Cílená léčba adenokarcinomů - možnosti predikce účinnosti

Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne, vážené dámy, vážení pánové. Toto jsou moje disclosure. Jaký je stav systémové léčby u nemalobuněčných karcinomů plic v současnosti? Tady vidíte, že vycházíme především ze stavu výkonnosti pacientů, ale potom dále se ty možné léčebné postupy dělí především podle histologie, ale nověji se stávají i výsledky genetických vyšetření, které potom umožňují některým pacientům, jejichž nádory nesou takzvané řídící mutace, podávat léčbu biologicky cílenou v první linii. Vidíte tady potom takový ten terapeutický terén, když si rozdělíme pacienty s nemalobuněčnými karcinomy podle těch jednotlivých jednak tedy morfologií, jak se percentuálně vyskytují a kromě toho, jak se liší potom, co se týče genetické výbavy těch jednotlivých nádorů. Takže vidíte zde určitou podskupinu pacientů s mutacemi genu pro receptor epidermálního růstového faktoru, pacienty, jejichž nádory nesou translokace genu anaplastické lymfomové kinázy a potom některé další biomarkery nebo respektive mutace, které mohou být důležité pro volbu léčby těch konkrétních pacientů. Ten posun vývojové diagramu, pokud jde o rozhodování o léčbě, se vlastně začíná na patologii, kde se patolog snaží definovat získanou tkáň z hlediska tedy jednak morfologického charakteru a v případě, že klasická morfologie nedává jednoznačnou odpověď, využívá se potom tedy imunohistochemická diagnostika. Další údaje, které od patologa požadujeme ke kompletizaci diagnózy, je potom genotypizace nádoru a vyšetření nádorových biomarkerů. Tady potom vidíme, že část pacientů, u kterých se nedaří blíže specifikovat podtyp toho nemalobuněčného karcinomu plic, může být následně diagnostikováno přesněji s využitím imunohistochemických barvení. Takže v podstatě velmi malé procento nemocných, u kterých se ani s využitím imunohistochemie nepodaří blíže specifikovat ten typ nemalobuněčného karcinomu plic, zůstává sice, ale v konečném důsledku to mohou být řádově procenta všech diagnostikovaných případů. Tady už vidíme první kritérium rozlišovací, že totiž morfologie může být rozhodující pro volbu léčebného schématu, pokud jde o chemoterapii. Tady vidíme výsledky studie Scagliottiho, který porovnával kombinaci carboplatina-paklitaxel s kombinací cisplatina-gemcitabin a dokládala, že zatímco u skvamozních nádorů je výhodnější podávat kombinaci cisplatina-gemcitabin, u neskvamózních nádorů je výhodnější kombinace carboplatina-paklitaxel. Tady potom vidíte zase histologii, výsledky léčby v první a ve druhé linii, eventuálně léčby udržovací. Pokud jde o porovnávání pacientů s neskvamozními či neskvamozními nádory, kteří mohou být léčeni v první linii kombinací pemtrexed-cisplatina versus gemcitabin-cisplatina, kdy vidíte výrazný přínos léčby pemtrexedem u pacientů s neskvamozními nádory. Ve druhé linii je tento rozdíl patrný opět ve prospěch pemetrexedu u neskvamozních nádorů ve srovnání s docetaxelem, zatímco skvamozní nádory lépe reagují na docetaxel. A konečně vidíme, že udržovací léčba funguje také vlastně jen u neskvamozních nádorů, udržovací léčba pemetrexedem. Tady potom vidíme vlastně porovnání trojkombinace bevacizumab, carboplatina a paklitaxel u neskvamozních nádorů, kde vidíme statisticky významný rozdíl u celkové populace pacientů s neskvamozními nádory, ale lepší výsledky u selektované skupiny nemocných s adenokarcinomy ve prospěch trojkombinace karboplatina, paklitaxel, bevacizumab. Tady potom je přehled klinických studií, které této problematice byly věnované. Takže výhodu celkového přežití doklada ta první uvedená studie, zatímco studie AVAiL uvádí jako pozitivní primární cíl, to znamená prodloužení času do progrese onemocnění. A tady vidíte ještě některé další studie, například studii ATLAS. Pokud jde o další lék, který se nabízí pro podskupinu pacientů s nemalobuněčným karcinomem, tentokrát se jedná o skvamozní nádory, je to vlastně podání Abraxanu v kombinaci s carboplatinou, kde tato studie, která byla prezentována v roce 2012, dokládá skutečnost, že u skvamózních nádorů je účinnější a bezpečnější kombinace Abraxane-carboplatina, zatímco u nádorů neskvamózních je v podstatě ten efekt léčby, pokud jde o frekvenci léčebných odpovědí, prakticky shodný. Tento koláčový graf vlastně dokumentuje další kapitolu plicní onkologie, která je zaměřená na vyšetřovaní řídících mutací u nemalobuněčných karcinomů plic a na možné ovlivňování těchto podskupin nádorů případně biologicky cílenou léčbou. Takže vidíte tady, že přibližně čtvrtina pacientů s adenokarcinomy nemá ještě prokázanou nějakou řídící mutaci a že vlastně k nejčastějším ovlivnitelným mutacím patří mutace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru a dále potom některé další, například tedy translokace genu pro anaplastickou lymfomovou kinázu. Když se potom podíváme na biologicky cílenou léčbu podávanou v první linii, tak vidíme celkem konzistentní výsledky, pokud jde o lepší časy do progrese u pacientů léčených v první linii cílenými preparáty v porovnání s těmi, kteří dostávali v první linii chemoterapii. A pokud jde o celkové přežití, vlastně žádná z uvedených studií nedokládá statisticky významný rozdíl, což může být do značné míry způsobeno tedy překryvem léčby, která by jako biologicky cílená byla podávána v dalších liniích. Tady potom vidíte vlastně ten přehled, takovou tu tu metaanalýzu těch jednotlivých studií, která vesměs vyznívá ve prospěch podávání inhibitorů tyrozinkinázy v první linii v porovnání s chemoterapií podávanou pacientům se senzitivní mutacemi v první linii. Pokud jde o nejčastěji přítomné mutace, to znamená deleční mutace na exonu 19 a bodové mutace na exonu 21, některé studie signalizují, že výhodnější pro pacienta v souvislosti s podanou biologicky cílenou léčbou je mít prvně zmíněnou mutaci, tedy deleční mutaci na exonu 19, nicméně ne všude byly doloženy významné rozdíly, které by, řekněme, tu biologickou léčbu nějakým způsobem zpochybňovaly, Pokud jde o výsledky u našich pacientů, ať už sledovaných v registru, jak o nich hovořila paní profesorka Skřičková, nebo naše analýza, kterou jsme prováděli před lety, nejsou významné rozdíly v přežití pacientů podle typu těchto řídících mutací při biologicky cílené léčbě při porovnání výsledků mezi sebou. Tady potom vidíme jednu zajímavou studii, kde se hodnotí primárně časy do progrese u pacientů se senzitivními mutacemi, kteří byli léčeni buďto tedy kombinací erlotinib s bevacizumab, anebo samotným erlotinibem. Čili tady jsou docela zajímavě prodloužené časy do progrese, kdy u té první mutace je velmi zajímavé Hazard ratio 0,41 a čas do progrese 18 měsíců. U té, řekněme, méně vhodné mutace na exonu 21 je ten čas do progrese stále ještě 13,9 měsíce a Hazard ratio 0,67. A tady potom vidíme ty jednak časté mutace a jednak mutace vzácné, se kterými se stále častěji seznamujeme díky výsledkům, které získáváme z oddělení molekulární genetiky. Uvádí se, že přibližně 10% pacientů, kteří mají prokázanou nějakou senzitivní mutaci, nereaguje na biologicky cílenou léčbu tak, jak bychom očekávali právě v důsledku toho, že byla přítomna ještě nějaká jiná mutace v té nádorové tkáni, která může vlastně ovlivnit efekt té biologicky cílené léčby. Takže tady potom vidíme údaje, které se týkají inhibitorů tyrozinkinázy druhé generace, afatinibu, kde je vlastně doloženo prodloužené přežití u EGFR mutované populace v porovnání s chemoterapií v první linii. A také tady potom vidíme i rozdíly, které jsou mezi oběma senzitivními mutacemi ve vztahu k účinnosti biologicky cílené léčby anebo chemoterapii. Čili zase výhodnější pro nemocného a pro jeho vyhlídky na efekt léčby je deleční mutace na exonu 19. Nicméně i u obou těchto mutací je možné v první linii podávat v podstatě biologicky cílenou léčbu, měla by to být metoda volby. Pokud jde o podskupiny pacientů s těmi vzácnými a komplexními mutacemi, to znamená, kde je buďto méně obvyklá mutace, anebo mutací více, vidíme, že se jedná o značně nehomogenní soubory, které je poměrně těžké hodnotit, protože literárních údajů ve vztahu k jednotlivým inhibitorům tyrozinkinázy není zase tak velký počet, nicméně vidíme, že u řady pacientů, kteří mají ty vzácné mutace, je pozorován pozitivní efekt tyrozinkinázového inhibitoru, v tomto případě afatinibu. Tady potom jsou časy do progrese a celková přežití pacientů s vzácnými nebo komplexními mutacemi čili i zde ta biologicky cílená léčba je metodou, kterou je třeba využít. Tady potom vidíme vývoj přežití pacientů s EGFR mutovanými nádory v průběhu doby, kdy máme možnost se léčbou těchto nemocných zabývat čili vidíte od celkového přežití, které se pohybovalo něco kolem 6-7 měsíců v 70.letech minulého století, docházelo postupně ke zlepšování vývoje přežití těch nemocných a v současné době vidíme běžně více než dvouletá přežití u nemocných, kteří mají řídící nebo senzitivní mutace ovlivnitelné biologicky cílenou léčbou a tuto léčbu mají zároveň k dispozici. Crizotinib u ALK-pozitivních pacientů, tam kde je tedy přítomna přestavba genu anaplastické lymfomové kinázy, takže vidíme tady výsledky několika klinických studií, které byly klíčové pro uvedení tohoto léku do praxe. Čili vidíte celkem konzistentní frekvenci objektivních odpovědí kolem 60%, střední dobu trvání odpovědi kolem 49 týdnů a střední doba času do progrese byla něco kolem těch 8 měsíců. Čili zase lék, který mění obraz nemoci u selektovaných pacientů podle přítomnosti mutací tohoto genu. Tady vidíme vlastně, co je společné svým způsobem té biologicky cílené léčbě, pokud ji dostanou ti pacienti s uvedenými řídícími mutacemi, společný je ten Response rate, který je kolem těch 60-80% a časy do progrese vidíte také, že v podstatě jako kdybychom je tady napsali přes kopírák velice dobrá bezpečnost této léčby, která je vyjádřená vlastně úmrtími, které by bylo možno vztáhnout k léčbě, která se pohybuje - tato frekvence - někde okolo 1-2%. Tady potom vidíte výsledky léčby konsorcia mutací ve Spojených státech, kde jasně, pokud jde o přežití pacientů, nejvíce profitují pacienti, kteří mají přítomné prokázané řídící mutace a dostávají cílenou léčbu podle typu těch mutací. V současné době se už vyšetřují i některé genetické změny další, které by perspektivně mohly být vodítkem nebo indikátorem zařazení pacientů do některých klinických studií nebo pro nějaký individuální léčebný program, pokud jde tedy například o pacienty s přestavbou genu ROS1, eventuálně genu RET. Takže tuto cílenou léčbu pravděpodobně také v brzké době budeme moci využívat. Další možností cílené léčby již tady zmínila paní profesorka Skřičková čili je tady jednak dispozici trojitý inhibitor angiokináz nintedanib v kombinaci s docetaxelem a v současné době máme zkušenosti u pacientů po selhání léčby crizotinibem u ALK-mutovaných nádorů s použitím preparátu ceritinib neboli Zykadia. Budeme o nich referovat pozítří. A tady bych vám chtěl poděkovat za pozornost a víceméně tímto naznačit, že v současné době máme při rozhodování na startu léčby celou řadu nadějných kandidátů, které můžeme cíleně u našich pacientů využít. Dámy a pánové, děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2015 - přehled natočených přednášek.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Edukační seminář: Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

Související články

Přehledová přednáška zahrnuje epidemiologické trendy a shrnuje výsledky léčby nemalobuněčného karcinomu plic na datech z registru TULUNG. Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

Reálná personalizace léčby hlavně u stadií IB bude možná po dokončení probíhajících studií a identifikaci dalších klinicky významných biomarkerů. Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba. 

Konkomitantní chemoradioterapie je léčbou volby stadia III NSCLC u operabilních, inoperabilních „fit“ i „poor prognosis“ pacientů . Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.