientů s wild typem. Konkurenční preparát, panitumumab, ve druhé linii s FOLFIRI. Zde ta studie, 181, randomizovala FOLFIRI versus FOLFIRI + panitumumab. A tady vidíme opět progression free survival, který je jednoznačně lepší, respektive v tomto případě signifikantně lepší u pacientů s wild typem KRAS. U pacientů, kteří měli FOLFIRI, přidán panitumumab. A ten rozdíl byl 5,9 měsíce versus 3,9 měsíce. Takže jednoznačné zlepšení. Co se týče mediánu celkového přežití, tak i v těchto druhých liniích je rozdíl dva měsíce. 14,5 versus 12,5. Samozřejmě podskupiny pacientů s wild typem. Co se týče počtu léčebných odpovědí, druhá linie, panitumumab, 35 procent versus 10. Tady ten rozdíl počtu léčebných odpovědí byl celkem výrazný. A zde se dostávám ke třetí linii. Tady už budu opravdu stručný. Třetí linie, jak už jsem říkal, je mnohdy opovrhovaná. Říká se, že pacienti jsou masivně předléčeni, co jim dáme v monoterapii... A ukazuje se, že u takto předléčených pacientů, kteří mají za sebou oxaliplatinu, irinotekan, fluoropyrimidiny, tyto preparáty, tyto "pouhé" protilátky jsou schopny docílit výrazného zlepšení nejenom počtu léčebných odpovědí, ale i přežití. Cetuximab versus podpůrná péče, třetí linie po selhání Campta a oxaliplatiny. Vidíte, že pacienti, kteří byli na účinné protilátce, medián přežití 6,1 měsíců. Versus pacienti, kteří byli jenom na podpůrné péči, 4,6 měsíce. Co se týče počtu léčebných odpovědí, to myslím, že není až tak podstatné, protože ty mnohé stabilizace byly pro pacienty přínosné. I tak tam bylo dosaženo 13 procent léčebných odpovědí. A co je zajímavé, jak už jsem zmínil, 6,1 versus 4,6 měsíce celkového přežití. To už samo o sobě je zajímavé. Ale když si opět vyselektujeme populaci, která je KRAS wild typ, tak si všimněte, že celkové přežití ve třetí linii léčby je 9,5 versus 4,8. Jsme na rovném dvojnásobku celkového přežití u masivně předléčených pacientů. A konkurenční preparát panitumumab a třetí linie. Opět selhání Campta, oxaliplatiny, fluoropyrimidinů. A randomizace panitumumab versus nejlepší podpůrná péče. Podotýkám, zde došlo k jistému zhoršení léčebných výsledků z hlediska statistiky. Tím, že panitumumab při progresi na wild typu na podpůrné péči byl následně nabídnut. Tady vidíme, co se týče počtu léčebných odpovědí a stabilizací, tak vidíme opět jednoznačný trend ve smyslu zlepšení počtu jak parciálních odpovědí, tak stabilizací, to znamená léčebných benefitů. A to ještě více vynikne právě v populaci, která má wild typ KRAS. I zde samozřejmě byli historicky zařazování pacienti pouze podle EGFR. Zaobírejme se pouze tím grafem, který je od Vás nalevo. Jedná se o pacienty, kteří mají KRAS wild typ. A vidíme, co se týče přežití, zajímavé zlepšení ze 7,3 na 12,3 týdnů v tomto případě. I tak ten rozdíl je signifikantní. Podotýkám, že zde samozřejmě došlo ještě k jistému zhoršení - pro nás, pro pacienty ne - protože těm, kteří progredovali, byl na podpůrné péči nabídnut panitumumab. Tady ještě jednou graf. Vidíme, že celkové přežití se prakticky neliší, jestli pacienti dosáhli částečné odpovědi nebo stabilizace. Tam to bylo velmi podobné. Co se týče počtu léčebných odpovědí, tak vidíme u 22 procent pacientů, kteří byli wild typ, bylo dosaženo jednoznačných léčebných odpovědí a celkem významného počtu dalších stabilizací. Toto je graf, který ukazuje do budoucna, velice zajímavé studie, které jsou ve většině případů ve fázi náboru. A ty si poprvé kladou jednoznačnou otázku, kam zařadit anti-EGFR léky. Jestli je předřadit před antiangiogenní preparáty, nebo je naopak nasadit až po selhání antiangiogenních preparátů. Jsou tam cílové skupiny pacientů s izolovanými jaterními metastázami, kteří se budou řešit separé. A jsou tam samozřejmě i některé studie, je to tady až dole červeně, takové bych řekl sebevražedné. Studie ASPECCT, která postaví proti sobě jednoznačně panitumumab a cetuximab. Ta data budou určitě velice zajímavá. Teď bych Vás poprosil rychle odklikat. Cetuximab - jaké má výhody? Má jednoznačně zralejší data, to je pravda. Je to preparát starší. Je lépe prověřený. Na druhou stranu má nižší formu humanizace této chimérické protilátky, z toho vyplývá větší riziko anafylaktické reakce. Donedávna jistým faulem pro tuto protilátku byla weekly aplikace, což je pravda, že v dnešní době se již změnilo. A je možné použít i biweekly aplikaci, takže v tom se oproti panitumumabu neliší. Panitumumab má jednoznačně menší riziko anafylaktické reakce, protože mumab je stoprocentně humanizován. Méně častá aplikace à 14 dnů, to logicky, jak jsem již říkal, dnes trošku padá jako výhoda. Ale ta data jsou méně zralá a jsou zatížená v té době již etickými pohnutkami, které nabízely pacientům switch v rámci crossoveru. Ano a je pravda, že je hrazen pouze ve třetí linii. I když se to má do budoucna asi změnit. Oba preparáty mají jednoznačný přínos jak v první, tak ve druhé, tak ve třetí linii, oproti samotným chemoterapiím. A podotýkám, zatím naprosto nepřímými srovnáváními se zdají být v některých aspektech asi o něco účinnější než antiangiogenní preparáty. Zejména u pacientů s izolovanými jaterními metastázami, kde ten rozdíl se zdá být jistým způsobem větší. To je vše. Děkuji Vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Motolské onkologické dny - webcast.

Související články

Kazuistika, která zazněla v závěrečném bloku Pracovního setkání onkologů a chirurgů, demonstruje, že v léčbě karcinomu rekta jde o léčbu multimodální. 

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 11. března 2011 v sekci Epidemiologie, patologie, diagnostika a léčba  kolorektálního karcinomu. Hepatocelulární karcinom.

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 11. března 2011 v sekci Epidemiologie, patologie, diagnostika a léčba  kolorektálního karcinomu. Hepatocelulární karcinom.