Current status and future possibilities of immunotherapy for the treatment of NSCLC

Edukační seminář Nemalobuněčný karcinom plic byl zahájen vyzvanou přednáškou paní Solange Peters, MD, PhD z University v Lausanne, jež je členkou ESMO Executive Board. 

V pravo dole pod videem si můžete zapnout české titulky.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

SOUČASNÝ STAV A BUDOUCÍ MOŽNOSTI IMUNOTERAPIE V LÉČBĚ NSCLC Dobrý den, je mi ctí zde být a diskutovat s vámi o možnostech imunoterapie v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu. Musím se omluvit – musím mluvit anglicky, zvládám němčinu, italštinu, francouzštinu, angličtinu, ale češtinu ne. Hrozné. Doufám, že nebudu mluvit moc rychle. Kdyby byly nějaké otázky, můžete mě klidně přerušit, nebo se zeptat na konci, pokud bych při své přednášce byla příliš rychlá. Co víme o imunoterapii u nemalobuněčného plicního karcinomu? Nejprve ze všeho, když se podíváme na tyto nejznámější časopisy na světě, mnoho z mých kolegů publikovalo hodně o imunoterapii, která byla spíše takovou legendou. Hovořilo se hodně o selekci pacientů. Pokud vhodně vyberete pacienta, bude díky imunoterapii dlouhodobě přežívat. Mnoho mých kolegů své bádání ubíralo tímto směrem. Myslím si, že změní názor. Články v těchto časopisech činí závěry, že když vhodně vyberete pacienta do klinické studie, čili ten značný rozsah úspěchu, který jsme teď vídali u melanomu, i u plicního karcinomu, nám dokládá, že imunoterapie funguje i u plicních nádorů. O čemž se vás nadále budu snažit přesvědčit ve své přednášce. Jaké máme podklady proto, si celou tuto dekádu myslet, že by imunoterapie mohla fungovat u plicních nádorů? Nejprve ze všeho, když se podíváme na tkáň plicního nádoru, že ve většině případů je plná buněk, kterým říkáme TILy – tumor infiltrující lymfocyty. A to co bylo prokázáno, u nádorů vaječníků, u nádorů prsu, také u plicních nádorů, že pokud v nádoru jsou lymfocyty, pacienti dopadají lépe. Jsou-li přítomny negativní buňky, kterým říkáme Tregy, řekla bych inhibitory imunitní odpovědi, pacienti dopadají hůře. V poslední době byl publikován příběh PDL-1. PDL-1 je molekula, která je zodpovědná za to, že imunitní systém toleruje přítomnost nádoru. Pokud máte tyto PDL-1 molekuly přítomny na nádorových buňkách, pacientovi se bude dařit hůře, jelikož toleruje přítomnost nádoru. Celý tento koncept nás utvrzuje v tom, že snažit se aktivovat imunitní systém by mohlo být cestou k léčbě plicních nádorů. Ve shodě s tímto vyšel v NEJMu článek, který uzavírá chování buněk plicního nádoru vůči imunitnímu systému. Když se podíváme na všechny typy nádoru, které známe a na počet mutací, které nalézáme, což znamená, na kolik abnormální ta nádorová buňka je, pak melanom a plicní nádory mají více jak 200 signifikantních mutací v genomu nádorové buňky, což činí nádorovou buňku absolutně abnormální pro imunitní systém. A samozřejmě, co bylo zajímavým zjištěním u plicních nádorů, že u kuřáků, čili u lidí, kteří skutečně svůj imunitní systém vystavují chronickému zánětu den po dni, mají desetkrát více somatických mutací než nekuřáci. To dává smysl. Ale znamená to, že imunitní systém by toto měl vidět. A samozřejmě na vrcholu všech typů nádorů, u kterých byla pozorována infiltrace lymfocyty, a které někdy prokázaly s imunitním systémem spojenou spontánní regresi, vidíme, že plicní nádory jsou jedněmi z těch, u kterých bychom měli věřit, že imunoterapie bude fungovat. Jakožto úvod ke své přednášce bych vám ráda připomněla jednu velmi důležitou věc u plicních nádorů. Že léčba plicních nádorů je velmi obtížná. Když se podíváme na červenou křivku, je to křivka přežívání u pokročilého onemocnění, čili toho, o kterém spolu dnes budeme hovořit. Čili pokud je vám diagnostikováno stadium IV plicní rakoviny, medián vašeho přežívání bude 1 rok. Pamatujte na toto i dále během mé přednášky. Pokud vám dnes bude diagnostikováno stadium IV plicní rakoviny, budete přežívat 1 rok. OK. Přesuňme se k imunoterapii plicních nádorů. Když hovoříme o imunoterapie, je třeba si ukázat 2 cesty aktivace imunitního systému. Je to aktivní a pasivní cesta. Pasivní cestu představuje podávání monoklonálních protilátek – rituximab, trastuzumab atd. Nebudeme mít zde čas hovořit o inženýringu T buněk, kdy se vejmou T buňky z těla a modifikují se. Nebudu mít čas o tomto hovořit, ale je to také jedna z cest pasivní imunoterapie. Budu se zaměřovat na aktivní cestu, kterou se snažíme aktivovat imunitní systém. Nejprve ze všeho zde máme vakcíny, které byly zkoušeny po celá desetiletí. Druhou aktivní cestou je cosi, co nazýváme nespecifickou imunomodulací – o čemž bude hovořeno jakožto o checkpoint inhibitorech. Jen velmi rychle bychom se chtěli něco říci k selhání vakcín a úspěchu imunomodulace. Jaké jsou výhody vakcín? Vakcíny jsou v oblasti léčby nádorů velmi populární, protože mají velmi nízkou toxicitu, jsou velmi snadné k podávání – obvykle subkutánně tři, čtyři, pět nebo osm týdnů. A možná mohou vyvolat protinádorovou ochrannou paměťovou imunitní odpověď, v dlouhodobém časovém horizontu. Jejich nevýhodou je, jak uvidíte, malý účinek – v případě plicních nádorů – žádný účinek. Jejich zásadní indikace samozřejmě nejsou léčit dvě tuny nádorových buněk, ale jsou hlavně tam, kde se snažíme o udržování či konsolidaci. Skutečně imunoterapie je indikována u malého rozsahu nádorového onemocnění. Pouze nádorové onemocnění malého rozsahu by mělo být léčeno vakcínami. Vakcíny byly zkoušeny u plicních nádorů. Zde máme všechny randomizované studie fáze III s vakcínami. Zde v adjuvanci, zde po chemoradioterapii s kurativním záměrem u stadia III, zde byly testovány také ve stadiu onemocnění IV. Byly to obrovské studie fáze III. Tady tyto 3 velmi důležité, jen pro ukázku, že byly velmi dobře nastavené. Nejprve ze všeho ta nejdůležitější a velmi zajímavá MAGE-A3 studie, která se nazývala MADRIT, kde probíhala vakcinace po chirurgickém výkonu u časného stadia choroby. Budeme hovořit také a stadiu III a o vakcinačních studiích u pokročilého onemocnění. Můžeme se posunout dále. MAGE-A3 studie použila tumor-specifický antigen MAGE-A3, který je exprimovaný na několika typech nádorů – nádory hlavy a krku, močového měchýře a melanomy. U některé skupiny pacientů již v časném stadiu onemocnění. Takže samozřejmě je potřeba nascreenovat třikrát tolik pacientů na to, abyste nalezli svou kohortu pacientů. Vakcína se skládala z celého proteinu a nějakých adjuvancií. Mějte na paměti, že vakcíny vždy obsahují nějaká adjuvancia, aby byly účinné. V tomto případě to bylo adjuvans vyvinuté GSK, které zvyšovalo účinnost indukce imunitní odpovědi. Podávalo se to intramuskulárně každé 3 týdny. Toto bylo prováděno nejprve ve studii fáze II, kde se výsledky jevily slibné, protože zde se prokázalo jisté zlepšení intervalu bez progrese i celkového přežívání, které nebylo signifikantní, ale týkalo se menšího počtu pacientů. A to byl ten důvod, že se rozběhla obrovská studie fáze III, její prioritním cílem bylo přežívání. Randomizovali se pacienti po chirurgickém výkonu. Mohli mít chemoterapii, nebo ne – to bylo na rozhodnutí lékaře. A byli randomizováni do ramene s vakcínou či placebem. Zde vidíte screening. Je to největší studie, jaká byla u plicních nádorů provedena. Třináct tisíc pacientů, aby bylo randomizováno dva tisíce tři sta pozitivních pacientů. Čili je to neuvěřitelně velká studie pro pacienty po chirurgickém výkonu, že? Tady máme výsledky. PFS, OS. Naprosto žádný rozdíl. Natolik to bylo stejné. Ve studii probíhalo i zkoumání genomu, snaha nalézt biomarker, ale nic nemohlo vzejít z této negativní studie. Tolik ke stadiu I a II. Druhá studie byla pro stadium onemocnění III. Stadium III plicních nádorů se léčí společnou radiochemoterapií ve snaze vyléčit pacienty. Hledali vakcínu používající antigen MUC1. MUC1 je glykoprotein, který je overexprimován u nádorů. A je také abnormálně glykosylován, což znamená, že je opravdu velmi zvláštně exprimován u nádorů, a proto může dobře sloužit jako báze vakcíny. Zde vidíte složení. Je na bázi tuku. Předpokládalo se, že bude velmi dobrá ve vyvolání imunitní odpovědi. Opět to byla obrovská celosvětová studie pro konsolidaci po radiochemoterapii. 1320 pacientů bylo zařazeno. Myšlenka byla taková – podat radiochemoterapii a po skončení radiochemoterapie podat vakcínu. Primárním cílem bylo celkové přežívání. Tady vidíme, naprosto žádný rozdíl. A v neposlední řadě američtí kolegové Giuseppe Giaconi a kolegové provedli tři studie fáze III u pokročilého stadia choroby, u metastazujícího onemocnění. Prováděli to tak, že vzali 4 buněčné linie, 4 linie nádorů, o kterých se domnívali, že obsahují ty antigeny, které je zajímají. Z nich provedli lyzát a přidali nějaké stimulans, aby vytvořili vakcínu. Podali 6 cyklů chemoterapie a vakcínu, jakožto udržovací konsolidaci po chemoterapii. OK? Čili je to chemoterapie +/- konsolidace vakcínou. Zde vidíme křivky přežívání. Tři početně nejvýznamnější studie, které kdy byly udělány u plicních nádorů, dramaticky prohrály. Čili pro nemalobuněčné plicní nádory vakcíny již vyšly z módy a všechny běžící studie s vakcínami byly pak uzavřeny. Možná ještě jedna běží, ale nikdo nevěří, že bude pozitivní. Všechny ostatní byly zavřeny. Takže co můžeme dělat? Moje kolegové z Lausanne, na které jsem velmi hrdá, napsali tento úžasný článek, který všichni znáte, který se nazývá – Hallmarks of cancer (Typické znaky nádorů) – ve kterém se snaží vysvětlit, jak může nádorová buňka přežít ve velmi nepřátelském prostředí, protože naše tělo je pro nádor velmi nepřátelské prostředí. Jedním z bodů samozřejmě je indukovat angiogenezi, vyhnout se supresorům, všechny tyto věci, ale jak už jsem zmínila, nádorová buňky se musí hlavně vyhnout destrukci imunitním systémem. To je jasné. Pokud je zničí imunitní systém, nedojde k žádnému růstu nádoru. Toto nádorová buňka činí mechanismem jdoucím přes PD-1, PDL-1 a CTLA-4. A věřím, že pokud neděláte melanomy nebo plíce, neznáte tyto receptory. Proto vám tu celou historii ve zkratce řeknu. Vraťme se k imunoterapii. Máme nádorovou buňku. Nádorová buňka je spatřena a prezentována imunitnímu systému prostřednictvím antigen prezentujících buněk, například dendritickými buňkami. Takže budou prezentovány některé nádorové proteiny CD8+ a CD4+ buňkám prostřednictvím antigen prezentujících buněk. Toto je první synapse obrovské důležitosti, opravdu obrovské důležitosti. Dochází ke vzájemné interakci, která má stimulovat zrání CD8+ buněk. Tato interakce, která se odehrává mezi oběma partnery, trvá 72 hodin. Během těchto 72 hodin se CD8+ dělí, dělí a dělí s cílem bojovat s nádorovými buňkami. Je zde také autoregulace. Po 72 hodinách je zde stop mechanismus. Stop musí přijít, jinak bychom zemřeli na imunitní odpověď, a to prostřednictvím sekrece CTLA-4, který zastavuje tu reakci. Toto je první velmi důležitá synapse. K tomuto dochází, když máte bakteriální infekt, když máte nádor… Tato interakce s CTLA-4 blokádou se odehrává. To je fáze primingu. Pak samozřejmě se T buňka vrací k nádorové buňce a zabíjí ji. To je konec hry, že? Jakmile se navrátí k tumoru, dělá vše proto, aby jej zabila. Secernuje interferony, atd. A nádorová buňka se brání sekrecí PDL-1. PDL-1 znovu interaguje s PDL na CD8+. A to je zpráva – stop. Zde je CTLA-4, zpráva pro zastavení děje. To znamená, že CD8+ přestanou zabíjet nádorové buňky. Toto je druhá synapse, která nás zajímá. Na mém slidu vidíte, že tato synapse je velmi specifická. Takže pokud podáte anti-PD-1 nebo anti-PDL-1 protilátku, reaktivujete imunitní systém a to za velmi nízké toxicity, jelikož pracujeme na úrovni tumoru. Pokud blokujete CTLA-4 zde, reaktivujete mnoho imunitních interakcí. A to je spojeno s řadou toxických reakcí. Průjmy, rash, endokrinopatie… Mnoho věcí, protože tohle je značně nespecifické místo. Ale to, co bylo odblokováno – anti-PDL-1, anti-PD-1, anti-CTLA-4 protilátkami. Dává to smysl? Doufám, že ano. Tak – ipilimumab. Co to tady máme? Tento lék byl nejprve registrován u melanomu, jak víte. Pak byl testován i u nemalobuněčného plicního karcinomu. Byl podáván přímo s chemoterapií. To byl paklitaxel a karboplatina. Ipilimumab podávali s prvními čtyřmi cykly, nebo s posledními čtyřmi cykly. Toto se nazývá konkurentní, toto fázová teorie. Chtěli zde dosáhnout nějakého uvolnění antigenů. Nebo zde placebo. Toto byla studie fáze II. Jejím závěrem bylo, že tento postup, který vidíte zde v modré, přináší mírný benefit, co se týče PFS a OS. Je zde nějaký rozdíl. Pro PFS byl signifikantní. Konkurentní strategie, ve žluté, nebyla dobrá strategie. Důvodem proč BMS postavila tyto 3 studie pro skvamózní karcinomy bylo, že skvamózní nemají novou léčbu za poslední dekádu. Randomizovali do dvou ramen – ipilimumab s paklitaxelem a karboplatinou, nebo jen paklitaxel a karboplatina. Nascreenováno přes 1000 pacientů. Data by měla být prezentována na ASCU tento rok. Měli bychom znát výsledky tento rok. Zatím nevíme. Ale mějte na paměti, že toto je poměrně toxické – průjmy, rash, endokrinopatie… A mnoho dalších. Ipilimumab je poměrně toxický. A co anti-PD-1 a anti-PDL-1? Tady máme velmi zajímavý netoxický lék. Fázi I jsme prováděli v Lausanne, která se zabývá toxicitami. Tento preparát je neuvěřitelně netoxický. Není toxický. Z této fáze šel bez jakéhokoliv nežádoucího účinku. To jsme nikdy předtím neviděla. Je to úžasný preparát. A je zde velká soutěž. Vidíme několik látek, které jsou v klinických studiích. Toto je obsáhlý seznam léků. Nivolumab a pembrolizumab, což jsou anti-PD-1 jsou v této oblasti nejdále. Oba již jsou FDA schváleny, ale ne v Evropě. Podívejme se na některá ta data. Tady jsou data k nivolumabu ze studie fáze I. U imunoterapie fázi I nepředstavuje 20 pacientů, ale 190 pacientů. Čili důležité je se podívat na počty těch pacientů. Data z fáze I. Vzpomeňte na to, co jsem vám říkala. Pokud vám dnes je diagnostikováno onemocnění stadia IV, bude vám umožněno žít 1 rok. Tady tito pacienti – většina z nich již podstoupila 3-5 linií léčby. U plicních nádorů je standard 2. Cokoli navíc, už děláte experimentální medicínu. Čili tito pacienti, více jak 50 % z nich již dostávalo 3-5 linií léčby. A medián jejich přežívání nyní, při dávce 3mg/kg, medián celkového přežívání je nyní 40 měsíců. Představte si ta čísla, co jsem vám dávala předtím. Toto je naprosto úchvatná křivka přežívání. A co je ještě zajímavější, na studii u plic, je tady tato fáze plateau. Znamená, že někteří pacienti s metastatickým plicním karcinomem, můžou zůstat naživu s metastatickou chorobou. A viděli jsme toto i u melanomu. Měla jsem některé pacienty, kteří měli viditelné léze na kůži – neznamená to, že vymizí, ale že se již nezvětšují, a zůstává to takto po léta. Čili může k něčemu podobnému dojít i u plicních nádorů. To, co je velmi důležité tady na tom slidu, vidíme v modrém. Pokud pacient vyvine odpověď na imunoterapii, nepotřebuje být rok observován. Na CT scanu vidíme odpověď až na druhé či třetí kontrole. Po dvou až třech měsících. Tady ta imunitní odpověď se rozvíjí rychle. Za druhé, když přestanete s imunoterapií, to vidíme v červené, odpověď u pacientů pokračuje. To dává smysl. Dosáhli jste aktivace imunitního systému atd. A je velmi důležité to také observovat. A co je také důležité, tak jak jsme viděli u melanomových pacientů, někdy dojde k přechodnému zvětšení velikosti lézí a následnému vymizení, což je velmi zvláštní tip imunitní odpovědi, nikdy jsme ho neviděli u plicních nádorů. Pacient je buďto stabilní, nebo odpovídá, nebo je v progresi, taková rozhodnutí můžete učinit na základě prvního CT scanu. Snažíme se najít biomarker, protože jak uvidíte, v oblasti plicních nádorů 20 % pacientů odpovídá. U 40 % pacientů dojde ke stabilizaci choroby. A my potřebujeme identifikovat tyto pacienty. A samozřejmě pokud si vzpomenete na můj obrázek – exprese PD-1 na nádorových buňkách – může fungovat jako biomarker, že? Ve skutečnosti dle výsledků studie fáze I, exprese PDL-1 nebyla asociována s prodloužením počtem odpovědí, PFS nebo OS, navzdory tomu, že to vypadalo jak dobrý biomarker. Ale ještě o tom později budeme mluvit. Podívejme se na nivolumab, v monoterapii i v kombinacích, protože samozřejmě ve studii fáze I se BMS snaží udělat více. Takže například kombinace nivolumabu – použili nivolumab v první linii. A tady jen chci, abyste viděli ta čísla. V první linii přežívání zůstává takové, jak jsem vám říkala, okolo jednoho roku. Takže si nejsem jistá tím, že je to nějak slibné, ale jistě je to výzva vůči chemoterapii, protože to není toxické. Samozřejmě, běží zde mnoho studií fáze III v první linii, jejichž výsledky budou dostupné příští rok. Také se snažili kombinovat nivolumab a ipilimumab. Biologicky to dává smysl, ale je to velmi toxické a podívejme zde, 1 rok přežívání je pro jednu z těch kombinací 65 %, což by bylo velmi dobré. Ale co je velmi důležité, nežádoucí účinky byly neuvěřitelně vysoké, i u našich pacientů. 37 % pacientů muselo zastavit podávání, kvůli toxicitě gradu 3 nebo 4, po pouze jedné infuzi. Pacienti měli průjmy, zvýšené transaminázy, kolitidu, nefritidu, čili věci, které svým pacientům nechcete přivodit. Čili v současné době lze říci, že kombinace je příliš toxická. Co zde máme dále – nivolumab, není to fáze I, ale fáze II, což je velmi zajímavé. Data z monoterapie u skvamózního karcinomu. BMS myslelo na počet mutací. Pacienti se skvamózními nádory mají hodně mutací, čili mohla by to být vhodná populace, u které provádět imunoterapii, protože mají spoustu mutací. Takže druhá linie léčby skvamózního karcinomu. První zajímavou věcí byla tato kasuistika pacienta s mozkovými metastázami, který vůbec nebyl ozařován, a perfektně to odpovědělo na imunoterapii. Toto je důkaz konceptu, že CD8+ se mohou dostat k mozkovým metastázám. Takže je zde předpoklad také pro léčbu mozkových metastáz. A u této populace pacientů se skvamózním karcinomem, povšimněte si, že u všech to byla léčba druhé a třetí linie, měli celkové přežívání 8,2 měsíce. Historicky tomu bylo 3-4 měsíce. Takže velmi dobrý výsledek. Ale mám pro vás ještě lepší data. To je poprvé, co je mi dovoleno je ukázat veřejně. Budete první, kdo je uvidí. Toto randomizovaná studie fáze III. Ve druhé linii u skvamózního karcinomu, docetaxel je standardem péče – versus nivolumab. Tato data budou prezentována na ASCU tento rok. Ale my je máme, protože FDA již schválila ten preparát a zeptala se, zda je možné mít v preskripční informaci tu křivku. Proto teď máme tu křivku, která byla poskytnuta FDA, a proto mám nyní právo vám ji prezentovat. Celá prezentace k tomuto bude letos na ASCU, ale tady jsou ty křivky. Standard péče docetaxel versus nivolumab. Je to tato studie tady. Buďte pozorní, toto je studie pro skvamózní karcinomy, protože BMS dělala stejnou studii i pro nádory s neskvamózní histologií a ta ještě běží, protože stále ještě nemají dostatek událostí, jelikož pacienti s neskvamózními nádory žijí déle, že? Takže stále čekají na patřičný počet událostí, aby dostali výsledky. Takže budu prezentovat pouze data pro skvamózní nádory. Ta druhá studie stále ještě čeká na dostatečný počet událostí. Toto vyšlo v tisku. Primárním cílem bylo přežívání a studie musela být zastavena dříve, jelikož benefit na přežívání byl natolik markantní, že si již nedovolili dále pokračovat v randomizaci pacientů. Tady jsou ty křivky. Toto je nivolumab, toto je docetaxel. 9 měsíců přežívání medián OS versus 6 měsíců. Neselektovaní pacienti, žádný biomarker, žádná selekce. Všichni příchozí pacienti. Hazard ratio 0,9 – to jsme nikdy neviděli u plicních nádorů. P-value méně než 0,00025. To znamená na prvním místě, že docetaxel již více není standardem druhé linie léčby skvamózních plicních karcinomů. Za druhé, to plateau, skupina pacientů je stále naživu i po dvou letech. Viděli jste někdy toto u pacientů se skvamózními nádory? Ti umírají. Uvědomme si, je to druhá linie. To není rok, umírají okolo 4 měsíců. Toto jsou v této oblasti naprosto neuvěřitelné výsledky. Opravdu, toto znamená, že musíme změnit naši klinickou praxi. Všechny běžící studie s docetaxelem se musí změnit. Design klinických studií atd. Na letošním ASCU se v léčbě rakoviny otočí list. Toto jsou pravděpodobně nejlepší výsledky, jaké jsem kdy viděla. Vzpomeňte, když docetaxel byl registrován, versus placebo, benefit na celkovém přežívání byl 2,8 měsíce. A stal se standardem péče, že? A teď tu máme takovýto benefit! Je velmi důležité, abychom na toto pamatovali. A možná to vědět i před ASCem. Nechci se zaměřovat jenom na nivolumab. Ale je se svými daty nejdále. Dovolte mi diskutovat nyní o pembrolizumabu v první a následné linii. Je to stejná anti-PD1 protilátka od Mercku. Některé zajímavá data zazněla již na ESMU 2014. Na tomto grafu máme všechny pacienty, kteří kdy byli ve všech klinických studiích. To by se nikdy nemělo takto dělat, protože některá data jsou z fáze I, některá fáze II… Ale oni to dali všechno dohromady jen proto, aby dokázali toto: imunoterapie je efektivní. To vypadá dobře, že? Musí zde proběhnout selekce pacientů, protože kdo by chtěl dávat imunoterapii tomuto pacientovi? Rádi bychom, aby tito pacienti prošli negativní selekcí, tak abychom mohli dát tu léčbu těmto. O tom ještě budeme hovořit. Ale ano, funguje to. Chci říci, že plicní nádory jsou chemorefrakterní onemocnění, takže imunoterapie funguje. Funguje po velmi dlouhou dobu. Tady jsou respondéři, tady jsou přetrvávající odpovědi. Pokud se vyvine terapeutická odpověď, přetrvává po dlouhý časový úsek. A mají i biomarker, kterým je měření PDL-1 na nádorových buňkách. A dle laboratoří Mercku, ten biomarker není tak špatný. Zde máme silnou expresi PDL-1. Zde negativní. A zdá se, že těm se silnou expresí se daří lépe. O biomarkerech ještě budeme hovořit. Tohle nikdy nedělejte. Srovnávat pacienty v klinických studiích. A dávat je na stejný graf. To je hrozné, pro statistiku. Ale může to být zajímavé. Protože když se podíváme na nepředléčené pacienty a předléčené pacienty, nejen co se týče OS, ale také PFS, vypadá to jako kdyby nepředléčeným pacientům se na imunoterapii dařilo lépe. Proč by tomu tak mělo být? Protože když podáme chemoterapii pro plicní nádor, podáme velmi špatný cytotoxický lék na CD8+ buňky. Cisplatina, karboplatina zabíjí CD8+ buňky na dlouhou dobu. Takže pokud podáte v první linii chemoterapii, pravděpodobně jste zabili většinu CD8+ buněk. Za druhé – s chemoterapií podáváme standardně kortiko steroidy, které také zabíjejí T buňky 4+ i 8+. Za třetí, po několika liniích léčby se pravděpodobně T buňky vyčerpají snahou zbaviti se tumoru. A za čtvrté – nevíme, jak je to s biomarkerem. Zvyšuje se, když podáme chemoterapii? Stává se mechanismus resistence silnějším? Může to být tím. Toto jsou ty hypotézy, proč možná imunoterapie v první linii by mohla být lepší. Toto jsou data pro první linii pembrolizumabu. Vidíme, že celý ten graf vypadá lépe. A v zásadě, pokud se podíváme na PFS, skutečně toto může čelit chemoterapii v první linii. Musíme počkat na data z randomizovaných studií fáze III. Ale mohlo by se stát, že tento lék bude lékem první linie standardem péče. Nějaké podskupiny? Jak jsem vám říkala, PDL-1 atd. Ano, podskupiny existují a netýkají se histologie. Já jsem to takto jenom pro vás rozdělila, skvamózní, neskvamózní, skvamózní, neskvamózní - pro různé preparáty a stejný response rate. Takže histologie není vodítkem k selekci. Byli jsme tomu tak zvyklí, u plicních nádorů po celé dekády. Takže když ne histologie, tak kouření? Možná kouření. Podívejte. Response rate nekuřáků, response rate kuřáků. Nekuřáci neodpovídají tak dobře. Méně mutací apod. Takže možná kouření je biomarker. EGFR jako biomarker? Těžko říci. EGFR mutované vidíme tady v modrém. Jediné, co můžeme říci, že mutovaní mají response rate 17 %, v porovnání s 20 % response rate u ostatních pacientů. Ale řekla bych, že bychom neměli negativně vylučovat EGFR mutované pacienty, protože odpovídají skoro stejně. Zde data s pembrolizumabem. Můžete vidět, že EGFR a ALK přestavby u nemalobuněčných plicních nádorů to vypadá, že odpovídají stejně. I v případě, že to jsou nekuřáci. Možná že tato mutace je velmi dobrým epitopem pro imunitní systém, možná ALK je velmi dobrým epitopem pro imunitní systém, protože normálně tam není žádná ALK přestavba v našich plicích. Takže u nekuřáků EGR mutace a ALK přestavba znamená, že imunoterapie bude aktivní u těchto pacientů. A měli by být zařazeni do klinických studií. Biomarkery – poslední část mé přednášky. Výzva zvaná biomarkery. Protože EMA i švýcarské regulační orgány říkají: ano, viděli jsme ta data z fáze III, ale chceme biomarker. Protože tato léčba stojí 150 000 euro ročně. 150 000 euro ročně! A jak jsem vám ukázala, je potřeba ji dát všem pacientům s plicním nádorem. Žádná selekce. Takže regulační orgány řeknou: ne. Potřebujeme biomarker. Žádný nemáme. Ukážu vám proč. PD-1, PD-L1, pamatujete, na nádorových buňkách použila každá farmaceutická společnost jako potenciální biomarker. Ale příběh je opět mnohem komplexnější. Díváme se PD-L1 zde, na nádorové buňce. Ale PD-L1 není jen na nádorové buňce. Je na dendritických buňkách, regulačních lymfocytech a makrofázích. Čili pokud uděláte imunohistochemické vyšetření na PD-L1, co vlastně barvíte? To je první otázka. A na co se vlastně díváte? Za druhé – nepůjdeme do detailů, ale tady jsou různé způsoby testování. Každá farmaceutická společnost použila jinou protilátku, jinou definici pozitivity imunohistochemie. Jiný práh. Jinou platformu k použití protilátky. Dívali se na odlišné buňky. Například MPDL Roche se dívali nejen na nádorové buňky, ale také na buňky imunitního systému. Takže se ani nedívali na stejné buňky. Takže ve finále z toho vyšel biomarker, který není robustní, není reprodukovatelný a liší se od firmy k firmě. A můžu vám říci, já jsem měla všechny tyto klinické studie otevřené v Laussanne, a když jsem měla odeslat tkáň do USA, byla negativní u BMS. Poslala jsem stejnou tkáň do Mercku a byla pozitivní. To je skvělé, můžete hrát tuto hru, ale znamená to, že tento biomarker není relevantní. Tento slide mám ráda. Tento slide prezentovalo Roche při první prezentaci dat fáze I. Čili toto je anti-PD-1 od Roche. Podívejme se tady na tohoto pacienta, který měl největší benefit z léčby, nejdelší apod. Jeho Imunohistochemie byla 0. To znamená, že tento pacient by byl vyloučen z několika klinických studií, protože nemá PDL1. Takže to není dobrý biomarker. Není to to, co chceme v klinické onkologii. Chceme takový biomarker, který nám zajistí, že pokud tato osoba dostane ten lék, bude to mít smysl. My nejsme ekonomové. Chceme, aby tento pacient lék dostal. PD-L1 je pravděpodobně velmi dynamický parametr. Mění se v čase. Dáte chemoterapii, stane se pozitivním. Je velmi obtížné to měřit. Je pravděpodobně velmi heterogenní. Když vezmete biopsii z jednoho místa a z jiného místa, může se to různit. Práh PD-L1 je zatím snem. Je třeba ho definovat. Nevíme, co je negativní, na základě toho, že různé firmy použily různé strategie. A co je velmi důležité: pokud máme PD-L1 na nádorové buňce, to, na co bychom se měli dívat je, zda máme lymfocyt na druhé straně? Musíme se dívat, zda tam máme lymfocyty. Máme tumor infiltrující lymfocyty? A toto je příběh nádorů hlavy a krku. Takhle vypadají, když tam mají lymfocyty. A používali oboje – PD-L1 a TILy. Ale u plicních nádorů takovou hle tkáň nemáme. Máme jen velmi malý kousek tkáně. Pokud nemáte štěstí, tak máte jen cytologický vzorek, takže nejsme schopni toto dělat u plicních nádorů. Ale dávalo by to smysl. Tak abychom shrnuli mé imunoterapeutické myšlenky pro plicní nádory. Vakcíny selhaly. Vakcíny dramaticky selhaly, jak v adjuvanci, tak ve stadiu III, tak u pokročilého onemocnění nemalobuněčným nádorem. Navzdory obrovským randomizovaným studiím fáze III. Pravděpodobně se to nikdy nepohne dopředu jako monoterapie, vakcíny samy o sobě. Ale máme jasné důkazy o účinnosti a aktivitě anti-PD-1 a anti-PD-L1 protilátek. Ale neznáme optimální dávkování. Je to netoxické, takže můžeme jít na desetinásobnou dávku, nebo desetkrát méně. Takže je to taková tipovačka, co farmaceutické firmy pro nás připravili. Neznáme sekvenci léčby. Měla by imunoterapie být podávána v první linii? Běží řada klinických studií s kombinovaným podáváním: kombinace s chemoterapií, kombinace s ipilimumabem, či jinými checkpoint inhibitory, kombinace s erlotinibem, gefitinibem, s crizotinibem, se všemi checkpoint inhibitory… Tyto všechny studie běží. To je to, co potřebujeme vědět. Zda to má být monoterapie, nebo potřebujeme do kombinace něco jiného. To, co opravdu potřebujeme u plicních nádorů, je nějaký farmakodynamický biomarker. Co mám na mysli? Něco, co můžeme měřit, pokud možno nejlépe v krvi. Protože nemůžeme provádět biopsie, a rebiopsie a rerebiopsie u pacientů s plicními nádory. Vždy máme příliš málo tkáně. Potřebujeme potentní cirkulující biomarker, který vypovídá o aktivitě T 8+ buněk, abychom si mohli být jisti, že imunitní odpověď probíhá. Ale to je vše zatím pouze bazální výzkum. Na všem tomto v našich laboratořích pracujeme a mohu vám říci, že nic z toho není zatím použitelné pro klinické aplikace. A s tímto vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2015 - přehled natočených přednášek.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Edukační seminář: Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

Související články

Přehledová přednáška zahrnuje epidemiologické trendy a shrnuje výsledky léčby nemalobuněčného karcinomu plic na datech z registru TULUNG. Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

Reálná personalizace léčby hlavně u stadií IB bude možná po dokončení probíhajících studií a identifikaci dalších klinicky významných biomarkerů. Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba. 

Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.