Korekce populačních predikcí počtu HER-2/neu pozitivních karcinomů prsu u žen

Přednáška přináší korekce predikcí počtu HER-2+ karcinomů na základě analýzy dat histologického registru karcinomů prsu (MAGISTER), který již obsahuje cca 5 tisíc podrobných záznamů.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dámy a pánové, děkuji za pozornost. Nebudou to data NOR, protože NOR má své obrovské výhody, zejména to, že je povinný, ale má také své nevýhody. A to, že samozřejmě nemůže obsahovat detailní informace o jednotlivých nádorech. To je věc, která z hlediska celopopulačního není až takovým problémem, ale pokud se zaměříme na jednu konkrétní diagnózu, tak už to problémem být může, jak se budu snažit ukázat. Já jsem si vybral případ karcinomu plic, což, jak víte, je nejčastější zhoubné onemocnění u žen. A dnes už víme, že to není jedno nádorové onemocnění, ale celé spektrum onemocnění, které zahrnuje nádory poměrně indolentní s excelentní prognózou, ale rovněž na druhém konci spektra nádory velmi agresivní, které tu pacientku ohrožují na životě velmi aktivně. Dodnes platí klasifikace řekněme morfologická, která se opírá o to, jak ten nádor vypadá v mikroskopu. A my skutečně už z toho klasického mikroskopického zobrazení dokážeme s velmi vysokou pravděpodobností predikovat, jaký ten nádor poskytuje osud té pacientce. Nicméně ty novější studie ukázaly, že je možný i jiný pohled, a to pohled řekněme molekulární, kdy je ty nádory možné rozdělit do třech takových základních skupin. Nádory luminální, které se diferencují směrem k buňkám výstelky duktů a lobulů, nádory takzvané triple negativní, což jsou nádory, které nemají expresi ani hormonálních receptorů, ani HER 2/neu receptorů. A potom nádory HER 2 pozitivní. Zatímco u těchto nádorů luminálních, které jsou zpravidla hormonálně dependentní, se nabízí v první řadě samozřejmě léčba antiestrogenní. U nádorů HER 2 dependentních je to anti HER 2 léčba, tedy Herceptin. A u nádorů triple negativních ani jedna z těchto možností nezůstává otevřená a jedinou možností tam zůstává chemoterapie či záření. Ta skupina těch nádorů HER 2 pozitivních je velmi zajímavá v tom, že ta léčba je velmi efektivní na jedné straně, ale velmi nákladná nebo relativně velmi nákladná na straně druhé. O tom, zda tu léčbu podat či nikoli, rozhoduje jedno jediné vyšetření v laboratoři, takže ta zodpovědnost té laboratoře je nesmírně veliká, aby to vyšetření skutečně provedla správně a aby bylo spolehlivé. Z literatury možná znáte čísla o tom, jaká je frekvence těch HER 2 pozitivních nádorů v populaci. A jistě si pamatujete ty práce z devadesátých let a začátku tohoto tisíciletí, kdy se mluvilo o pětadvaceti, pak o dvaceti procentech a naše české laboratoře pořád říkaly to není možné, nám to takhle nevychází, my ta čísla máme podstatně nižší. Ale nikdo v podstatě nevěděl, jaká přesně jsou. Z větších populačních studií se ukazuje, že ve středoevropském regionu jsou ta čísla skutečně nižší. Jediné číslo, které my máme k dispozici z roku 2006 pochází z Masarykova onkologického ústavu, kde bylo ověřeno, že během jednoho roku tam diagnostikovali čtrnáct celých dvě procenta HER 2 pozitivních karcinomů. Nicméně například když se dělala studie mammograficky detekovaných karcinomů, tam to bylo pouze dvanáct procent u velké kohorty pacientek. A všimněte si, že to byly nejenom nádory jasně pozitivní, ale i nádory sporně pozitivní. Čili to číslo finální by bylo ještě o něco nižší. Jak je možné, že ta čísla se tak liší - dvacet versus dvanáct, to je obrovský rozdíl. Ukazuje se, že zřejmě to číslo se mění v čase. Já to hnedka vysvětlím. S tím, jak nastupuje mammární screening, zachycují se stále častěji nádory, které jsou hormonálně dependentní, zpravidla ty luminální, což zodpovídá za ten nárůst nebo převážně za ten nárůst těch karcinomů celkově. Nicméně počet HER 2 pozitivních karcinomů zůstává v té populaci víceméně stejný, protože nebyl ovlivněn předchozí řekněme populační zátěží, například hormonální terapií a podobně. Takže to relativní procento potom v průběhu času klesá a pravděpodobně bude klesat i do budoucnosti. Rovněž tak věk. Vidíte, že u pacientek, které jsou mladší než padesát let, je to číslo, když budeme brát ten zelený a žlutý proužek dohromady, vyšší než u těch, které jsou nad padesát let. Toto jsou ty mladší než padesát let, toto jsou ty starší než padesát let. Takže vidíte tam dramatický rozdíl, a když se podíváme na ty mladší ženy pod padesát let, tak ty, které jsou nad čtyřicet let (čtyřicet až padesát let), tak se zdá, že to mají stejné jako ty ženy nad padesát let. Kdežto u žen, které jsou pod čtyřicet let, tam zastoupení HER 2 pozitivních, přinejmenším na našem pracovišti, činilo nějakých čtyřicet procent, což je obrovské číslo. O frekvenci HER 2 pozitivity rozhoduje tedy rasové složení populace, využívání mammárního screeningu, historie té pacientky, zejména užívání HRT, věkové složení té populace a podobně. Toto samozřejmě nemůže NOR nikdy zjistit, protože se do něj nezadávají data jako exprese hormonálních receptorů, proliferační aktivita toho nádoru, HER 2 exprese a podobně. Proto jsme se dohodli s panem docentem Duškem, že vytvoříme registr histologický, populační, kam jednotlivé laboratoře budou tyto všechny údaje zadávat. Nazvali jsme ho Magister, protože Magister je jako mammární registr a zdálo se nám to docela pěkné. Běžně o něm tedy mluvíme jako o Magisterovi. A postupně se do něj začala zadávat čísla nejprve z referenčních a posléze i z těch laboratoří primárních. Vidíte, že průměrně za čtvrtletí v těch referenčních laboratořích se zadává zhruba tisíc případů. Konkrétně v roce 2011, který tedy budeme analyzovat, to bylo čtyři tisíce osmdesát dva případů z referenčních laboratoří, což představovalo tři a půl tisíce pacientů. U části pacientů bylo provedeno více vyšetření. Postupně se začaly zapojovat i jednotlivé laboratoře primární, což je logisticky poměrně náročnější, v současné době je tam dvanáct laboratoří, které zadaly dalších dva tisíce případů, což je zhruba patnáct set pacientů. Takže my máme nyní ověřeno zhruba pět tisíc z těch sedmi tisíc pacientek, které jsou nově diagnostikovány každý rok. U pěti tisíc máme velmi podrobné záznamy. Já se zaměřím na tu kohortu, která byla diagnostikována v těch referenčních laboratořích, protože ta je homogennější. Tady vidíte věkové rozložení, takřka výhradně se jednalo o ženy. Bohužel u velké části případů se jedná o diagnózu z core-cut biopsie či z excize a pouze u malé skupiny, zhruba u čtvrtiny všech nádorů, máme data, která jsou z resekátu. Tam můžeme potom analyzovat vztah k TNM, což u těch ostatních bohužel nemůžeme. Tady je histologické složení, nijak překvapivé, většina duktálních karcinomů, dvanáct procent lobulární karcinomy, méně zastoupené mucinózní, tubulární a ostatní jsou relativně vzácné. Pokud jde o grading, tak vidíte, že mezi těmi jednotlivými referenčními laboratořemi existují určité rozdíly v gradingu, což může být dáno tím, že některé laboratoře mají převážně ty core-cut biopsie, jiné mají převážně resekáty a podobně. A pokud se podíváme na to HER 2 vyšetřování tak vidíte, že mezi těmi jednotlivými referenčními laboratořemi je relativně shoda. Trošku vyčnívá Hradec Králové a ještě více vyčnívá Olomouc. To není tím, že bychom byli lepší v zachytávání nebo naopak horší v tom, že máme falešně pozitivní příklady. Je to dáno tím, že do naší laboratoře, a zejména pak do olomoucké laboratoře ve větším procentu přicházejí vzorky na ověření, tedy ty, které byly už v některé primární laboratoři zachyceny jako pozitivní, tak se zasílají následně k ověření, proto to číslo je větší. Celkově tedy je v české populaci zhruba dvanáct a půl procenta nádorů, které jsou HER 2 tři plus a zhruba dalších patnáct procent, které jsou dva plus, z nichž malá, ale poměrně velmi malá část je ověřena následně in situ hybridizací a potvrzena jako HER 2 dependentní. Pokud se podíváme na všechny laboratoře, vyjma té olomoucké, která je tedy zatížena touto statistickou chybou, tak vidíte, že průměr je někde kolem jedenácti a půl procenta, medián kolem jedenácti procent. Přičemž konkordance mezi imunohistochemií, zde jsou nádory tři plus, a in situ hybridizací je velmi vysoká, blíží se ke sto procentům, a toto jsou ty nádory, které jsou dva plus, a vidíte, že pouze malá část, ty červené proužky v různých laboratořích, jsou následně potvrzeny i in situ hybridizací. Celkově to vychází na necelá dvě procenta z celé té populace. Pokud jsme se podívali alespoň zběžně na ty výsledky z těch primárních laboratoří, tak vidíte, že medián je o něco nižší, nicméně průměr je vyšší a ten rozptyl je daleko zásadnější. Toto můžu ilustrovat na tomto grafu, kde toto jsou referenční laboratoře, jsou to výsledky tři plus, tady nám vyčnívá ta Olomouc a toto jsou primární laboratoře, kde ten rozptyl je opravdu veliký. Celkově se zdá, že ta jejich diagnostika je o něco méně senzitivní než v těch laboratořích referenčních. Tedy závěry jsou takové, že mezi jednotlivými referenčními laboratořemi, pokud zohledníme právě to zatížení, které jsem tady vysvětloval, jsou rozdíly velmi malé a tři plus pozitivních nádorů je zhruba jedenáct procent a k tomu další dvě procenta jsou ty, které jsou dva plus a in situ hybridizací potvrzené. Čili celkově je výskyt HER 2 dependentních karcinomů v České republice zhruba třináct procent. Existuje výrazná heterogenita mezi primárními laboratořemi, což bychom nikdy nezjistili, nemít tento registr. A nyní bude následovat samozřejmě krok dvě, o kterém budu mluvit. Bohužel jsme zjistili také to, že ne vždy je dodržován konsensus, který platí už čtvrtým rokem. To znamená, že například všechny dva plus a tři plus nádory zachycené mimo referenční laboratoř se musí poslat k ověření. Bohužel k tomu nedochází a někteří patologové to dělají tak, že počkají, až když si to onkolog vyžádá. Jaké budou další kroky. Musíme změnit některé položky v registru, například to, že u resekátu uděláme povinné zadávání TNM, že když nádor splní podmínky na to, aby byl ověřen v referenční laboratoři, bude to povinné, jinak ten záznam nebude validován a podobně. Takže některé změny uděláme v tom registru. Zapojíme další laboratoře, abychom postupně pokryli celou českou populaci a měli jsme ta čísla co nejlepší. Protože jsme zjistili ty rozdíly, budeme muset svolat jakýsi konsensus meeting těch jednotlivých laboratoří, kde si zopakujeme, jaké jsou pravidla, tak aby se ta diagnostika zlepšila. A budeme pravděpodobně updatovat Doporučený postup, který vydala Společnost patologů před čtyřmi roky, aby byl ještě srozumitelnější, ještě údernější a aby se ta kvalita diagnostiky ještě zlepšila. Já bych chtěl poděkovat jednak všem těm referenčním i nereferenčním laboratořím, které pacienty do registru zadávaly. Chci poděkovat firmě Roche, protože ta nám to zatím platí. Je to registr, který jde mimo veškeré jaksi legislativní rámce. To znamená, že na něj nemůžeme požadovat peníze od státu. A je třeba tedy říci naprosto férově, že ke cti firmy Roche patří, že je nezajímá to, jestli tam zadáváme více nebo méně HER 2 pozitivních karcinomů, byť by si to někdo mohl myslet. Je zajímá to, aby ta diagnostika pracovala správně a aby se ta nákladná léčba nedala nikomu, kdo si ji nezaslouží. A samozřejmě patří velký dík, řekl bych Oscar, týmu docenta Duška a jeho melody boys, kteří nám ta data potom následně analyzují. Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2012 - webcast.

Související články

Pan profesor Ryška, předseda Společnosti českých patologů, představil na Brněnských onkologických dnech aktualizovaná doporučení pro zpracování a vyšetření bioptických vzorků prsu. Přednáška byla zaměřena především na novinky ve vyšetřování HER2/neu u karcinomů prsu. Dozvíte se, jaká je incidence HER2+ karcinomů v naší populaci, její závislost na věku pacientek, jaké novinky guideliny přináší pro rozhodování onkologů o léčbě a vyzkoušíte si, zda umíte v souladu s novými guideliny správně interpretovat výsledky z laboratoře a rozhodnout na jejich základě o dalším postupu.   

 

Čím vyšší procento ženské populace bude ve screeningu aktivní, tím bude četnost časně zachycených karcinomů prsu větší a úmrtnost na tuto diagnózu nižší. Další navýšení účasti českých žen ve screeningu je velice pravděpodobně možné dosáhnout jen systémem adresného zvaní tak, jak toho bylo dosaženo i v jiných, zejména severských státech Evropy.

Společnost českých patologů ČLS JEP vydala nedávno aktualizovanou verzi doporučených postupů pro vyšetřování karcinomu prsu, jež odrážejí aktualizované doporučené postupy Americké společnosti klinické onkologie a Společnosti amerických patologů, věnované vyšetřování HER2/neu u karcinomu prsu. Ve spolupráci se Společností českých patologů byl připraven z guidelinů pro patology také stručný výtah pro onkology. Více k novým patologickým guidelinům se dozvíte v přednášce prof. Ryšky, která zazněla minulý týden na BODu a kterou si budete moci brzy poslechnout i na portálu MojeMedicina.cz