Diskuse na světové úrovni o karcinomu prsu

Přehrajte si článek jako podcast

Diskuse na světové úrovni o karcinomu prsu

Organizátoři kolokvia PragueOnco jsou mimořádně úspěšní, i pokud jde o komunikaci se špičkovými zahraničními odborníky. Obzvláště patrné to bylo na úvodní sekci věnované pokrokům v léčbě mamárního karcinomu. Zde mimo jiné vystoupili prof. Eric P. Winer respektovaný onkolog, kteří v oblasti karcinomu prsu udává smět vývoje v celosvětovém měřítku.

U HER2 dependentního karcinomu prsu došlo k významnějším změnám než kdekoli jinde v onkologii. Tento typ nádoru se stal určitým modelem pro vstup konceptu personalizované medicíny do klinické praxe. Na PragueOnco se na optimalizaci algoritmu léčby metastatického HER2 depedentního karcinomu prsu zaměřil prof. Eric P. Winer z Harvard Medical School a Dana Farber Cancer Institute v americkém Bostonu.

Před čtrnácti lety D. J. Slamon publikoval v New England Journal of Medicine první velkou studii s trastuzumabem u této populace pacientek. Jejím primárním cílovým ukazatelem byl čas do progrese onemocnění. Jeho signifikantní zlepšení se promítlo i do prodloužení celkového přežití. „V tu dobu si málokdo dokázal přestavit, jaký zásadní význam to má pro naše nemocné,“ řekl prof. Winer v úvodu. Tato data podle něj nepadla do ideálně připraveného terénu a studie velmi snadno mohla být neúspěchem. „V tu dobu nepanoval velký entuziasmus pro monoklonální protilátky, více pozornosti na sebe poutala vysokodávkovaná chemoterapie nebo transplantace kostní dřeně. Testování na HER2 bylo nepřesné, navíc se objevily nečekané kardiotoxické nežádoucí účinky a ještě nebyla známa jejich souvislost s antracyklinem.“

Význam této studie byl doceněn teprve postupně. Postupně také sílilo poznání, že HER2 zůstává relevantním cílem i po progresi na trastuzumabu. V této souvislosti prof. Winer zmínil několik studií, které význam trvalé blokády potvrzují.

Šlo například o práci prezentovanou J. Blackwellem na ASCO 2008. Do této studie vstoupily silně předléčené pacientky – měly za sebou terapii trastuzumabem i několik linií paliativní chemoterapie, včetně antracyklinů a taxanů. Byly randomizovaně rozděleny do dvou skupin. V první byla léčba založena na podávání lapatinibu, ve druhém rameni byl podáván lapatinib společně s trastuzumabem. Kombinace trastuzumab a lapatinib dosáhla lepších výsledků, jak pokud jde o PFS (12 vs. 8 týdnů), tak co do celkového přežití (51,6 vs. 39,0 týdne). „Tyto rozdíly nebyly velké, ale nesly jasné sdělení – kontinuální suprese HER2 je efektivní terapie během celého průběhu metastatického onemocnění, pokud ne u naprosté většiny pacientek, tak alespoň u významné části.“

Medián celkového přežití nemocných s metastatickým karcinomem léčených trastuzumabem je nyní čtyři roky. „To znamená, že polovina pacientek žije déle než čtyři roky. V našem centru máme nemocné, které přežívají i deset let a více. S nástupem nových léků bude délka přežití téměř jistě ještě delší.

Z těchto nových léků si pevné postavení v léčebných algoritmech buduje pertuzumab. Tato monoklonální protilátka se váže na stejný cíl jako trastuzumab, avšak na jiném vazebném místě. Má s trastuzumabem synergickou aktivitu, protože inhibuje heterodimerizaci HER2 a HER3 receptorů. Dimerizace HER2 s dalšími členy skupiny HER je přitom největším hnacím mechanismem růstu a přežívání nádorových buněk. Pertuzumab má sám o sobě minimální protinádorovou účinnost, používá se proto výhradně v kombinaci s trastuzumabem. Tento kombinovaný přístup tedy zlepšuje blokádu HER2 signální dráhy porušením dimerizace HER3 a HER2 receptoru.

Mimořádně přesvědčivým způsobem to doložila studie CLEOPATRA, jejíž závěry byly zveřejněny na ESMO 2014. Prokázala, že duální blokáda HER2 v první linii léčby vede k prodloužení celkového přežití, které u metastazujícího karcinomu prsu nemá obdoby. Pacientky při současné léčbě pertuzumabem, trastuzumabem a chemoterapií docetaxelem dosáhly mediánu celkového přežití 56,5 měsíce. V kontrolní skupině s trastuzumabem a docetaxelem to bylo 40,8 měsíce. Režim s pertuzumabem tak ve srovnání se současným standardem léčby prodloužil celkové přežití u nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu o 15,7 měsíce. Medián celkového přežití téměř pět let je zatím nejdelším pozorovaným přežitím u nemocných s tímto agresivním typem pokročilého karcinomu prsu. „Rozdíl mezi oběma rameny je největší, jaký jsme v randomizovaných studiích u metastazujícího karcinomu prsu viděli. Je výrazně větší než u PFS, kde byl šest měsíců. Pertuzumab byl zastaven v případě progrese onemocnění, jeho efekt však podle všeho přetrvával. Zde se jasně implikuje vztah, že časná léčba kombinací pertuzumabu a trastuzumabu má dopad na následnou rekurenci,“ okomentoval závěry studie CLEOPATRA prof. Winer.

Dalším lékem, který v poslední době mění krajinu HER2 pozitivního karcinomu prsu, je trastuzumab emtansin, označovaný zkratkou T-DM1. Jedná se o konjugát monoklonální protilátky trastuzumabu s cytotoxickou složkou emtansin. Trastuzumab se standardně naváže na HER2 a inhibuje jeho signalizaci. Celý komplex, ke kterému je připojen cytotoxický emtasin, se následně internalizuje a je částečně degradován v lyzozomu. Tam se za účinku proteáz emtansin uvolní a inhibicí mikrotubulární polymerizace působí silně cytotoxicky. Jedná se tak o cílenou reakci zejména v nádorových buňkách.

Cestu tomuto léku do klinické praxe otevřela studie třetí fáze EMILIA. Byly do ní zařazeny pacientky s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu, které byly již dříve léčeny trastuzumabem a chemoterapií (taxany). U pacientek léčených T-DM1 bylo dosaženo signifikantně významného prodloužení doby do progrese onemocnění v porovnání s kontrolní skupinou léčenou kombinací lapatinibu s kapecitabinem. Po dvou letech zhruba třetina nemocných léčených T-DM1 zůstává bez progrese. Nejnovější data pak ukazují i na statisticky významné prodloužení přežití, kde medián byl prodloužen z 25 měsíců na téměř 31 měsíců. Po třech letech při léčbě T-DM1 dále přežívá kolem 40 procent nemocných „Obrovskou výhodu T-DM1 nacházím na straně bezpečnostních dat. Tato léčba není doprovázena průjmem nebo vznikem hand-foot syndromu. Je mnohem lépe tolerovaná než kapecitabin s lapatinibem,“ řekl prof. Winer.

Na studii EMILIA navázala studie TH3RESA, kam vstupovaly nemocné s více refrakterním nádorem. Zde byl T-DM1 porovnáván s terapií podle výběru investigátora (nejvíce lékařů pokračovalo v režimu s trastuzumabem, někteří využili lapatinib, další možnosti byly ojedinělé). Tato studie také prokázala benefit plynoucí z léčby T-DM1 v mediánu PFS (3,3 vs. 6,2 měsíce). Design studie ale zahrnoval cross-over po progresi, což ztěžuje hodnocení celkového přežití.

Určitá očekávání jsou podle prof. Winera spojována i s neratinibem. Cílovými strukturami tohoto perorálně podávaného léku jsou HER1, HER2 a HER4. Na rozdíl od reverzibilního inhibitoru HER1 a HER2 lapatinibu je vazba neratinibu ireverzibilní. „První nekontrolované studie ukazují, že by mohl být potentnější než lapatinib, vykazuje však poměrně podstatnou toxicitu – problémem je hlavně průjem.“

Prof. Winer se také věnoval asi největší překážce, které klinici čelí, a to je rozvoj rezistence na léčbu: „Osobně nevěřím, že v této souvislosti dochází ke ztrátě exprese HER2. Je možné, že jedním z mechanismů rezistence je vznik nové specifické mutace v HER2. Velmi pravděpodobně se ale aktivují onkogenní dráhy, které jsou níže než HER2.“ Na tomto místě prof. Winer zdůraznil především dráhu PI3K. „Aktivace PI3K predikuje odpověď na trastuzumab. Kdo má aktivovanou tuto dráhu, méně pravděpodobně odpoví. Prediktivní význam PI3K alterace byl viděn i v obou ramenech studie CLEOPATRA.“

O významu této dráhy určitou informaci přinesla i studie Bolero-3, kam byly zařazovány nemocné s relativně refrakterní nemocí. V jednom rameni byl podáván trastuzumab a vinorelbin, v druhém byl k tomuto režimu přidán everolimus. „Viděli jsme relativně malý, ale statisticky signifikantní efekt na přežití bez progrese onemocnění. Nová generace inhibitorů PI3K může mít podstatně vyšší aktivitu, takové studie již běží.“

V závěru svého sdělení se prof. Winer věnoval dalšímu palčivému problému – situaci pacientek s progresí do CNS. „Léčebné možnosti zůstávají v případě metastáz v mozku omezené. Velkou překážkou pokroku je vyloučení těchto pacientek z mnoha klinických studií. Nemáme ani dobré animální modely pro studium mozkových metastáz. Přitom v průběhu metastazujícího onemocnění vyvine metastázy v CNS polovina nemocných.“

Medián celkového přežití u nemocných s CNS metastázami se pohybuje kolem dvou let. „I u nich ale došlo v éře po nástupu trastuzumabu ke zlepšení. Uvádí se, že trastuzumab nepřekračuje hematoencefalickou bariéru. Práce s využitím trastuzumabu označeného radioaktivní látkou ukazují, že to není tak úplně pravda – do určité míry k přestupu dochází. Jsou již i data o tom, že omezeně se do mozku dostává i T-DM1.“

Lapatinib bariéru překračuje, v monoterapii je ale jeho účinnost velmi malá. „Větší význam má jeho kombinace s kapecitabinem, jak ukazuje například práce T. D. Bachelota z ASCO 2011. Ta prokázala poměrně vysokou aktivitu tohoto režimu u nemocných, které nepodstoupily celkovou radioterapii mozku. Je to tedy možnost pro vysoce selektovanou skupinu. Obrovský dluh zde ale přetrvává,“ uvedl prof. Winer s tím, že poslední věta platí pro HER2 dependentní karcinom prsu jako celek: „I když jsme zaznamenali obrovský pokrok, nemůžeme se spokojit s tím, čeho bylo dosaženo.“

Zdroj: Medical Tribune 2/2015

Související články

Co očekáváme od neoadjuvantní systémové léčby? Jaké jsou zásady při indikaci neoadjuvantní léčby? Tyto a další otázky zodpovídá přednáška o neoadjuvantní léčbě u HER2 pozitivního karcinomu prsu, která zazněla v rámci Mammologického sympózia 2015 v Praze.

Přednáška se dívá na léčbu neoadjuvantní léčby karcinomu prsu z pohledu patologa.  

U karcinomu prsu má systémová léčba zvlášť velký význam, protože  na rozdíl od karcinomu kolorekta, je nejčastějším způsobem metastazování u karcinomu prsu paraelní proces.