Léčebné možnosti pacientek s mutací BRCA1/2

Přednáška zazněla v rámci sekce Kontroverzní témata u karcinomu prsu na Brněnských onkologických dnech  22. dubna 2011.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Děkuji za slovo. Protože, jak jsem říkala, my jsme si ty úkoly rozdělili, tak na mě připadla skupina pacientek s mutací BRCA 1 / 2 a takové zamyšlení nad tím, jestli jsou standardní postupy, jak jsou standardní, jaké jsou odkazy v literatuře, a možná tak trošku bych řekla provokace... Takový celkový úvod. Celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu pro nosičky je padesát až osmdesát pět procent, podle studií, běžná populace má osm až dvanáct. Riziko kontralaterálního karcinomu prsu u pacientek s jednostranným karcinomem prsu je tři až čtyři procenta u nosiček, nula celá tři až nula celá pět u sporadického karcinomu prsu. Jaké je riziko lokální recidivy? Je vyšší, jak má běžná populace, nebo není? Zatím v literatuře není jednoznačně prokázáné vyšší riziko lokálních recidiv. Některé studie prokazují vyšší riziko, některé neprokazují. Dle studií je to dvacet až čtyřicet procent lokálních recidiv v mediánu sledování šest až deset let, ale je otázka, co je lokální recidiva. Většina těch prací pak prokazuje, že to nejsou lokální recidivy, ale jedná se vlastně o sekundární nebo duplexní nádory v tom prsu, spíše tedy nová prima, ale ne o opravdu lokální recidivy. Mají pacientky s BRCA 1 mutací a BRCA 2 mutací horší přežívání než pacientky se sporadickým karcinomem prsu? Zdá se že ne, nejsou na to jednoznačná data. Tři studie, které jsem celkem nalezla takové recentní. Ta první neprokázala rozdíl v breast specific survival, to znamená úmrtí v důsledku nádorového onemocnění mezi pacientkami, které mají sporadický karcinom prsu a pacientkami s mutací. Taková recentní práce je review čtrnácti klinických studií u pacientek s mutací, kde pouze ve čtyřech klinických studiích bylo prokázané horší přežívání ve srovnání s těmi pacientami, které měly sporadický karcinom prsu. A takovým nezávislým prediktorem byly spíš ty klinické faktory, což byla velikost nádoru a postižení axilárních uzlin. Krátce zamyšlení nad chirurgickou léčbou. Můžeme pacientkám, které mají mutaci, nabízet parciální mastektomii nebo mají všechny mít mastektomii kompletní nebo subkutánní? Není jednoznačný standard pro chirurgickou léčbu pacientek s mutací BRCA 1, BRCA 2. Recentní mezinárodní studie (publikována 2009) neprokázala rozdíl v breast cancer specifik survival rate u pacientek, které byly léčené mastektomií a parciální mastektomií, pacientky s mutací. V době dlouhého sledování, osm celých devět roků, vidíte devadesát dva procent versus devadesát tři. Jak je to s kontralaterální profylaktickou mastektomií u pacientek, které už mají jednostranný karcinom prsu? Je to otázka na zamyšlení. Nemělo být tak být však jednoznačně rutinně doporučováno asi všem. Léčba se má řídit hlavně velikostí nádoru, stavem uzlin, rizikem vzniku nového prima a přáním pacientky. Někdy to riziko nádoru, jednostranného karcinomu prsu, pokud bude pacientka T4N2 agresivní nádor, to riziko té recidivy a diseminace je daleko vyšší, jako riziko kontralaterálního karcinomu prsu a myslím si, že stran té prognózy pro pacientku daleko důležitější. Jsou pracoviště, která doporučují takový postup udělat, pokud je diagnostikován karcinom prsu u pacientky s mutací. Udělat nejdřív parciální mastektomii, vyčkat definitivní histologie, která nám určí do určité míry prognózu té pacientky, jak je agresivní nádor, jaké je vlastně to riziko té recidivy, a podle toho pak zvažovat výkon na druhé straně. Rozhodující je samozřejmě i druh mutace. Pacientky s BRCA 1 mutací mají daleko vyšší riziko i na té druhé straně kontralaterálního karcinomu prsu než pacientky s BRCA 2 mutací. A důležitým je i věk pacientek s mutací. Pacientky, které jsou mladší čtyřiceti let mají daleko vyšší riziko kontralaterálního karcinomu prsu než pacientky, které jsou starší čtyřiceti let. Jak je to s rekonstrukční operací? Častokrát ji můžeme použít místo radioterapie. Když u pacientky uděláme parciální mastektomii, pacientka bude mít indikovanou adjuvantní chemoterapii a nebude mít třeba indikaci radioterapie jinou, než pouze že je to parciální výkon, tak jí lze nabídnout po skoční té adjuvantní léčby rekonstrukční operaci místo radioterapie. Tím se vyřeší dvě věci. Pokud je ale u pacientky plánovaná rekonstrukce pomocí implantátu a je současně indikována radioterapie, měla by být radioterapie až po rekonstrukci. Tam hrozí kontrakce kapsuly. Pokud je pacientka po radioterapii, je vhodnější rekonstrukce pomoci autologní tkáně. A teď k radioterapii, velice krátce. Vzhledem k tomu, že BRCA 1 / 2 geny jsou vlastně takovým hlídačem genomu, jsou to tumor supresorové geny, lze se si celkem položit otázku nebo předpokládat, že pacientky, které mají mutaci a budou mít radioterapii na oblast prsu, můžou mít vyšší riziko sekundárních nádorů v tom ozářeném prsu - nebo - nových nádorů v tom ozářeném prsu, vyšší riziko lokálních recidiv, riziko kontralaterálního karcinomu prsu v důsledku malých dávek rozptýleného záření a vyšší toxicitu po radioterapii. Velice krátce ke každé otázce, co říká literatura nebo dostupná data. Tady jsou seřazené studie, které prokázaly, že vlastně pacientky, které mají BRCA 1 mutaci versus sporadické karcinomy, nemají vyšší riziko lokálních recidiv a nebo nových nádorů po ozáření než ty pacientky se sporadickým karcinomem. Co se týče lokálních recidiv, to je ten problém, co jsem již říkala. Toto je studie, která byla publikována 2010. Sice to vypadá, že pacientky, které byly ozářené s mutací, měly vysoké procento lokálních recidiv, ale sedmdesát procent z toho doopravdy byly spíše nové nádory a jen třicet procent bylo doopravdy těch klasicky definovaných lokálních recidiv. Faktory, které ovlivňují lokální recidivy, jsou i, jak už tady bylo řečeno, adnexectomie a Tamoxifen. Častokrát v těch studiích toto zvažované není a může to ovlivnit jejich výsledky. To znamená, ty výsledky je opravdu potřeba interpretovat tak, jak to bylo u té magnetické rezonance, se vším všudy. Lokální kontrola po parciální mastektomii u nosiček je srovnatelná se sporadickými karcinomy. Může být ovlivněna zatím neznámými faktory, třeba i tou léčbou, adjuvantní chemoterapií, hormonální léčbou. Faktory stejnými jako lokální recidiva sporadických karcinomů - velikost nádoru, okraje a věk. Jak je to s toxicitou po radioterapii u nosiček BRCA 1, BRCA 2 mutace? Pouze tři klinické studie, které hodnotily toxicitu po radioterapii u nosiček. Všechny se shodly. Akutní toxicita: nebyl pozorován rozdíl mezi pacientkami se sporadickým karcinomem a pacientkami s mutací. Co se týče chronické toxicity, plicní fibrózy, nekrózy měkkých tkání: taky nebyl pozorován rozdíl. A kosmetický efekt byl stejný - opět bez rozdílu. Co se týče kontralaterálního karcinomu prsu po radioterapii, nebylo prokázáno ve dvou studiích, které tady můžete vidět, vyšší riziko kontralaterálního karcinom prsu v Ecclesově studii, ani v druhé Metcalfově studii. Vychází to stejně. Krátce chemoterapie. Mají být pacientky, které mají mutaci, léčené jinak než pacientky, které mají sporadický karcinom? Je potřeba si uvědomit, že pacientky s BRCA 1 mutací mají jiný nádor než pacientky s BRCA 2 mutací. BRCA 1 jsou pacientky, které mají nádor v mladším věku, mají výrazně nižší pozitivitu estrogenových receptorů, zatímco BRCA 2 nádory se blíží spíše sporadickým karcinomům ve starším věku a mají relativně vysokou pozitivitu estrogenních receptorů, tak jak to vídáváme u běžné populace. V zásadě jsou to nádory, které mají vlastně i jiné patologické znaky a expresi genu. Nádory BRCA 1 jsou většinou fenotyp basal-like, mají negativní estrogenní receptory, progesteronové a HER2, jsou špatně diferencované. Zatímco BRCA dva nádory jsou bližší těm sporadickým karcinomům, mají pozitivní ER a nejsou tak agresivní. Existují preklinická data, která předpokládají, že pacientky s mutací mají lepší odpověď na platinové deriváty a horší odpověď na taxany. Těch studií doopravdy ale existuje málo. Většinou jsou to neoadjuvantní studie, jsou heterogenní, většinou zařazují třeba triple negativní karcinomy. Toto je ta známá polská studie, kde bylo dvacet pět pacientek s BRCA 1 mutací, kde opravdu ta platina dosáhla vysokého procenta odpovědí. Stejně tady můžete vidět, cisplatina vysoké procento, opět neoadjuvantní studie, vysoké procento kompletních remisí, ale i antracykliny jsou relativně účinné. A tady zbytek studií, které jsem nalezla. Najdete i studie, které hodnotí AT, neoadjuvantní, které dosahují opět vysokého procenta léčebných odpovědí, a i studie s platinou. Ale i s antracykliny. Celou situaci možná vyřeší PARP inhibitory, což je ale otázka budoucnosti. Takže v současné době doporučení pro adjuvantní léčbu pacientek s BRCA 1 a BRCA 2 mutací se neliší od doporučení pro pacientky se sporadickým karcinomem. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2011 - webcast.

Související články

Čím vyšší procento ženské populace bude ve screeningu aktivní, tím bude četnost časně zachycených karcinomů prsu větší a úmrtnost na tuto diagnózu nižší. Další navýšení účasti českých žen ve screeningu je velice pravděpodobně možné dosáhnout jen systémem adresného zvaní tak, jak toho bylo dosaženo i v jiných, zejména severských státech Evropy.

Doporučený postup pro zpracování a vyšetření bioptických vzorků prsu

Společnost českých patologů ČLS JEP vydává aktualizovanou verzi doporučených postupů pro vyšetřování karcinomu prsu.

Oficiální stránky projektu s názvem Program mamografického screeningu v České republice.