Ohlédnutí aneb trocha historie nikoho nezabije

Většina dnes používaných léčebných postupů byla zavedena až ve druhé polovině minulého století. Pojďme se podívat do minulosti a alespoň na chvíli se zastavit v okamžicích, které byly důležité pro rozvoj našeho oboru.

PDF verze

 

Při pohledu na obsah tohoto čísla jsem si uvědomil, jak velkých pokroků v léčbě nádorů bylo dosaženo za několik posledních desetiletí. Když jsem před více než 30 lety nastupoval jako mladý sekundář do nemocnice, byly možnosti léčby nádorů z dnešního pohledu velmi omezené. K dispozici bylo několik cytostatik (a některá – vzhledem k dovozu z „kapitalistické ciziny“ – jen ve značně omezeném množství), k hormonální léčbě karcinomu prsu se užívaly estrogeny a androgeny se všemi jejich nepříznivými účinky. Tamoxifen, natož inhibitory aromatázy či analoga LHRH, jsme neznali. Radioterapie se prováděla nejčastěji na kobaltovém ozařovači, a pamatuji ještě i ozařování plicního karcinomu rentgenem. Ozařovací programy jsme vypracovávali pomocí rentgenových snímků a izodózy malovali ručně na průsvitný papír. K brachyterapii se používaly silné jehly s radiem. Přesto jsme se cítili být moderními onkology – ostatně naše možnosti byly podstatně širší než o několik desetiletí dříve. Většina dnes používaných léčebných postupů byla zavedena až ve druhé polovině minulého století. Pojďme se podívat do minulosti a alespoň na chvíli se zastavit v okamžicích, které byly důležité pro rozvoj našeho oboru.

Chirurgie
Nejstarší a stále důležitou součástí léčby karcinomu prsu je operační výkon. Již ve starém Egyptě byl pořízen první známý záznam o chirurgickém odstranění nádoru prsu. Jenže ještě po mnoho staletí byli operatéři omezeni schopností nemocného snášet bolest. Rozmach chirurgie tedy nastal až se zavedením celkové anestezie.
Éter byl objeven již ke konci 13. století, v 16. století byla popsána jeho syntéza. Éter byl pak k mnoha účelům používán i v medicíně, a v polovině 19. století konečně i k celkové anestezii. Prvenství je připisováno Williamu T. G. Mortonovi, který poprvé veřejně demonstroval anestezii éterem v roce 1846. První však byl asi Crawford Wiliam Long, který éterovou anestezii používal již v letech 1841–1842, ovšem svá pozorování publikoval až v roce 1848.
Zavedení celkové anestezie umožnilo rychlý rozvoj chirurgie, prováděly se stále radikálnější výkony. V roce 1882 tak mohl William Steward Halsted poprvé provést radikální mastektomii, která se stala standardem na dlouhá desetiletí. Teprve poznání, že na karcinom prsu je nutno nahlížet jako na systémové onemocnění, a nástup moderní systémové léčby a radioterapie ji z chirurgického arzenálu vyřadily.

Radioterapie
Radioterapie je oborem, který asi nejrychleji reagoval na objevy oborů jiných (i díky tomu, že tehdy neexistoval EMEA). K objevu rentgenových paprsků dospěl Wilhem Konrad Roentgen v listopadu 1895. S novými paprsky ihned začala experimentovat řada lékařů a brzy poznali sami na sobě i jejich nepříznivé účinky. V Chicagu dospěli k závěru, že když paprsky mohou poškozovat kůži experimentátorů, mohly by poškozovat i nádorové buňky. A tehdy 21letý medik Emil Grubbe provedl první ozáření u nemocné s re-cidivujícím karcinomem prsu. Účinek byl okamžitý, a okamžité bylo i založení prvního radioterapeutického oddělení na světě v únoru 1896. V roce 1899 byl ve Stockholmu radioterapií poprvé vyléčen kožní bazaliom.
Objevům na poli záření však zdaleka nebyl konec. V roce 1896 objevil Henri Becquerel přirozenou radioaktivitu, o dva roky později objevili manželé Curieovi radium. Poskytli jej pařížským lékařům Henri Danlosovi a Paulu Blochovi, kteří v roce 1901 provedli první brachyterapii nenádorového onemocnění kůže. První brachyterapii kožního bazaliomu uskutečnili v roce 1903 S. W. Goldberg a E. S. London v Sankt-Peterburgu.
V následujícím století pak už byla radioterapie „pouze“ technicky zdokonalována. V první polovině 20. století však byly technické možnosti velice omezené, k dispozici byly jen rentgenové přístroje a radium. Významný rozvoj nastal v polovině 20. století, kdy byly zavedeny urychlovače (betatron) a kobaltové zářiče, později moderní urychlovače částic. V brachyterapii bylo radium nahrazeno jinými izotopy, byl zaveden afterloading. Počítače umožnily výrazně přesnější a šetrnější 3D plánování. Principiálně zcela novou metodou je neutronová záchytová terapie, jež je však zatím ve fázi experimentu.

Hormonální léčba
Hormonální léčba je bezesporu první a na dlouhou dobu jedinou systémovou léčbou zhoubných nádorů a jistě i první léčebnou metodou, která splňuje definici cílené (biologické) léčby. Prvním mezníkem je rok 1896, kdy Geroge Beatson publikoval svoji zprávu o třech nemocných s karcinomem prsu, kterým provedl ovarektomii, protože předpokládal existenci „ne-nervového spojení mezi vaječníky a prsem“. Chirurgická ablační léčba si svůj význam podržela téměř celých sto let a netýkala se jen vaječníků, ale i nadledvin či hypofýzy.
Ono „ne-nervové spojení“ objevili až ve dvacátých letech Edgar Allen a Edward A. Doisy, když popsali estrogen produkovaný v ovariích. Možnosti využití vysokých dávek estrogenu k léčbě karcinomu prsu však popsali Haddow, Watkinson a Paterson až v roce 1944.
Za revoluci v hormonální léčbě bývá považováno zavedení tamoxifenu. Předcházelo mu objevení estrogenních receptorů Jensenem a Jakobsonem v roce 1962. V témže roce byl také poprvé syntetizován tamoxifen v rámci programu ICI zaměřeného na reprodukční endokrinologii. Zkoušen byl i k léčbě pokročilého karcinomu prsu, ale pro nedostatečnou účinnost a nezajímavost z marketingového hlediska měl být další vývoj zastaven. O pokračování výzkumu se zasloužil Artur L. Walpole, a tak mohl být v roce 1973 tamoxifen povolen k léčbě pokročilého karcinomu prsu ve Velké Británii a o čtyři roky později i v USA. Z důvodů nedostatečné inovativnosti bylo v USA dlouhá léta odmítáno udělení patentu – ten byl udělen na základě výsledků adjuvantní studie až v roce 1985, paradoxně v době, kdy patentová ochrana ve světě končila.
Prvním inhibitorem aromatázy byl neselektivní aminoglutethimid. Podobně jako tamoxifen byl produktem výzkumu mimo onkologii. Již v roce 1960 bylo schváleno jeho užívání, avšak nikoli pro léčbu karcinomu prsu, ale pro léčbu epilepsie. Po šesti letech však bylo jeho používání pro nežádoucí účinky v této indikaci ukončeno. Až v sedmdesátých letech byl prokázán účinek na snížení hladiny estrogenů u postmenopauzálních žen. Výsledky první studie u karcinomu prsu uveřejnili Santen a spol. v roce 1982. Ani v léčbě karcinomu prsu nebyl aminogluthetimid používán dlouho, brzy jej vystřídaly moderní selektivní inhibitory aromatázy.
Význam hypothalamu a hypofýzy v řízení funkce pohlavních žláz je znám již od čtyřicátých let. LHRH byl izolován a popsán v roce 1971 a jeho objevitelé Roger Guilleman a Andrew Schally dostali v roce 1977 Nobelovu cenu. Výzkumem LHRH se v ICI zabýval i Walpole s cílem najít analog, který by podporoval, nebo naopak blokoval fertilitu. Z více než sta analogů byl v roce 1976 k dalšímu vývoji vybrán goserelin, který významně indukoval ovulační aktivitu pokusných potkanů. Současně však byl pozorován paradoxní efekt následného útlumu ovariálních funkcí. Následující vývoj se proto zaměřil na karcinom prsu a prostaty. Jedním z problémů byla možnost, že nový lék bude konkurovat tamoxifenu, dalším nutnost každodenní aplikace, která byla vyřešena vyvinutím depotní formy.

Chemoterapie
Rovněž na počátcích chemoterapie stál zcela jiný výzkum. Při vstupu USA do 2. světové války vyvstala nutnost zajistit obranu proti případnému útoku chemickými zbraněmi. Louis S. Goodman a Alfred Gilman se v Yale zabývali hořčičným plynem (nitrogen mustard). Při otravě tímto plynem dochází k výrazné supresi lymfatické tkáně a kostní dřeně. Vědci se proto začali zabývat sledováním účinků hořčičného plynu na nádorové buňky maligního lymfomu. Experimenty na zvířatech přinesly pozitivní výsledky, a tak v roce 1942 léčili i prvého nemocného s non-hodgkinským lymfomem. Dosažená výrazná odpověď sice neměla dlouhého trvání, ale základy chemoterapie byly položeny. Bylo zahájeno testování na dalších nemocných, v průběhu války však veškeré experimenty podléhaly přísnému utajení, uveřejněny byly až po válce v roce 1946, a v roce 1949 byla léčba schválena FDA.
Po válce se mnoho vědeckých institucí zaměřilo na hledání a vývoj protinádorových léků, výsledkem byla řada nových cytostatik, která byla postupně zaváděna do léčby. Některá z nich – jako například antracykliny – jsou dosud základem léčby, jiná byla nahrazena léky účinnějšími či méně toxickými.
Vývoj většiny léků však zdaleka nebyl tak rychlý a „jednoduchý“ jako v případě nitrogen mustard, jak lze dokumentovat na případě taxanů. V roce 1955 zahájil americký National Cancer Institute (NCI) rozsáhlý program hodnotící případnou protinádorovou aktivitu chemických látek. Zpočátku se prověřovaly látky syntetické, od roku 1960 byli na popud Jonathana Hartwella požádáni botanici o sběr vzorků rostlin. V následujících 21 letech bylo testováno více než 110 000 extraktů z rostlin. V roce 1962 zaslal Arthur S. Barclay vzorek kůry z pacifického tisu, cytotoxické účinky jednoho z extraktů byly prokázány v roce 1964. Účinnou látku (zprvu pojmenovanou taxol) izoloval Monroe E. Wall v roce 1966, její chemická struktura byla zveřejněna v roce 1971. O další fázi výzkumu bylo rozhodnuto až v roce 1975. V roce 1978 byly publikovány výsledky studií s xenoimplantáty a v roce 1979 Susan B. Horwitz popsala dosud neznámý mechanismus účinku. V roce 1982 byly dokončeny toxikologické studie a v roce 1984 byla zahájena první klinická studie I. fáze. V roce 1989 bylo rozhodnuto o „předání taxolu (a jeho problémů)“ farmaceutickému průmyslu. Registraci FDA získal BMS v roce 1992. Současně bylo přes protesty odborníků schváleno přejmenování chemické látky na paclitaxel a Taxol se stal obchodní značkou.
Problémem bylo získání dostatečného množství účinné látky – vždyť na získání pouhých 10 g účinné látky bylo nutno zpracovat 1 200 kg kůry tisu a její získání znamenalo i zánik stromu. Američtí chemici se orientovali na možnost úplné syntézy z ropných derivátů. Naproti tomu francouzská skupina Pierre Potiera se zaměřila na jehličí evropského tisu červeného (rostl v okolí jejich laboratoře a jeho sběr v dostatečném množství stromy neohrozil) a objevila v něm látku, která mohla být základem pro semisyntetickou výrobu taxolu (tehdy to ještě byl generický název). Semisyntetická produkce taxolu byla popsána v roce 1988. Látka z jehličí tisu červeného je prekursorem i pro docetaxel a řadu dalších derivátů, které dnes patří k nejúčinnějším protinádorovým lékům.

Cílená (biologická) léčba
Jestliže druhá polovina 20. století byla ve znamení překotného rozvoje radioterapie, chemoterapie i hormonální léčby, pak na přelomu tisíciletí nastoupila léčba zcela nová. Není to již léčba destruktivní, ale léčba cíleně ovlivňující jednotlivé části buněčných signálních cest.
Kdesi na počátku jejich vývoje byl výzkum onkogenů. První onkogen (src v kuřecím retroviru) objevil Steve Martin v roce 1970. Michael Bishop a Harold Varmus v roce 1976 prokázali, že standardní součástí genomu jsou protoonkogeny, při jejichž defektu či nadměrné aktivaci vzniká nádor. Za svůj objev byli odměněni Nobelovou cenou.
V roce 1984 byl popsán onkogen neu v souvislosti s chemicky indukovaným neuroblastomem u potkanů, později i v souvislosti s karcinomem prsu. Nadměrná exprese obdobného onkogenu (HER2/neu) vedla ke vzniku nádoru v kultuře lidských buněk. Protilátka proti receptoru vedla u pokusných zvířat k regresi nádoru.
V roce 1987 Denis Slamon prokázal spojitost mezi nadměrnou expresí proteinu HER2 na povrchu nádorových buněk a horší prognózou nemocných s takovým nádorem. Pak už stačil jen „krůček“ a v roce 1998 byla monoklonální protilátka proti proteinu HER2 v USA registrována k léčbě žen s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu.
Nutno ovšem dodat, že onen „krůček“ by nebyl možný bez možnosti produkce humanizované monoklonální protilátky. Možnost produkce monoklonální protilátky popsali v roce 1975 Georges Köhler, César Milstein a Niels Kaj Jerne, kteří provedli fúzi myelomové buňky a zdravého B-lymfocytu produkujícího protilátku. I oni za objev dostali Nobelovu cenu. Greg Winter pak v roce 1988 popsal humanizaci protilátek, která snížila riziko alergické reakce.
Paralelně však pokračovaly i jiné výzkumy. V roce 1978 bylo popsáno, že EGFR stimuluje fosforylaci, později byla popsána tyrosinkinázová aktivita. V současné době je známo více než 90 tyrosinkináz, které zajišťují přenos signálů na specifických receptorech i mimo receptory, a řadu z nich umíme blokovat více či méně specifickými inhibitory.

Blokáda nádorové angiogeneze
I když blokádu angiogeneze zpravidla řadíme mezi cílenou léčbu, přece jen má zcela výjimečné postavení – tato léčebná metoda jako jediná není zaměřena přímo na nádorové buňky, ale na endotelové buňky v cévách. Vyšší vaskularitu v nádorech popisovali patologové již na konci 19. století. V roce 1939 Gorgon Ide detailně popsal vývoj nádorového cévního řečitě u experimentálního nádoru i poznatek, že bez nových cév nemohl nádor růst. V roce 1968 dva týmy nezávisle na sobě prokázaly, že nádor stimuluje růst cév i v případě, kdy je oddělen membránou, a pravděpodobně tedy uvolňuje růstový faktor. U kolébky antiangiogenní léčby pak stál Judah Folkman, když v roce 1971 přišel s myšlenkou léčby nádorů inhibicí angiogeneze. Prokázal rovněž, že i nádorové buňky v kultuře uvolňují „faktor nádorové angiogeneze“, který vedl k formaci nových cév v kuřecí chorioidální tkáni. V roce 1983 se Segeropovi podařila částečná purifikace „faktoru cévní permeability“, nebyla však známa struktura molekuly. To se zdařilo až v roce 1989 v laboratoři Napolenna Ferrary, když byl purifikován a sekvencován VEGF (vascular endothelial growth factor – růstový faktor cévního endotelu).
Vývoj antiangiogenních léků se pak ubíral několika cestami – u karcinomu prsu je k dispozici protilátka proti VEGF, u jiných nádorů inhibitory tyrosinkinázy VEGF, ve vývoji jsou další léky.
Vývoj nových léků pokračuje rychlým tempem. Až budete tento článek číst, bude možná k dispozici další nový lék. A za dalších
30 let napíše některý z dnešních mladých onkologů, jak hrozné to bylo v roce 2008, kdy se používaly ty příšerně toxické taxany nebo
jiná cytostatika, různé nákladné protilátky či inhibitory a nebyla možnost zásahem do DNA přinutit nádorové buňky, aby se zase
„chovaly normálně“.

Převzato ze speciálního vydání Farmakoterapie, listopad 2008

Celý dokument v PDF

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Neoadjuvantní chemoterapie bývala vyhrazena pro léčbu lokálně pokročilých, až tzv. „inoperabilních" mamárních karcinomů. Po ní zpravidla následovala radikální modifi kovaná mastektomie. Indikace neoadjuvantní léčby se však posouvají do stále časnějších stadií, a chirurg tak čelí novým situacím. Nejproblematičtěji se jeví dva okruhy- rozsah parciální mastektomie a indikace a časování biopsie sentinelové uzliny.

Neoadjuvantní systémová léčba pohledem chirurga.

Indikace neoadjuvantní systémové léčby u nemocných, u kterých je primárně možný prs šetřící výkon, musí být záležitostí mezioborového týmu s nezastupitelnou rolí chirurga. Časová sekvence s primární chirurgickou intervencí s následnou léčbou adjuvantní je u této skupiny stále léčbou první volby.