Úvod do problematiky nemelanomových kožních nádorů

Dva hlavní typy nemelanomových kožních nádorů jsou Bazaliom (BCC) a a spinaliom (SCC).

Obsah


Funkce a struktura kůže

Úvod1

  • Lidská kůže tvoří obnovitelnou bariéru mezi tělem a zevním prostředím.
  • Je to největší orgán:
    • Průměrná hmotnost: 4kg
    • Průměrný povrch: 2m2
  • Kůže plní několik vitálních funkcí, včetně:
    • Vodotěsnou a UV rezistentní bariéru s cílem chránit struktury pod ní
    • Ochrana před chemickými a fyzikálními vlivy
    • Smyslový organ pro dotek, tlak, teplo, chlad, bolest a jiné stimuly
    • Regulátor teploty
    • Syntéza vitamínu D
  • Kůže má 3 vrstvy:1
    • Epidermis
    • Dermis
    • Hypodermis (podkožní vrstva)

Epidermis1, 2

  • Epidermis je vrstevnatý dlaždicový epitel zejména z keratinocytů (keratin produkujících buněk) .
  • Poskytuje ochranu před chemickými, fyzikálními vlivy, udržuje rovnováhu vnitřního prostředí, brání ztrátám vody a produkuje vitamin D
  • Tloušťka epidermis je různá, od méně než 0,1mm na očním víčku, až téměř 1mm na dlaních a ploskách
  • Buňky se kontinuálně dělí
  • Buňka dosáhne povrchu od bazální vrstvy během přibližně 50 dnů.

Epidermis: Stratum Basale1, 2

  • Bazální vrstva má tloušťku 1–3 buněk a nasedá na membránu, která dělí epidermis od dermis.
  • Bazální vrstva produkuje keratinocyty, které tvoří kůži a migrují směrem k povrchu epidermis.
  • Za fyziologických okolností je k dělení připraveno přibližně 30% bazálních buněk.
  • Melanocyty a Merkelovy buňky jsou rozprostřené mezi bazálními buňkami
    • Melanocyty jsou zodpovědné za produkci pigmentu melaninu.
    • Merkelovy buňky jsou senzorické receptory, které reagují na tlak na epidermis.

Epidermis: Stratum Spinosum1, 2

  • Stratum spinosum je nad bazální vrstvou a je složená z diferencujících keratinocytů, produkujících keratin, fibrózní protein.
  • Keratinocyty jsou spojené intracelulárními přemostěními (desmosomy).
  • Desmosomy obsahují speciální proteiny, které přispívají k mezibuněčné adhezi.
  • Langerhansovy buňky jsou roztroušeny ve stratum spinosum.
    • Langerhansovy buňky pocházejí z kostní dřeně a představují první linii imunologické obrany proti antigenům z prostředí.

Epidermis: Stratum Granulosum1, 2

  • Stratum granulosum je nad stratum spinosum a skládá se ze 2–3 vrstev plochých buněk obsahujících tmavě zbarvené granule keratohyalinu.
  • Tyto buňky uvolňují lipidy a enzymy do mezibuněčného prostoru ve stratum granulosum a rohové vrstvě.
    • Toto přispívá k bariérové funkci epidermis.

Epidermis: Stratum Corneum1, 2

  • Rohová vrstva, stratum corneum, je nad stratum granulosum a sestává z vrstev plochých mrtvých buněk bez jader či organel.
  • Toto je horní vrstva kůže, která tvoří viditelný povrch kůže
  • Tloušťka rohové vrstvy se liší.
  • Tato struktura, spolu s lipidy a enzymy pocházejícími ze stratum granulosum vytváří efektivní bariéru, která brání ztrátám vody a invazi infekčních agens a toxických chemických látek.

Nemelanomové kožní nádory

• Bazaliom (Bazocelulární karcinom; BCC) • Spinaliom (Spinocelulární karcinom; SCC) • Jiné typy kožních nádorů

Úvod

  • Kožní nádory se dělí na nemelanomové kožní nádory a melanomy.
  • Roční globální incidence nemelanomových kožních nádorů je 2–3 miliony.5
  • 2 hlavní typy nemelanomových kožních nádorů jsou:
    • Bazaliom (BCC)
      • Bazaliom vzniká v bazální vrstvě epidermis a je celosvětově nejčastěji diagnostikovanou malignitou.6
    • Spinaliom (SCC)6
      • SCC je druhým nejčastějším kožním nádorem a vzniká v dlaždicových (squamózních) buňkách. 6
  • Nemelanomové kožní nádory jsou pomalu rostoucí a pouze vzácně metastazují.6
  • Kožní nádory jsou způsobeny primárně expozicí ultrafialovému (UV) záření – ať už slunečnímu, nebo arteficiálnímu, např. v soláriu.7
  • Melanom je méně častou formou kožního nádoru, avšak více nebezpečnou.6
  • Roční celosvětová incidence kožních melanomů je 132 000.5
  • Melanom je agresivním kožním nádorem a v případě pozdní diagnózy nebo léčby častěji metastazuje.6

Bazaliom (Bazocelulární karcinom; BCC)

  • Bazaliom (BCC) vzniká v bazální vrstvě epidermis a je nejčastěji diagnostikovanou malignitou celosvětově.6
  • Vyskytuje se téměř výhradně v kavkazské populace a tvoří 80% všech nemelanomových kožních nádorů.8,9
    • Průměrné riziko vzniku bazaliomu během života je u kavkazské rasy 30%.8
  • Epidemiologická data naznačují signifikantní nárůst incidence bazaliomu a ukazují silné geografické rozdíly výskytu.9
  • Austrálie má nejvyšší incidenci bazaliomu celosvětově.9
  • Většina bazaliomů vzniká v důsledku chronické expozici slunci a 80% všech bazaliomů vzniká na hlavě a krku.9

Rizikové faktory bazaliomu

  • Hlavním rizikovým faktorem Bazaliomu je expozice UV záření – slunečnému, popř. arteficiálním v soláriu.7
  • Další rizikové faktory Bazaliomu lze rozdělit na ovlivnitelné nebo neovlivnitelné.7

Ovlivnitelné rizikové faktory

Neovlivnitelné rizikové faktory

   
Expozice UV Genetické faktory
Spálení sluncem v dětství Kůže, která má sklony ke spálení a nikdy nezhnědne (kožní typ 1)*, zrzavé nebo blond vlasy, modré nebo zelené oči
Expozice arsenu Pihy v dětství
Dieta s vysokým obsahem tuku Rodinný výskyt kožních nádorů
Ionizující záření (např. v zaměstnání) Vyšší věk
  Imunosuprese
  Ionizující záření (v prostředí)

* Kožní typy se dělí podle senzitivity na UV záření a světlý typ kůže má sklon ke zvýšenému riziku vzniku bazaliomu (kůže, která se obvykle spálí podle škály dle Fitzpatricka: typ I a typ II)8

UV expozice a bazaliom9

  • Expozice UV záření je hlavním kauzálním faktorem bazaliomu.
  • Nejvíce bazaliomů vzniká kvůli chronické expozici slunci.
  • Riziko onemocnění je významně zvýšené po rekreační expozici slunci během dětství a adolescence.
  • Intenzivní intermitentní expozice slunci je spojené s vyšším rizikem bazaliomu, ve srovnání s podobným stupněm kontinuální expozice.

Penetrace UV do kůže28

  • UV radiace, která způsobuje kožní nádory, se podle vlnové délky dělí na UVA a UVB.
  • UVA má delší vlnovou délku a prostupuje až do dermis.
  • UVA přispívá k poškození kůže oxidací guanin nukleotidu DNA.
  • UVB má kratší vlnovou délku a prostupuje do epidermis.
    • Kratší vlnová délka má vyšší energii a může tak vést k většímu poškození DNA, než UVA záření.

Další ovlivnitelné rizikové faktory

Kromě UV záření jsou s rozvojem Bazaliomu spojené další ovlivnitelná rizika:

Dieta14

  • Antioxidanty ve výživě jsou důležité pro ochranu kůže před UV indukovaným genetickým poškozením.
  • Tuk v dietě může ovlivnit UV indukovanou zánětlivou odpověď modifikací produkce prostaglandinu.
  • Studie prokázala, že nízkotučná dieta ve srovnání s dietou se standardním obsahem tuku vedla redukci incidence kožních nádorů.

Expozice arsenu

  • Anorganický arsen je lidský karcinogen obsažený ve vysoké koncentraci v podzemních vodách v některých regionech světa.14
  • Chronická expozice arsenu je spojena se zvýšenou incidencí bazaliomu.7, 14

Ionizující záření

  • Ionizující záření je vysokofrekvenční záření, které může poškodit DNA buněk a následně vést k nádoru.29
  • Environmentální expozice ionizujícímu záření je v souvislosti se zvýšeným rizikem bazaliomu.7
  • Profesionální expozice ionizujícímu záření (např. pracovníci diagnostických RTG) je také v souvislosti se zvýšeným rizikem bazaliomu.30

Neovlivnitelné rizikové faktory

Pohlaví

  • Muži mají ve srovnání s ženami vyšší pravděpodobnost výskytu bazaliomem27

Imunosuprese

  • Pacienti s imunosupresí mají zvýšené riziko bazaliomu.7
  • Imunosuprese je spojena s 10- až 100-násobným zvýšením rizika bazaliomu ve srovnání s celkovou populací, riziko stoupá s delším trváním imunosuprese.8
  • Incidence bazaliomu u transplantovaných pacientů je odhadována na 10-násobnou ve srovnání s celkovou populací.7

Věk

  • Věk nad 40 let je důležitým rizikovým faktorem bazaliomu.8
  • Incidence bazaliomu narůstá s věkem a více než polovina případů se vyskytuje mezi 50. až 80. rokem života.27
  • Avšak, používání solárií vede k nárůstu Bazaliomů u mladých žen.7

Ionizující záření31

  • Léčba prolongovaným nízko-dávkovým ionizujícím zářením je spojena se zvýšeným výskytem incidence bazaliomu. Např.:
    • Radioterapie pro zánětlivé dermatózy, jako ekzém, psoriáza, akne vulgaris a tinea capitis.
    • Ionizující radioterapie strumy, ankylozující spondylitis, akutní lymfatické leukémie a astrocytomu.

Genetické faktory

Několik genetických onemocnění je spojeno s vyšším rizikem rozvoje bazaliomu:7

  • Albinismus7
  • Xeroderma pigmentosa14
  • Basocelulární névový syndrom (Gorlinův syndrom)7
    • Gorlinův syndrom je vzácné autosomálně dominantní onemocnění, u kterého dochází k rozvoji mnohočetných Bazaliomů, plantárním nebo palmárním jamkám, cystám čelisti, anomáliím páteře a žeber.
    • Gorlinův syndrom může také vést k predispozici k některým malignitám, např. meduloblastomu.

Bazaliom: klinické podtypy, histologie a klinický průběh

Přehled bazaliomů

  • Bazaliomy se obvykle projevují jako pomalu rostoucí, průsvitná vyvýšená léze na kůži exponované, nejčastěji na exponovaných oblastech hlavy a krku.7
  • Existuje několik klinických podtypů bazaliomů, jsou klasifikované podle klinického vzhledu a histologie.7
  • Progrese bazaliomu je obecně charakteristická pomalým růstem a minimální invazivností do měkkých tkání; chirurgická excize vede k vyléčení drtivé většiny bazaliomů.7
  • Bazaliom se však může rozvinout do pokročilé formy, kde už chirurgická léčba není vhodná.11,32
  • U bazaliomu je k dispozici několik léčebných modalit; chirurgická léčba (např. excize, kyretáž) a nechirurgická léčba (např. radioterapie, chemoterapie, fotodynamická terapie).33
  • Léčebné možnosti u pokročilého bazaliomu jsou suboptimální.11-13
  • Signální dráha Hedgehog má během fyziologického embryonálního vývoje zásadní roli, v dospělosti je za fyziologických okolností v ve většině tkání inaktivní.34
  • Abnormální aktivace signální dráhy Hedgehog je klíčovým molekulárním spouštěčem bazaliomu.26,35, 36

Klinický průběh

  • Většina bazaliomů vzniká na místech exponovaných slunci a nejčastěji na hlavě a krku (>80% případů).7
  • Bazaliomy se obvykle projevují jako pomalu rostoucí, průsvitné , vyvýšené léze, časem dochází v centru léze ke tvorbě krusty nebo ulceraci, ale může se také projevit jako skvrna olupující se kůže, nebo zvětšený pór nebo jamka.9
  • Klinické podtypy bazaliomů:7
    • Nodulární a mikronodulární
    • Superficiální
    • Jiné: morfeaformní bazaliom (také znám jako jizevnatý, fibrotizující nebo infiltrativní bazaliom) a pigmentovaný bazaliom

Histologie bazaliomu

  • Histologický vzhled se může u jednotlivých podtypů bazaliomu lišit a může predikovat klinický průběh a riziko rekurence,7 avšak většina bazaliomů je charakteristická typickými histologickými rysy, především:
    • Seskupení bazaloidních buněk s velkým jádrem a omezenou cytoplasmou.
    • Charakteristickou vnější palisádou buněk obklopených podpůrným matrix nebo stromatem.37

Nodulární a mikronodulární bazaliom

  • Nodulární bazaliom je nejčastějším podtypem bazaliomu (60-80% případů) a a nejčastěji se vyskytuje na slunci exponovaných částech hlavy a krku.37
  • Nodulární bazaliom je nejčastěji projevuje jako a perlovitý uzlík s teleangiektáziemi (dilatované cévy) a válcovitým okrajem.9
  • Tyto nádory mohou časem rozvinout centrální ulceraci nebo tvorbu krust.13
  • Nodulární bazaliomy typicky rostou pomalu a nemívají agresivní klinický průběh.9
  • Histologicky se nodulární bazaliom jeví jako velké agregáty (nebo uzly) basofilních buněk s periferní palisádou buněk obklopených stromatem.25
  • Mikronodulární bazaliom je histologicky charakteristický přítomností menších nepravidelně rozptýlených kulatých nodulů a může mít agresivnější růst ve srovnání s nodulárním bazaliomem.25

Superficiální bazaliom

  • Superficiální bazaliom představuje 10-30% bazaliomů a je nejméně agresivním podtypem.7,37
  • Superficiální bazaliom se vyskytuje nejčastěji na trupu a projevuje se jako šupinatá skvrna nebo plak, může připomínat ekzém, psoriázu nebo Bowenovu nemoc 7
  • Mohou být přítomny mnohočetné léze a celkově se šířit periferně, někdy dosahují i několika centimetrů.37
  • Léze mají často jemný, vyvýšený perlovitý okraj.37
  • Histologicky je superficiální bazaliom charakteristický skupinami nádorových buněk dosahujících od bazální vrstvy epidermis do dermis.25

Morfeaformní bazaliom

  • Morfeaformní forma bazaliomu, také znám jako jizevnatý, fibrotizující nebo infiltrativní bazaliom, se typicky projevuje jako pevný, bělavý, jizvu připomínající plak s nejasnými okraji.9
  • Tato varianta představuje asi ~5% všech bazaliomů.7
  • Klinicky se jedná o důležitý podtyp bazaliomu, protože jeho chování je více agresivní a nejasné okraje ztěžují chirurgickou léčbu.7
  • Navíc některé morfeaformní bazaliomy mohou být velké a devastovat pacienta, vyžadují si velké plastické rekonstrukce a způsobují znetvoření.7
  • Histologicky je morfeaformní bazaliom složený z pramínků nádorových buněk obklopených hlubokým, fibrózním stromatem; periferní palisádování obvykle chybí.37
  • Tyto pramínky nádorových buněk mohou zasahovat hluboko do dermis a hlubších tkání.37

Pigmentovaný bazaliom

  • Pigmentace může vzniknout u různých forem bazaliomů, zvlášť u nodulárních a superficiálních forem, a lézím dodává hnědé, modré nebo černé zbarvení .9
  • Pigmentovaný bazaliom obvykle není považován za agresivní formu bazaliomu.38
  • Histologický typ vyskytující se s pigmentovaným bazaliomem nejčastěji je nodulární typ, ale s melanocyty rozptýlenými mezi nádorovými buňkami.37
  • Tato varianta může připomínat maligní melanomu a vést k chybné diagnóze.37

Klinický průběh bazaliomu

  • Bazaliom má obvykle mírný průběh, s pomalým růstem a pouze minimální invazivností do měkkých tkání.25
  • Bazaliom má obvykle příznivou prognózu a chirurgická léčba je ve velké většině případů kurativní.25
  • Avšak, někdy může bazaliom relabovat, nebo se rozvinout do pokročilé formy: četnost rekurencí bazaliomu je přibližně 12%, v závislosti na metodě léčby.25
  • Četnost rekurencí má pozitivní korelaci s několika faktory, včetně:33
    • Velikosti nádoru
    • Místa postižení
    • Histologického podtypu bazaliomu

Pokročilý bazaliom

  • Bazaliom se příležitostně může projevovat více agresivním fenotypem, prostupujícím dále do kůže, kostí nebo jiných tkání.39
  • Tyto případy pokročilého bazaliomu (včetně lokálně pokročilé i metastatické formy bazaliomu) nelze vyléčit chirurgickou léčbou.11,32
  • Pokročilý bazaliom může být znetvořující nebo vysilující, vést k signifikantní morbiditě nebo dokonce smrti.11, 25, 26, 40
  • Lokálně pokročilý bazaliom je inoperabilní bazaliom, nebo bazaliom, u kterého je chirurgická léčba nevhodná 41
  • Metastatický bazaliom je vzácnou, ale závažnou formou bazaliomu (četnost metastáz: <1%).9
  • Rizikové faktory pro metastazování zahrnují:13
    • Průměr nádoru >2 cm
    • Místo postižení
    • Rekurentní léze
    • Histologické podtypy
    • Perivaskulární postižení
  • Metastatický bazaliom má nepříznivou prognózu (medián přežití: 8-14 měsíců; 5-leté přežití: 10%)42

Léčba bazaliomu

  • Chirurgická excise je nejčastějším a nejefektivnějším způsobem léčby většiny primárních Bazaliomů.
  • Další léčebné možnosti představují:7
    • Radioterapie
    • Kryoterapie
    • Fotodynamická terapie
    • Chemoterapie
  • Bazaliom se může rozvinout v pokročilou formu, kde chirurgie nebo radioterapie není vhodná.10
  • Léčebné možnosti u pacientů s pokročilým Bazaliomem nevhodným k chirurgické léčbě jsou v současné době suboptimální a mohou vést k další morbiditě.11-13

Signální dráha Hedgehog(Hh)

Molekulární dráhy v souvislosti s bazaliomem34

  • Studie u pacientů s Gorlinovým syndromem přispěly k porozumění patogenezi bazaliomu.
  • Tito pacienti mají vysokou incidenci bazaliomu.
  • Hedgehog signální dráha se dala do souvislosti s bazaliomem, když se objevilo, že pacienti s Gorlinovým syndromem mají mutaci „Patched“ (PTCH), klíčové komponenty Hh dráhy, vedoucí ke konstituční aktivaci signálů Hh dráhy.

Hedgehog dráha

  • Dráha Hedgehog byla objevena u octomilek (Drosophila) a byla tak pojmenována kvůli mutaci, které způsobily její nekontrolovanou aktivitu, a měla bodlinovitý vzhled larev.43
  • Signální dráha Hedgehog hraje během fyziologického embryonálního vývoje zásadní roli.34
    • Je zodpovědná za buněčný růst a diferenciaci, s cílem kontroly formace orgánů během embryonálního vývoje.
  • U dospělých je za fyziologických okolností dráha Hedgehog neaktivní, s výjimkou role při zachování a reparaci tkání.34
  • U bazaliomu je abnormální signalizace Hedgehog dráhy klíčovým molekulárním spouštěčem této nemoci.26,35, 36

Signály dráhy Hedgehog

Klíčové komponenty v signální dráze Hedgehog:34

Hedgehog Ligand, Hedgehog (Hh)

  • Zahajuje přenos signálu v dráze Hedgehog.

Hedgehog Ligand Receptor, Patched (PTCH)

  • Za fyziologických okolností blokuje aktivitu SMO.

Převaděč signálu Hedgehog, Smoothened (SMO)

  • Za fyziologických okolností je blokován prostřednictvím PTCH, brání jeho aktivaci a spuštění kaskády signálů dráhy Hedgehog.

Efektor dráhy Hedgehog, Gli transkripční faktory

  • Cytosolický komplex proteinů zahrnuje Supresor „Fused“ (SuFu) a rodiny transkripčních faktorů Gli.
  • Aktivace vede k expresi specifických genů, které zahájí buněčnou proliferaci a diferenciaci.

Inaktivní dráha Hedgehog

  • V případě, že je Hedgehog dráha inaktivní, PTCH působí jako supresor SMO.32, 44
  • Inhibiční efekt PTCH vede k udržení SMO v endosomických váčcích, vzdálených od buněčného povrchu.44
  • Gli proteiny blokují transkripci cílových genů, pokud je SMO neaktivní.32, 44

Aktivace dráhy Hedgehog32, 36, 44

  • Po navázání Hh ligandu na PTCH zaniká inhibiční vliv na SMO a SMO se posouvá k buněčnému povrchu.
  • SMO poté aktivuje cytoplasmatický komplex proteinů, a tím fosforylaci rodiny transkripčních faktorů Gli, které se přesunou do jádra.
  • Fosforylované proteiny Gli jsou aktivátory transkripce, kontrolují expresi cílových genů Hedgehog, které zahájí buněčnou proliferaci a diferenciaci.

Abnormální aktivace dráhy Hedgehog

  • Abnormální aktivace dráhy Hedgehog hraje v patogenezi určitých typů nádoru, včetně bazaliomu, důležitou roli26,32,35
  • Více než 90% bazaliomů má abnormálně aktivní dráhu Hedgehog45–47
  • Abnormální aktivaci dráhy Hedgehog způsobují 2 odlišné mechanismy u různých typů nádorů:48
    1. Na ligandu nezávislá signalizace spuštěná mutací (např. bazaliom a meduloblastom)
      • Mutace klíčových regulátorů dráhy (např. PTCH nebo SMO) a/nebo ztráta heterozygozity PTCH vede k tomu, že SMO je v konstitučně aktivovaném stavu34
    2. Na ligandu závislá signalizace je spuštěná nadměrnou expresí ligandu Hh nádorovými buňkami (např. ovariální nádory, kolorektální karcinom a karcinom slinivky)

Inaktivující mutace PTCH 32, 36, 44

  • U bazaliomu s inaktivující mutací PTCH zaniká inhibiční efekt na SMO a SMO se přesune směrem k buněčnému povrchu.
  • SMO poté aktivuje cytoplasmatický komplex proteinů, a způsobí aktivaci rodiny transkripčních Gli, které se přesunou do jádra.
  • Fosforylace proteinů Gli a jejich translokace do jádra vede k expresi cílových genů, které zahájí tumorigenezi proliferaci a přežití nádorových buněk.

Aktivující mutace SMO32, 36

  • Aktivující mutace SMO je u bazaliomů ve srovnání s PTCH mutací méně častá (~10% případů).36
  • U bazaliomu, který je způsoben aktivující mutací SMO se aktivní SMO přesouvá k buněčnému povrchu.
  • SMO poté aktivuje cytoplasmatický komplex proteinů, a způsobí aktivaci rodiny transkripčních Gli, které se přesunou do jádra.
  • Fosforylace proteinů Gli a jejich translokace do jádra vede k expresi cílových genů, které zahájí tumorigenezi proliferaci a přežití nádorových buněk.

Další molekulární dráhy u bazaliomu49

  • Supresor nádorového genu p53 hraje důležitou roli v regulaci buněčného cyklu, apoptózy a opravy DNA.
    • p53 je regulátor buněčného cyklu, v případě poškození DNA, buněčný cyklus zastaví.
    • Inhibice buněčného cyklu uvolní čas umožňující opravu DNA.
    • V případě nenapravitelné škody proběhne apoptóza postižené buňky, a brání tím formaci buněk s poškozenou DNA.
  • Mutace v p53 způsobené UV zářením jsou v souvislosti s kožními nádory známé.
  • Mutace tohoto genu byla hlášena u přibližně 50% bazaliomů, může se vyskytovat jak u prekancerózy, tak u nádorové léze.
  • Mutace genu p53 se jeví významnou v časných genetických změnách během rozvoje UV-indukovaných kožních nádorů.

Gorlinův syndrom

Hlavní rysy Gorlinova syndromu

  • Gorlinův syndrom je také znám jako basocelulární névový syndrom (BCNS), kdy dochází k tvorbě névů na kůži.50
  • Je to hereditární onemocnění charakterizované vznikem mnohočetných bazaliomů, čelistních cyst, skvrn na dlaních a ploskách, skeletálních a faciálních abnormalit, a jiných nádorů, např. meduloblastomu.50-51
  • Prevalence Gorlinova syndromu se v jednotlivých zemích liší.50
  • Hlavním problémem pacientů s Gorlinovým syndromem je možný rozvoj velkého množství bazaliomů.51
  • Pouze malá část z nich je invazivní, avšak mohou pronikat do hlubokých struktur, obzvláště na obličeji.51
  • Bazaliomy u pacientů s Gorlinovým syndromem lze léčit chirurgicky i nechirurgicky.50

Patogeneze50

  • Gorlinův syndrom je autosomálně dominantní hereditární stav způsobený mutací genu Patched1 (PTCH1) v signální dráze Hedgehog.
  • Gorlinův syndrom vzniká u pacientů, kteří mají defektní kopii genu PTCH1.
  • Je charakteristický širokým rozmezím vývojových abnormalit a predispozicí k nádorům, zvlášť bazaliomu.
    • Příčinou je, že gen PTCH1 je důležitý během vývoje a působí jako nádorový supresor

Epidemiologie50

  • Syndrom postihuje rovnoměrně ženy i muže.
  • Až 60% všech postižených pacientů nemá známou rodinnou anamnézu.
  • 2% pacientů s bazaliomem před 45. rokem věku má tento syndrom.

Klinické projevy

  • Gorlinův syndrom doprovází mnoho různých znaků a symptomů.50
  • Je však charakteristický přítomností 3 hlavních rysů:50, 52
    • Mnohočetné bazaliomy, které mohou vznikat velice brzy (ve 2 letech věku).
    • Skvrny na dlaních nebo ploskách.
      • 30% až 65% pacientů s Gorlinovým syndromem má malé asymetrické skvrny na dlaních a ploskách kolem 10 let věku; ve věku 15 let dokonce 80%.
      • Skvrny mají 2–3 mm v průměru a hloubku 1–3mm.
      • Z těchto skvrn nebyl pozorován vznik bazaliomů.
    • Cysty lokalizované na nebo v okolí čelisti.
      • Rekurentní čelistní cysty (známé jako keratocysty) se vyskytují u 90% pacientů.
      • Jsou charakteristické tenkým externím fibrózním pouzdrem a vnitřní linií keratinizovaného vrstevnatého squamózního epitelu.
      • Keratocysty se vyskytují v zubní části čelisti a předpokládá se, že vznikají z dentální laminy.

Diagnostická kritéria pro Gorlinův syndrom
Velká kritéria: Malá kritéria:
  • Mnohočetné (>2) bazaliomy, nebo jeden bazaliom před 20. rokem věku
  • Cysty v oblasti čelisti nebo v její blízkosti, s potvrzenou histologií
  • Skvrny na dlaních a ploskách (≥3)
  • Kalcifikace ve falx cerebri
  • Bifurkace, fúze nebo výrazné rozevření žeber
  • Příbuzní 1.stupně s Gorlinovým syndromem
  • Neobvykle velká hlava v poměru k tělu
  • Kongenitální malformace: rozštěp rtu nebo patra, neobvykle vyčnívající čelo, oči nepřiměřeně daleko od sebe
  • Jiné skeletální abnormality: nedostatečně vyvinuté lopatky, výrazně deformované sternum, „plovací blána“ mezi prsty
  • Radiologické abnormality: přemostění lícní kosti, , anomálie páteře, fúze nebo prodloužení obratlů, , tvarové defekty rukou a nohou
  • Benigní nádory ovárií
  • Meduloblastom (maligní nádor mozku)


Bazaliom u pacientů s Gorlinovým syndromem

  • Bazaliom může vzniknout v různých stádiích syndromu: nejčastěji se objevuje mezi pubertou a 35. rokem; medián věku vzniku bazaliomu je ~25 let.50,51
  • Incidence je mezi etnickými podskupinami velmi různorodá: pouze u ~40% černochů postižených Gorlinovým syndromem dojde k rozvoji bazaliomu, zatímco u kavkazské rasy je bazaliom hlášen až u 90% případů.50, 51u
  • Bazaliomy se mohou lišit počtem, ( od několika paž po tisíce) a velikostí, od 1do 10 mm v průměru.50
  • Klinicky se mohou projevovat od rudě zbarvených papul po ulcerující plaky a mohou být mylně pokládány za kožní výrůstky, polypy, névy nebo hemangiomy (benigní nádory).50
  • Bazaliomy u Gorlinova syndromu souvisí se zvýšenou expozicí slunci, a nejčastěji se objevují na místech vystavených slunci, avšak mohou vznikat v oblastech, které nejsou vystaveny slunci.50, 51
  • Bazaliomy u tohoto syndromu mají podobný průběh jako sporadické bazaliomy, a pouze výjimečně metastazují. 50, 51
  • Po pubertě se chovají bazaliomy u pacientů s Gorlinovým syndromem více agresivně a lokálně invadují.50
  • Pokud jsou bazaliomy lokálně invazivní, mohou pronikat do hlubokých vrstev, zvlášť na obličeji.51

Léčba bazaliomů u Gorlinova syndromu

  • Bazaliomy, které vznikají u pacientů s Gorlinovým syndromem jsou řešeny stejně jako sporadické bazaliomy.
  • Chirurgická excize je oblíbenou metodou u pacientů s omezeným počtem bazaliomů. 50
  • Nechirurgické procedury, které lze použít v léčbě mnohočetných bazaliomů:7, 50, 51
    • Ablace laserem
    • Fotodynamická terapie
    • Topická chemoterapie (např. imiquimod a fluorouracil)
  • Radioterapie by u pacientů s Gorlinovým syndromem neměla být používána, vzhledem ke znovuobjevení se nádorů v ozářených oblastech i po mnoha letech 50, 51

Spinaliom (Spinocelulární karcinom; SCC)

  • Spinaliom (SCC) je druhou nejčastější formou kožních nádorů.6
  • Spinaliom se převážně vyskytuje u bělochů, ale incidence se v jednotlivých zemích významně liší.14
    • Celoživotní riziko rozvoje spinaliomu v Austrálii je kolem 70 let věku 28%, zatímco v Kanadě je to 5%.14
  • Výskyt spinaliomu úzce souvisí s množstvím slunečního svitu a se vzdáleností od rovníku.14
  • Projevuje se jako ztluštělá šupinatá červená skvrna na místech těla vystavených UV záření, t.j. na uchu, obličeji, krku a předloktí.6

Rizikové faktory spinaliomu

  • Hlavní rizikové faktory spinaliomu jsou podobné jako u Bazaliomu:14
    • Genetické faktory
    • UV záření
    • Infekce lidským papiloma virem
    • Dietní faktory
    • Imunosuprese
    • Kouření
    • Chronická expozice arsenu

Léčba a vývoj spinaliomu

  • Spinaliom má tendenci k pomalému růstu a obvykle je odstraněn chirurgicky.6
  • Spinaliom nebývá fatální, avšak chirurgická léčba může působit bolest a jizvení.6
  • Spinaliom metastazuje častěji než bazaliom.6
  • Pacienti trpící spinaliomem mají vyšší riziko následných spinaliomů.14

Další typy kožních nádorů

Kožní karcinom z Merkelových buněk Agresivní neuroendokrinní karcinom kůže spojený s expozicí UV záření. Jeho incidence narůstá a je často fatální, s 30% mortalitou do 2 let od diagnózy 20
Kaposiho sarkom Angioproliferativní kožní léze spojená s četnými epidemiologickými a patofyziologickými faktory. Je to nejčastější vaskulární malignita postihující pacienty s AIDS a často se projevuje u židovské, italské a řecké populace21
Kožní T-lymfom Skupina lymfoproliferativních poruch charakteristická akumulací neoplastických T lymfocytů v kůži. Je to nejčastější primární kožní lymfom a mycosis fungoides je nejčastější variantou kožního T-lymfomu22
Nádory kožních adnex Vzácné nádory vznikající ze struktur jako jsou potní žlázy, mazové žlázy a vlasové folikuly. Adnexální nádory představují 1–2% kožních nádorů23
Sarkomy Relativně vzácné maligní nádory z pojivových tkání, včetně tuku, svalů, cév, hlubokých kožních tkání, nervů, kostí a chrupavek, představují méně než 10% všech malignit. Kožní sarkomy zahrnují dermatofibrosarkom protuberans a angiomatoidní fibrózní histiocytom24

Reference

  1. Weller R et al. The function and structure of the skin. Clinical Dermatology Oxford, Blackwell publishing, 2008; 4th ed: 10-33.
  2. Graham-Brown R, Burns T. Structure and function of the skin hair and nails. Lecture notes in dermatology Oxford, Blackwell publishing, 2007; 9th ed: 1-9.
  3. Voraphol V et al. Fat and subcutaneous layer. Cosmetic dermatology: priciples and practice, The McGraw Hill Companies, 2009; 2nd ed: 14-21.
  4. Oliver G and Detmar M. The rediscovery of the lymphatic system: old and new insights into the development and biological function of the lymphatic vasculature. Genes Dev 2002; 16: 773-783.
  5. http://www.who.int...cer/en/index1.html
  6. http://www.who.int...fac/en/index2.html
  7. Wong CS, Strange RC, Lear JT. Basal cell carcinoma. BMJ 2003; 327: 794-798.
  8. Samarasinghe V, Madan V, Lear JT. Focus on Basal cell carcinoma. J Skin Cancer 2011; 2011: 328615.
  9. Rubin AI, Chen EH, Ratner D. Basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2005; 353: 2262-2269.
  10. Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM et al. Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 1164-1172.
  11. Amin SH, Tibes R, Kim JE et al. Hedgehog antagonist GDC-0449 is effective in the treatment of advanced basal cell carcinoma. Laryngoscope 2010; 120: 2456-2459.
  12. O'Bryan KW and Ratner D. The role of targeted molecular inhibitors in the management of advanced nonmelanoma skin cancer. Semin Cutan Med Surg 2011; 30: 57-61.
  13. Goppner D and Leverkus M. Basal cell carcinoma: from the molecular understanding of the pathogenesis to targeted terapie of progressive disease. J Skin Cancer 2011; 2011: 650258.
  14. Van der Pols JC. Epidemiology of basal cell and squamous cell carcinoma of the skin. Skin cancer: a worldwide perspective, Springer, 2011; 1st ed: 3-12.
  15. Boucamp P. Pathogenesis of non-melanoma skin cancer. Skin cancer: a worldwide perspective, Springer, 2011; 1st ed: 45-54.
  16. Tomas S. Managing a difficult periorbital skin cancer. Aust Fam Physician 2010; 39: 563-564.
  17. Whiteman D, Green A. Epidemiology of malignant melanoma. Skin cancer: a worldwide perspective, Springer, 2011; 1st ed: 13-26.
  18. World Health Organization: http://www.who.int/uv/health/uv_health2/en/index1.html.
  19. Markovic SN, Erickson LA, Rao RD et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 1: epidemiology, risk factors, screening, prevention, and diagnosis. Mayo Clin Proc 2007; 82: 364-380.
  20. Wang TS, Byrne PJ, Jacobs LK et al. Merkel cell carcinoma: update and review. Semin Cutan Med Surg 2011; 30: 48-56.
  21. Kosmidis C, Efthimiadis C, Anthimidis G et al. Kaposi's sarcoma of the hand mimicking squamous cell carcinoma in a woman with no evidence of HIV infection: a case report. J Med Case Reports 2008; 2: 213.
  22. Meyer N, Paul C, Misery L. Pruritus in cutaneous T-cell lymphomas: frequent, often severe and difficult to treat. Acta Derm Venereol 2010; 90: 12-17.
  23. Guerrissi JO and Quiroga JP. Adnexal carcinomas of the head and neck. Indian J Plast Surg 2008; 41: 229-234.
  24. Jain S, Xu R, Prieto VG et al. Molecular classification of soft tissue sarcomas and its clinical applications. Int J Clin Exp Pathol 2010; 3: 416-428.
  25. Walling HW, Fosko SW, Geraminejad PA et al. Aggressive basal cell carcinoma: presentation, pathogenesis, and management. Cancer Metastasis Rev 2004; 23: 389-402.
  26. So PL, Tang JY, Epstein EH. Novel investigational drugs for basal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19: 1099-1112.
  27. Chinem VP and Miot HA. Epidemiology of basal cell carcinoma. An Bras Dermatol 2011; 86: 292-305.
  28. Moloney FJ, Halliday GM. Nonmelanoma skin cancer. In Clinical and basic immunoedermatology, Springer, 2008; 223-245.
  29. http://www.cancer.org/Cancer/CancerCauses/OtherCarcinogens/MedicalTreatments/radiation-exposure-and-cancer
  30. Gawkrodger DJ. Occupational skin cancers. Occup Med (Lond) 2004; 54: 458-463.
  31. Lichter MD, Karagas MR, Mott LA et al. Therapeutic ionizing radiation and the incidence of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma. The New Hampshire Skin Cancer Study Group. Arch Dermatol 2000; 136: 1007-1011.
  32. Caro I and Low JA. The role of the hedgehog signaling pathway in the development of basal cell carcinoma and opportunities for treatment. Clin Cancer Res 2010; 16: 3335-3339.
  33. Telfer NR, Colver GB, Morton CA. Guidelines for the management of basal cell carcinoma. Br J Dermatol 2008; 159: 35-48.
  34. Scales SJ and de Sauvage FJ. Mechanisms of Hedgehog pathway activation in cancer and implications for terapie. Trends Pharmacol Sci 2009; 30: 303-312.
  35. Hutchin ME, Kariapper MS, Grachtchouk M et al. Sustained Hedgehog signaling is required for basal cell carcinoma proliferation and survival: conditional skin tumorigenesis recapitulates the hair growth cycle. Genes Dev 2005; 19: 214-223.
  36. Epstein EH. Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog. Nat Rev Cancer 2008; 8: 743-754.
  37. Weedon D, Marks R, Kao G, et al. Keratinocytic tumours. WHO Classification of tumours. Pathology and genetics of skin tumours Lyon, IARC Press, 2006.
  38. NCCN. Basal cell and squamous cell carcinomas. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. 2010.
  39. Hauschild A, Breuninger H, Kaufmann R et al. Short German guidelines: basal cell carcinoma. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6 Suppl 1: S2-S4.
  40. Varga E, Korom I, Rasko Z et al. Neglected Basal cell carcinomas in the 21st century. J Skin Cancer 2011; 2011: 392151.
  41. Sekulic A. A pivotal study evaluating efficacy and safety of the Hedgehog pathway inhibitor vismodegib (GDC-0449) in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma. Oral presentation at the European Association of Dermato-Oncology Annual Meeting 2011 2011.
  42. Ting PT, Kasper R, Arlette JP. Metastatic basal cell carcinoma: report of two cases and literature review. J Cutan Med Surg 2005; 9: 10-15.
  43. Nusslein-Volhard C and Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature 1980; 287: 795-801.
  44. Rubin LL and de Sauvage FJ. Targeting the Hedgehog pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 1026-1033.
  45. Teh MT, Blaydon D, Chaplin T et al. Genomewide single nucleotide polymorphism microarray mapping in basal cell carcinomas unveils uniparental disomy as a key somatic event. Cancer Res 2005; 65: 8597-8603.
  46. Kallassy M, Toftgard R, Ueda M et al. Patched (ptch)-associated preferential expression of smoothened (smoh) in human basal cell carcinoma of the skin. Cancer Res 1997; 57: 4731-4735.
  47. Unden AB, Zaphiropoulos PG, Bruce K et al. Human patched (PTCH) mRNA is overexpressed consistently in tumor cells of both familial and sporadic basal cell carcinoma. Cancer Res 1997; 57: 2336-2340.
  48. Low JA and de Sauvage FJ. Clinical experience with Hedgehog pathway inhibitors. J Clin Oncol 2010; 28: 5321-5326.
  49. Benjamin CL and Ananthaswamy HN. p53 and the pathogenesis of skin cancer. Toxicol Appl Pharmacol 2007; 224: 241-248.
  50. Lo ML. Nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlinův syndrom). Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 32.
  51. Jones EA, Sajid MI, Shenton A et al. Basal cell carcinomas in Gorlinův syndrom: a review of 202 patients. J Skin Cancer 2011; 2011: 217378.
  52. de Zwaan SE and Haass NK. Genetics of basal cell carcinoma. Australas J Dermatol 2010; 51: 81-92.

Související články

Signální dráha Hedgehog

Krátké video vysvětluje přenos signálu a klíčové prvky signální dráhy Hedgehog, jejíž abnormální aktivace může způsobit nádor, například bazaliom.  

ERIVANCE BCC vedla FDA ke schválení vismodegibu (Erivedge) v USA a Mexiku pro léčbu dospělých s metastatickým BCC nebo lokálně pokročilým BCC s rekurencí po předchozí chirurgické léčbě nebo nevhodným k chirurgické léčbě a pacientů, kteří jsou nevhodni k radioterapii.

Přichází nová léčba bazocelulárního karcinomu

Erivedge (vismodegib) je perorálně užívaným inhibitorem signální dráhy Hedgehog. Je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s  metastazujícím bazocelulárním karcinomem a pacientů s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem nevhodným k chirurgické léčbě nebo radioterapii.

V souvislosti s registrací přípravku Erivedge (vismodegib) jsme pro Vás připravili prezentace o bazocelulárním karcinomu, video s vysvětlením mechanismu účinku a i prezentace přinášející výsledky klinických studií s přípravkem Erivedge v těchto indikacích.