Biologická léčba karcinomu prsu

Biologická léčba karcinomu prsu je nesporným pokrokem a je příkladem léčby cílené. V současné době se v této léčebné modalitě uplatňují tři látky – trastuzumab (Herceptin), bevacizumab (Avastin) a lapatinib (Tyverb).

PDF Verze

Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
Onkologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

První dvě jsou humanizované protilátky, třetí patří mezi tzv. malé molekuly.
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru HER2. HER2 je receptor pro epidermální růstový faktor a je jedním ze čtyř receptorů těchto růstových faktorů (HER2–HER4). Nadměrná exprese HER2 či amplifikace genu HER2 se objevuje na buňkách karcinomu prsu u 20–30 % nemocných. Pozitivita HER2 je spojena s agresivním chováním choroby, vysokým rizikem relapsu a kratší dobou přežití nemocných. HER2 je u karcinomu prsu uznáván jako důležitý prognostický a prediktivní faktor.
Trastuzumab působí na HER2-pozitivní nádory tím že zabraňuje aktivaci nitrobuněčné signální kaskády HER2 a takto inhibuje buněčnou proliferaci, dále zabraňuje vzniku zkrácené a velmi aktivní formy HER2 (tzv. p95HER2), aktivuje buněčné cytokiny a inhibuje angiogenezi regulovanou HER2.
Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (vascular endothelial growth factor – VEGF), který způsobuje novotvoření cév v nádoru. Při blokádě VEGF bevacizumabem nemůže VEGF obsadit příslušný receptor. Výsledkem je normalizace cévního řečiště a tím lepší průnik léčiv k nádoru, a dále nemožnost novotvoření cév v nádoru, což vede k nádorové regresi.
Lapatinib je aktivní malá molekula účinkující jako duální inhibitor tyrosinkinázy, vyvinutá k perorálnímu použití. Inhibuje tyrosinkinázovou složku (intracelulární) receptorů HER1 a HER2, patřících do rodiny transmembránových receptorů pro růstové faktory Erb/HER. Stimulace uvedených receptorů vede k proliferaci buněk a k mnoha dalším pochodům souvisejícím s progresí, invazí a metastazováním nádorů. Zvýšená tvorba těchto receptorů znamená u karcinomu prsu horší prognózu a kratší celkové přežití, jak řečeno výše.
Lapatinib se váže na cytoplazmatické vazebné kinázové místo pro ATP a blokuje fosforylaci a aktivaci receptoru, čímž zamezuje spuštění příslušné signální cesty.
Všechna tato tři léčiva jsou účinnou zbraní v léčbě karcinomu prsu, a to jak pokročilého (trastuzumab, bevacizumab, lapatinib), tak časného (trastuzumab). Zatímco použití trastuzumabu a lapatinibu předpokládá přítomnost HER2 na buňkách karcinomu prsu, bevacizumab nemá dosud žádný buněčný prediktor.
Podmínky léčebného použití těchto látek jsou upraveny Evropskými doporučeními, u nás jsou v platnosti Doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP, která vycházejí pravidelně každoročně pod názvem „Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění“. Doporučení ČOS jsou v souladu s Evropskými doporučeními. Tato doporučení zahrnují jak zásady diagnostické, tak léčebné. U karcinomu prsu jsou doporučena určitá prediktivní laboratorní vyšetření.
Podmínkou pro použití cílené léčby zaměřené proti HER2 (trastuzumab, lapatinib) je za nepodkročitelné minimum považováno standardní imunohistochemické vyšetření HER2/neu, přičemž pozitivita 2+ nebo 3+ je pokynem pro provedení vyšetření FISH (fluorescenční in situ hybridizace). K indikaci léčby trastuzumabem je vyžadováno referenční (druhé) čtení ve stanovených laboratořích prediktivní onkologie/patologie. S účinností od 1. 4. 2008 bylo plátci péče stanoveno v ČR šest těchto specializovaných pracovišť. Vyšetření HER2 je zcela standardní součástí morfologického vyšetření u karcinomu prsu, s povinností zajistit i eventuální druhé čtení v uvedených specializovaných laboratořích.

Použití biologických látek u nemocných s karcinomem prsu se řídí platným SPC přípravku a doporučeními ČOS, přičemž platba pojišťoven byla dohodnuta pro počty nemocných predikovaných podle kritérií použití uvedených léčiv. Základem pro odhad počtu nemocných je Národní onkologický registr a dále registry nákladných léčiv.
Trastuzumab je indikován v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu zásadně a pouze jen u nemocných s pozitivitou HER2, a to u nádoru většího než 1 cm nebo u pacientek s pozitivními mízními uzlinami. Používá se v kombinaci s chemoterapií, či v monoterapii. Doporučená délka podávání je jeden rok.
V léčbě pokročilého karcinomu prsu je trastuzumab indikován pouze a jen u nemocných s pozitivitou HER2 v kombinaci s chemoterapií jako léčba první linie (první progrese). Podává se do progrese nemoci. V případě současné pozitivity hormonálních receptorů se u postmenopauzálních žen mohou podat současně s trastuzumabem také inhibitory aromatázy.
Lapatinib je indikován v léčbě pokročilého karcinomu prsu pouze a jen u pacientek s pozitivitou HER2, a to ve druhé linii po selhání trastuzumabu a v kombinaci s capecitabinem.
Bevacizumab je indikován v léčbě pokročilého karcinomu u pacientek s negativitou HER2 v kombinaci s paclitaxelem, a to v první linii. Podává se do progrese nemoci.

Význam sledování nákladné léčby
Monoklonální protilátky a nízkomolekulární tyrosinkinázové inhibitory přinášejí příslib nových léčebných úspěchů. Jsou to však léčiva velice nákladná. Jejich nesprávné použití by mohlo vést k nedozírným škodám jak finančním, tak léčebným. Neindikované podání trastuzumabu u nemocných s negativitou HER2 nepovede k žádnému terapeutickému účinku, a navíc se ztratí kromě značných financí i cenná doba využitelná ke správně indikované léčbě. Na druhé straně nepodáním trastuzumabu v případě pozitivity HER2 je nemocná jednoznačně poškozena, neboť jí nebyla dána šance mít prospěch z cílené léčby.
Stejně je tomu i u nesprávně indikovaného lapatinibu či bevacizumabu. Tyto dva léky bude možné podávat od počátku roku 2009. Všech těchto problémů si je ČOS vědoma a již v roce 2001 byl založen na popud výboru ČOS registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem, kterým byl podán trastuzumab. Projekt je součástí informačního systému, jehož cílem je vytěžování populačních a klinických dat v onkologii (projekt CORIS – Comprehensive Registration Information System). Registr je zcela dobrovolný a monitoruje soubor pacientek, které byly léčeny trastuzumabem. Sleduje správnost indikace, počty nemocných, hodnotí výsledky a bezpečnost léčby, sleduje celkovou dobu podání léku, hodnotí rizika a příčiny neúspěchu, analyzuje přežití pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům.
Registr umožňuje naprosté zprůhlednění uvedené léčby, je vynikající zpětnou vazbou pro všechny klinické lékaře a stal se velmi důležitým argumentačním materiálem pro jednání s plátci péče.
Biologická léčba je soustředěna do Komplexních onkologických center/skupin (KOC/KOS), jejichž statut je dán Věstníkem Ministerstva zdravotnictví ČR.
V naší republice je léčeno trastuzumabem přibližně 14 % nemocných s karcinomem prsu. Ve srovnání s jinými populacemi je toto číslo relativně malé. Podle literatury se vyskytuje HER2-pozitivita ve 20–30 % případů karcinomu prsu. Tento stav nízké pozitivity HER2 u nás může tedy znamenat, že:

  • některé nemocné nejsou na HER2 vůbec vyšetřeny;
  • již základní imunohistochemické vyšetření v prvotních patologických laboratořích není dostatečně kvalitní;
  • třetí možností je, že nemocné se známou HER2-pozitivitou nejsou odeslány k adekvátní léčbě na příslušné KOC/KOS.

Ve všech třech těchto případech je nemocná poškozována.
Poslední možnou hypotetickou příčinou nízké HER2-pozitivity u nás je, že naše populace je od jiných populací odlišná právě
nižší pozitivitou tohoto receptoru.
V blízké budoucnosti je třeba se skutečné příčiny tohoto jevu dopátrat. I k tomu mohou přispět lékové registry.

Převzato ze speciálního vydání Farmakoterapie, listopad 2008

Celý dokument v PDF

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Co očekáváme od neoadjuvantní systémové léčby? Jaké jsou zásady při indikaci neoadjuvantní léčby? Tyto a další otázky zodpovídá přednáška o neoadjuvantní léčbě u HER2 pozitivního karcinomu prsu, která zazněla v rámci Mammologického sympózia 2015 v Praze.

Přednáška se dívá na léčbu neoadjuvantní léčby karcinomu prsu z pohledu patologa.  

U karcinomu prsu má systémová léčba zvlášť velký význam, protože  na rozdíl od karcinomu kolorekta, je nejčastějším způsobem metastazování u karcinomu prsu paraelní proces.