Perorální versus intravenózní fluoropyrimidinová cytostatika v léčbě kolorektálního karcinomu

Přednáška zazněla v rámci sekce Chemoterapie, biologická a hormonální terapie na Brněnských onkologických dnech  21. dubna 2011.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dovolte, abych Vám přednesl krátkou přednášku Perorální versus intravenózní fluoropyrimidinová cytostatika v léčbě kolorektálního karcinomu. Většina té přednášky je přehledová, na konci je pak drobná farmakoekonomická analýza, kterou jsme si provedli. Fluoropyrimidiny - všichni víme - jedná se o základní lék v léčbě kolorektálního karcinomu. Prvním lékem byl fluorouracil, syntetizován tady tím pánem: Charlesem Heidelbergerem, v roce 1957. Kapecitabin byl syntetizován koncem sedmdesátých let, do klinického použití se dostal začátkem let osmdesátých. Jedná se o perorální prodrug, pět fluorouracilů, s vysokou bioavailabilitou (až sto procent) a základním krokem v jeho metabolismu je tady ta reakce syntetizovaná thymidin fosforylázou, jejíž koncentrace je vyšší v nádoru. Proto se také koncentrace fluorouracilu při podávání kapecitabinu v nádoru převyšuje - koncentrace v tkáních. Fluorouracil byl srovnáván s kapecitabinem v celé řadě studií ve všech liniích, čili v adjuvantní neoadjuvantní i v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Studie X-ACT srovnávala kapecitabin s bolusovým režimem fluorouracilu. Prokázala se ekvivalence těchto dvou režimů s tím, že při multivariantní analýze vyšel kapecitabin velmi lehce lepší. Studie Xeloxa - v adjuvantní léčbě xelox versus bolusový fluorouracil, prokázal se benefit xeloxu, ale samozřejmě tam nelze úplně usuzovat na superioritu kapecitabinu, protože tam byla ta oxaliplatinová složka. Chemoterapie xelox a folfox v přímém srovnání - taková studie nebyla provedena a nejspíše ani nebude, protože statistici předpokládají, že by musela obsahovat více než dvanáct tisíc účastníku. Fluorouracil versus kapecitabin v terapii metastatického kolorektálního karcinomu - zde těch studií fáze tři bylo hodně. Všechny, co se týče doby do progrese i celkového přežití, prokázaly ekvivalenci, snad výjimkou je studie TREE-1, u které byl výsledek xeloxu horší ve srovnání s modifikovaným folfoxem 6. Byly provedeny celkem tři metaanalýzy tady té chemoterapie. Poslední z nich byla publikována nedávno, na jaře 2011 Cassidym a spoluautory. V adjuvanci byla prokázána ekvivalence, ale s mírným benefitem snad ve prospěch kapecitabinu, který přetrvává po mnoha měsících. U metastatického postižení byla prokázána ekvivalence jak u kapecitabinu v monoterapii, tak u kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou a případně i biologickou léčbou. Poslední slide je v kombinaci s cisplatinou u žaludku, tam to rovněž bylo srovnatelné. Zde ještě jeden pohled na metaanalýzu. Celkově vychází kapecitabin velmi lehce lepší, ale rozdíl mezi fluorouracilem a kapecitabinem není statisticky signifikantní. Jak to tedy vypadá toxicitou? Víme všichni, že kapecitabin způsobuje více palmoplantárního syndromu nebo Hand-foot syndromu a hyperbilirubinémie, což mimochodem není příznakem jaterní toxicity, ale je to pomalá hemolýza způsobovaná kapecitabinem. Fluorouracil má více mukozitíd, nevolnosti a neutropenie, zejména ve studiích ze Spojených států. Existuje dosti zajímavá otázka, proč studie s fluorouracilem ve Spojených státech mají vyšší toxicitu než v Evropě nebo v Japonsku. Předpokládá se, že je to vyšším příjmem folátů ve Spojených státech, kde se foláty přidávají do mouky, do cornflakeů a podobně. Výskyt nežádoucích účinků v již zmiňované studii X-ACT: Víc neutropenie, což není úplně naše zkušenost s podáváním bolusového fluorouracilu. Více Hand-foot syndromu, samozřejmě v rameni s kapecitabinem. Ve studii Xeloxa bych se chtěl zastavit u neuropatie a Hand-foot syndromu, které byly samozřejmě vyšší v rameni oxaliplatina / kapecitabin. Z klinické praxe víme, že tyto dva symptomy nebo syndromy se často překrývají a vzájemně se potencují k neprospěchu našich pacientů. Opět takové srovnání toxicity v grafu. Průjem je vyšší u kapecitabinu než u folfoxu, nejvyšší je ale u bolusového podání fluorouracilu např. v režimu flox. Podobný rozdíl je v neutropenii. Kapacitabin a irinotecan je poměrně kontroverzní kombinace, příliš se nepoužívá a to proto, že ve studiích vycházelo extrémně vysoké procento pacientů s průjmem a pacientů s neutropenií. V novějších studiích, jako je třeba tady ta od Pectasidese, řecká studie - xeliri plus bevacizumab versus folfiri s bevacizumabem, tam již ty rozdíly tak signifikantní nebyly, ale průjem u prakticky dvaceti procent pacientů je významným nežádoucím účinkem. Co se týče chemoradioterapie, tady moc studií fáze tři není. Kapecitabin se v chemoradioterapii podává na základě studií fáze dvě, tohle je vlastně první studie fáze tři, která je teď prováděna. Ještě byla publikována jenom v abstraktové formě. Ten design je poměrně složitý, ale výsledek je zhruba takový, že kapecitabin má vyšší procento dawnstagingu u nádorů rekta a toxicita způsobuje méně leukopenie, ale více Hand-foot syndromu - čili podobně jako u ostatních linií. Kombinace s cílenými léky je vyzkoušena a možná v podstatě se všemi používanými léky. Samozřejmě s tím že, některé nežádoucí účinky, speciálně průjem u kapecitabinu a cetuximabu, se pravděpodobně sčítají nebo vzájemně potencují. Takže je tam potřeba počítat s vyšším rizikem nežádoucích účinků. Speciální položka ohledně starších pacientů, kterých je přibližně jedna třetina podle údajů Národního onkologického registru, přibližně dvacet procent z nich bude mít stadium tři, a bude proto teoretickými kandidáty adjuvantní léčby. Tady ta tabulka byla vypracována právě pro starší pacienty. Pokud jsou fit, měli by dostat chemoterapii ve víceméně plné dávce. Pokud jsou středně fit, tak redukce. Pokud jsou frail, tak by tu chemoterapii neměli dostat vůbec, v adjuvanci. Dávková intenzita u starších lidí je problematická. Při kapecitabinu ve studii Xeloxa byla jenom kolem padesáti nebo šedesáti procent čili nižší než u pacientů mladších. Ale nicméně ta modifikace dávky se neprojevila na účinku léčby. Vidíte, že pacienti, u kterých dávka nebyla modifikována, to jsou tady ti bílí, dopadali relativně možná i nejhůře. Čili shrnutí starších pacientů: je potřeba myslet na to že, kapecitabin lze začít v nižší dávce. Ve studii Comelly jen jedenáct procent pacientů nad sedmdesát let tolerovalo eskalaci dávky v režimu xelox. Eskalaci kapecitabinu na původně plánovanou dávku - takže spíše začít s redukovanými dávkami, u pacientů nad sedmdesát let. Zde se dostávám farmakoekonomice. Byla publikována tato evropská studie, Velká Británie, Německo a Belgie. V podstatě nás zajímají ty první dva sloupky. První je xelox, sto procent zde představuje folfox4. Ve Velké Británii je to nejpříznivější, protože tam jsou asi platy nejvyšší. V Německu je ten rozdíl nicméně také patrný. Jak to tedy vypadá u nás? Provedli jsme farmakoekonomickou analýzu, kde jsme započítávali následující výdaje: implantace žilního portu, explantace žilního portu, jeho údržba, pak poplatky za lékárnu čili příprava chemoterapie, podání chemoterapie včetně vyšetření před chemoterapií (krevního obrazu a všeho dalšího) a DPH. Vychází to přibližně takto: pět fluorouracil dle deGramonta, dvanáct cyklů čili standardní adjuvantní dávka - bezmála sto tisíc, kapecitabin monoterapie osm cyklů čili ekvivalentní režim - osmdesát šest tisíc. Je potřeba si uvědomit, že pokud podáváme kapecitabin s oxaliplatinou, tak zde také někteří lidé potřebují implantaci portu. Ty náklady se víceméně vyrovnají. Závěrem: kapecitabin je minimálně ekvivalentní s fluorouracilem, v monoterapii je možná lepší než bolusový režim fluorouracilu. V kombinaci s oxaliplatinou a irinotekanem je ta toxicita asi vyšší, než mají dublety s pět fluorouracilem, a podle provedených analýz jak u nás, tak v Evropě je kapecitabin ekonomicky výhodnější než kontinuální režim pět fluorouracil. Tato přednáška byla připravena s parciální podporou společnosti a já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2011 - webcast.

Související články

Úvodní přednáška bloku s kazuistikami byla zaměřena na důležitost předoperačního stagingu u pacientů s tumorem rekta.  

Přednáška zazněla na Pracovním setkání onkologů a chirurgů (nejen) Jihomoravského kraje a přináší přehled perkutánních a intravaskulárních metod a jejich užití v léčbě  metastazujícího karcinomu kolorekta.  

Radioterapie snižuje riziko lokální recidivy a má pozitivní vliv i na celkové přežití. Předoperační konkomitantní chemoradioterapie působí i na vzdálená metastatická ložiska a má lepší léčebné výsledky než samostatná radio- či chemoterapie. Přednáška hovoří o indikacích, efektu, výhodách a nevýhodách neoadjuvantní a adjuvantní radioterapie u karcinomu rekta a o přidání chemoterapie k předoperační radioterapii. V závěru  se přednášející věnuje i speciálním technikám radioterapie jako je stereotaktická radioterapie/radiochirurgie.