Místo konkomitantní chemoradioterapie v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

Konkomitantní chemoradioterapie je léčbou volby stadia III NSCLC u operabilních, inoperabilních „fit“ i „poor prognosis“ pacientů . Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne, dámy a pánové, je mi ctí přednášet na tomto sympóziu a děkuji organizátorům, že jsem byla pozvána k této přednášce na téma, které je mi blízké a pokusila bych se vás v tom čase, který je mi vymezen, provést indikacemi léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu zejména se zaměřením na konkomitantní chemoradioterapii. Jaké jsou jaké jsou indikace konkomitantní chemoradioterapie u nemalobuněčného plicního karcinomu? O tom hovoří velmi pregnantně například NCCN guidelines, které doporučují tuto léčbu jako definitivní u lokálně pokročilého inoperabilního karcinomu, tam, kde je to časný karcinom, ale je kontraindikace operace a je tam možná tato indikace jako předoperační nebo pooperační terapie u vybraných pacientů, kteří jsou k operaci indikováni. Standardem tento postup by tedy měl být ve stádiu II a ve stádiu III v podobě konkomitantní chemoradioterapie, tento postup prodlužuje přežití za cenu zvýšené toxicity, ale pozdní toxicita je stejná jako u pacientů se sekvenční léčbou. Sekvenční chemoradioterapie samostatná nebo radioterapie samotná je vhodná pouze u těch pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat konkomitantní léčbu. Tato data se zakládají zejména na metaanalýze, která byla publikována již v roce 2010 a kde bylo prokázáno, že ten rozdíl po 3 letech v celkovém přežití je zhruba 6%, to znamená v tom optimálním případě přežívá kolem čtvrtiny pacientů dlouhodobě. Jenom bych upozornila, že studie, které byly v této metaanalýze podrobeny statistickým úvahám, tak zahrnují jenom 2 velké pozitivní studie, které používaly kombinaci s cisplatinou v plných dávkách, v plných cyklech zhruba kolem 80 mg / m², zatímco ty všechny další ostatní jako konkomitantní lék používaly většinou monoterapii a malé dávky radiopotenciační a i ten celkový počet hodnocených pacientů byl poměrně nízký. Ty hlavní pozitivní studie konkomitantní chemoradioterapie, která byla porovnávána proti sekvenční, byly publikovány na přelomu tisíciletí celkem shodně je tam medián přežití mezi 16-17 měsíci a dvouleté přežívání kolem 30%. Faktory, které ovlivňují účinnost této léčby, se dají popsat na několika stupních. Otázkou je volba vlastní chemoterapie, dále délka té chemoterapie a její načasování k radioterapii, důležitá je samozřejmě dávka a frakcionace záření, pak je tam otázka operace. Tady není úplně časový prostor, abych podrobněji rozebírala ty postupy, které jsou u těch operabilních případů. A pak se zmíním i o studiích, které se týkají molekulárně cílené léčby nebo imunoterapie vzaté s tou chemoradioterapií. Jaká je tedy možnost volby chemoterapie? Režimy chemoterapie pro konkomitantní léčbu, které jsou doporučované podle NCCN guidelines, jsou většinou založené na cisplatině v kombinaci buď s etopozidem, nebo s vinblastinem a v doporučených amerických figuruje také carboplatina s paklitaxelem. Ta kombinace cisplatina s vinorelbinem, která je oblíbená v Evropě nejen na podkladě naší studie, ale i francouzských autorů, tak je v USA méně používaná. Režimy chemoterapie pro sekvenční léčbu jsou opět založené na těch starších studiích, i když ten Curren byl publikován až v roce 2011, ale ta sama studie proběhla nebo ta první data byla už publikována v roce 2002, tak cisplatina s vinblastinem, carboplatina s paklitaxelem nebo opět cisplatina s vinorelbinem. Otázkou je, zda je některý cytostatický režim lepší. Randomizovaných dat, která tuto otázku odpovídají, je poměrně málo. Takovou klasikou je Vokesova studie publikovaná v roce 2002, která porovnávala s platinou kombinovaný gemcitabin, paklitaxel nebo vinorelbin. On používal celkem 2 indukční série a následnou chemoradioterapii konkomitantní. A výsledky v této studii byly nesignifikantní, nebyla zjištěna přednost žádného z těchto režimů. Jaká chemoterapie se skutečně užívá v klinické praxi - částečně odkrývá, i když samozřejmě je to zase studie, která byla organizována pro zařazení imunoterapie, je to už ten START, o kterém mluvila profesorka Peters. Ale ty zkušenosti, bylo tam zařazeno více než 900 pacientů, umožnily analýzu těch podskupin podle jednotlivých regionů a to potvrdilo to, co už známe, jak ty jednotlivé studie byly publikované, že v Severní Americe a Austrálii jsou nejpoužívanější ty režimy carboplatina-paklitaxel nebo cisplatina-etopozid, zatímco v Evropě je nejoblíbenějším partnerem pro platinu vinorelbin a Asiaté mají nejraději docetaxel. V současnosti to jediné cytostatikum, které se objevilo v poslední době nové a prokázalo lepší efektivitu v některých studiích u adenokarcinomů, je pemetrexed. On prokázal velice dobrou tolerabilitu i v kombinaci s radioterapií bez nutnosti redukovat dávku, ale srovnávací studie, která porovnává pemetrexed s cisplatinou proti tomu SWOG protokolu s etopozidem, tak probíhá a ty výsledky dosud nebyly publikovány. Možná důležitější otázka pro tu úspěšnost léčby je právě to, jak dlouho se ta chemoterapie podává a jakým způsobem se tam radioterapie zařazuje. Ty možnosti jsou - buď podávat chemoterapii jenom během ozařování, nebo zvýšit počet cyklů, většinou se používají 4, mohou i 2 cykly předcházet chemoradioterapii. My jsme v naší studii použili takový pragmatický způsob, že ten pacient dostane 1 cyklus a začínalo se s ozařováním od druhého cyklu, anebo další je možnost začínat s ozařování okamžitě a dávat konsolidační chemoterapii po skončení ozařování. Zase randomizovaných dat, která by řekla, co je prospěšnější, je velmi málo. Byla publikována randomizovaná studie Belaniho, kde se porovnával ten indukční postupu vůči tomu konsolidačnímu a v této jediné studii, vyšlo to zahajování chemoterapií jako horší možnost, ale později byla publikována, celkem čerstvě v loňském roce a zatím v abstraktu, metaanalýza, kde ovšem bylo dohromady jenom kolem 500 pacientů a kde to porovnávání té indukční nebo konsolidační chemoterapie vyšlo jako nesignifikantně stejné. Ale v zásadě není žádný ani důkaz, že přidání těch 2 cyklů navíc k té chemoradioterapii samotné konkomitantní prodlužuje přežití, to je založeno jenom na předpokladu, že ty 4 cykly chemoterapie mají maximální efekt na redukci mikrometastáz a je to odvozeno z úspěchu u adjuvantních studií, které byly ale porovnávány s operací samotnou. Tady je příklad jedné té neúspěšné studie, kdy se k té chemoradioterapii konkomitantní přidával ve druhém rameni docetaxel a výsledky přežití byly úplně stejné. To, na co bych ráda upozornila, což bylo poučení z té české studie, kdy jsme porovnávali sekvenčně 4 cykly před ozářením oproti 4 cyklům konkomitantně, kdy radioterapie byla od druhého cyklu, tam ten lepší výsledek té konkomitantní chemoradioterapie byl i částečně asi dosažen tím, že 30% pacientů v tom sekvenčním rameni vůbec nebylo ozářeno, protože oni většinou po 2 cyklech měli stabilizaci, ale do toho čtvrtého cyklu zprogredovali, zhoršili se a té radioterapie vůbec nedosáhli. Takže na to upozorňuji, že v těch případech, kdy se volí sekvenční postup, to riziko té rychlé progrese je značné a ti pacienti pak mohou přijít o tu výhodu toho ozáření. Takže ten timing chemoradioterapie - většina publikovaných studií podává radioterapii od počátku, tedy od prvního cyklu, maximálně po 2 cyklech indukční chemoterapie a není důkaz v randomizované studii, že delší chemoterapie mimo dobu radioterapie zlepšuje výsledky. Co se může stát, pokud ten timing není braný v úvahu od samého počátku? Toto je příklad pacienta, u kterého se na indikačním semináři řeklo, že je to starý pán, konkomitantní chemoradioterapii nevydrží, podáme sekvenční. Jenomže on dostával tu chemoterapii jednu za druhou, celkem 5 cyklů, po 5ti cyklech skončil, tak čekal 2 měsíce na kontrolní CT a další 2 měsíce čekal na termín radioterapie. Klasický příklad jak se postupovat nemá. Další otázkou je volba a kvalita radioterapie. Základní požadavky opět z amerických standardů jsou: na prvním místě, kde vůbec se mluví o té léčbě zářením pokročilých případů je, že indikace radioterapie by měla být multidisciplinárním týmem, v době stanovení diagnózy, s účastí radiačního onkologa a vhodnost té radioterapie. Ten radiační onkolog by měl mít převažující praxi v léčbě plicních tumorů. Minimální technologický standard, který si myslím, že dnes už je na většině radioterapeutických pracovišť, CT lokalizační a plánování 3D konformní radioterapie. Pokročilejší technologie u kurativní radioterapie jsou vhodné, ale nemají podporu v randomizováných datech, jsou spíše na základě izodozových plánů a měli by se dodržovat "quality assurance" postupy. Jak je to s možnou dávkou radioterapie? Ta standardní dávka radioterapie 60 grayů ve 30ti frakcích byla stanovena jako standard už někdy v první polovičce 80.let a tendence, jak vylepšit ten efekt této dávky se ubírá dvěma cestami. Jedna z nich je změna frakcionačních režimů, to znamená zvýšení dávky denní v několikadenních frakcích anebo jednotlivé dávky. Opět ta data, která by byla na podkladě randomizovaných studií, jsou poměrně skrovná. Nejvíce pacientů a nejznámější je Baumannova studie publikovaná před 3 lety, která porovnávala pacienty, kteří měli tu normofrakcionaci 66 grayů ve 33 frakcích proti hyperfrakcionaci podávané 3x denně s výjimkou víkendů po dobu 2,5 týdne. A výsledkem ovšem byly nesignifikantní rozdíly v přežití, které ukazují, že zejména určitý trend k lepší lokální kontrole byl u vyššího stádia a po chemoterapii u těch pacientů, kteří měli tu akcelerovanou léčbu. Takže zejména z této studie a z určitého review vychází doporučení, že ta akcelerovaná radioterapie může být prospěšná, ale zejména buď samostatně u pacientů, kteří vůbec nemohou mít chemoterapii, anebo je-li podáván sekvenčně, protože v kombinaci konkomitantní je tam příliš vysoká toxicita zejména slizniční. Další možností je eskalace dávky v té normofrakcionaci, která byla odvozena od studií, které ukazovaly, že zvýšená dávka zaručuje lepší lokální kontrolu i přežívání. A ten význam dávky radioterapie byl potom publikován poměrně v nedávné době, kdy bylo i propočítáno, že zhruba 1 gray navýšení pro ten celkový léčebný čas přizpůsobené dávky znamená o 4% lepší šanci na přežití. A tento cíl dokázat, že vyšší dávka může mít lepší efekt měla studie RTOG publikovaná předloni poprvé a tu standardní dávku 60 grayů porovnávala se vysokou dávkou 74 grayů. Ještě tam byl druhý cíl, a to stanovit význam cetuximabu v tomto uspořádání. Tady jenom stručně design studie, kde byla 2x2 factorial randomizace, vysoká nebo nízká dávka a cetuximab ano-ne, bylo tam celkem téměř 500 pacientů a výsledky, které byly publikovány poprvé na ASCU roku 2013, byly obrovským zklamáním. Nejdříve ještě tam nebylo odslepeno to přiřazení toho cetuximabu, takže to, že ti pacienti s tou vysokou dávku měli horší výsledky, se ještě zvažovalo, jestli to není vliv té toxicity cetuximabu, ale po tom rozdělení na všechny ty 4 skupiny se ukázalo, že bohužel nikoliv a že ti pacienti, kteří dostávali vyšší dávku, tak mají poměrně významně horší přežívání. Není to úplně zřejmé, obviňuje se samozřejmě toxicita té vysoké dávky a standardem zůstává dávka 60 grayů, na podkladě těch předchozích výsledků nerandomizovaných zase ty standardy uvádějí dávku možnou navyšováním do těch 66, maximálně 70 grayů, ale vyšší dávka nad 70 grayů se mimo klinické studie u pokročilých tumorů nedoporučuje. Nicméně samozřejmě radioterapeuti se s tímto nespokojují, protože jejich přesvědčení je, že neexistuje rezistentní tumor, že je jen nutné najít nějaký způsob, jak tu vysokou dávku bezpečně do nádoru doručit a podporu významu té eskalace dávky dokládají i teď v poslední době některé publikované retrospektivní studie, které opět dokazují, že ta vyšší dávka přináší lepší výsledek v přežívání, ale když se posoudí ta retrospektivní subanalýza těch jednotlivých faktorů, tak tam je v této studii například dodáváno, že je tam dalším faktorem důležitým velikost toho ložiska, že tam ruku v ruce s tou vysokou dávkou je i poměrně menší objem tumoru a tam pak je i otázkou, jestli to nemá vliv další - nejenom ta celková doba záření, ale i třeba právě ta nálož nádorová, která umožňuje lepší přežívání. Toto je jiný doklad z čínské studie, která byla u pacientů u stádia IV, dokonce velmi agresivní přístup, 4-5 cyklů chemoterapie, konkomitantně radioterapie až do vysokých dávek, které umožňovaly constrainty. A autoři uvádí, že ti nemocní, u kterých bylo možné tu dávku eskalovat nad 63 grayů, že měli poměrně výrazně - o několik měsíců - delší medián přežití. Co se týče k operaci, jenom stručně - v současné době se nedoporučuje kombinace trimodálních protokolů mimo klinické trialy, to je poměrně nedávno publikovaná studie, kdy se radioterapie zařazovala před operaci k chemoterapii bez prospěchu. Jiný trail, který kombinoval předoperační chemoradioterapii versus chemoterapii, metaanalýza 2 studií, zase poměrně malý počet celkových pacientů, ale není tam prospěch té kombinační léčby. Klasická studie Albainové, která ukazovala, že chemoradioterapie samotná má stejné výsledky jako chemoradioterapie následovaná operací. A Američané zjistili v této studii, že zejména pacienti, kteří podstoupili pneumonektomii, po chemoradioterapii měli vysokou mortalitu a varuje před takovýmto postupem. Jediné místo, kde je významná úloha chemoradioterapie konkomitantní před operací, jsou tumory horního sulku, kde jsou významně dobré výsledky, vysoká resekční schopnost, resection rate a 5ti leté přežívání kolem 40% při úspěšném provedení tohoto postupu. Takže v souhrnu chemoradioterapie před operací je možností u resekabilního stádia, tam, kde je možnost lobektomie a u tumorů horního sulku. A pokud uvažujeme o tom trimodálním protokolu, tak ta resekabilita by měla stanovena před zahájením jakékoliv léčby, nikoliv ex post. Ještě se stručně zmíním o těch možnostech kombinovat biologickou léčbu se radioterapií. Máme tady celou řadu molekulárně cílených látek, které byly testovány, řada z nich skončila ve studiích fáze I nebo II pro toxicitu. Hlavním preparátem, který už byl testován v té už předtím zmíněné studii fáze III, je cetuximab. Ty celkové výsledky ovšem nebyly pozitivní, nicméně při subanalýze vlivu cetuximabu podle exprese vysoké nebo nízké se ukazuje, že ti pacienti, kteří měli vysokou expresi EGFR receptoru, tak by měli mít z cetuximabu přidaného k chemoradioterapii prospěch. A je otázka, jestli tento směr bude sledován v dalším výzkumu. V současnosti tedy není tato léčebná možnost standardem. A o té adjuvantní imunoterapii tecemotidem ve studii START mluvila profesorka Peters. Bylo to opět veliké zklamání, 10ti letý vývoj, který vypadal poměrně nadějně zejména v podskupinách, protože u konkomitantní chemoradioterapie následované tecemotidem byl medián přežití více než o 50% delší než u samostatné chemoradioterapie, ale ta konfirmační studie START 2 byla nedávno, v podstatě na podzim, po zahájení krátce uzavřena na podkladě výsledků z jiné japonské studie a výrobce Merck se rozhodl, že nebude vývoj této látky dále podporovat. Takže závěrem: standard chemoradioterapie v roce 2015 - konkomitantní chemoradioterapie u fit pacientů založená na cisplatině nebo carboplatině v kombinaci s vícero možností. Není v podstatě důkaz o tom, že prodlužování chemoterapie mimo dobu radioterapie je prospěšné, ale ta radioterapie by měla zahajována co nejdříve od počátku chemoterapie a standardní dávka 60 grayů v 30 frakcích. Vzhledem k tomu, že jsme ve skluzu, tak bych možná už těch posledních pár slidů vynechala. Děkuji.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2015 - přehled natočených přednášek.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Edukační seminář: Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

Související články

Přehledová přednáška zahrnuje epidemiologické trendy a shrnuje výsledky léčby nemalobuněčného karcinomu plic na datech z registru TULUNG. Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.

Reálná personalizace léčby hlavně u stadií IB bude možná po dokončení probíhajících studií a identifikaci dalších klinicky významných biomarkerů. Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba. 

Přednáška odezněla na Brněnských onkologických dnech 2015 v rámci Edukačního semináře Nemalobuněčný karcinom plic – nechirurgická léčba.