Neoadjuvance u HER2 pozitivního karcinomu prsu

Co očekáváme od neoadjuvantní systémové léčby? Jaké jsou zásady při indikaci neoadjuvantní léčby? Tyto a další otázky zodpovídá přednáška o neoadjuvantní léčbě u HER2 pozitivního karcinomu prsu, která zazněla v rámci Mammologického sympózia 2015 v Praze.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

V následujících 10-15 minutách bych se věnovala pohledu na neoadjuvanci karcinomu prsu HER2 pozitivního. Co očekáváme od neoadjuvantní systémové léčby? Pořád si myslím, že i v dnešní době je to downstaging onemocnění, dosažení lepšího kosmetického efektu, a proto by měla veškerá plánovaná chemoterapie být podána před operací. Dalšími cíli může být lepší predikce prognózy, ale za chviličku uvidíme, neplatí to u všech podtypů nádoru. A pak test in vivo, už tady o tom byla řeč, pokud nádor progreduje během léčby, můžu změnit ještě léčebnou strategii. Ale pořád chci dosáhnout vyššího procenta parciálních výkonů a menšího procenta disekcí axily. Ta četnost kompletních patologických remisí je různá podle podtypu nádoru. Četnější je v těch agresivnějších nádorech triple negativní, HER2 pozitivní, hlavně s negativními estrogenovými receptory. Neplatí to úplně tak pro luminální nádory, hlavně pro luminální A nádory a tam se ani nedoporučuje úplně zahájení neoadjuvantní chemoterapie, pouze v případě, že opravdu nejde udělat parciální výkon. Jedna je věc dosažení kompletní patologické remise a druhá věc je, jaký to má dopad na prognózu té pacientky a nemusí to u všech nádorů opět znamenat to stejné. Jak vidíte, Luminal A - tam i když se dosáhne kompletní patologické remise, ty rozdíly mezi těmi, co dosáhnou a co nedosáhnou, nejsou tak signifikantní jako u těch agresivnějších nádorů, jako je triple negativní, HER2 pozitivní a hlavně s těmi negativními receptory. Toto jen dokládá velká metaanalýza Cortazara, která byla publikována v Lancetu v roce 2014, kde vlastně udělal metaanalýzu všech neoadjuvantních randomizovaných klinických studií a kde bylo zajímavé, že pokud se vzala celá populace, tak ta četnost dosažení kompletní patologické remise neměla vliv na prognózu, ale pokud vzali ty agresivnější typy nádorů, jako byly ER pozitivní, ale grade 3, HER2 pozitivní s negativními receptory a triple negativní, tam ten dopad na tu prognózu byl jednoznačný. Co by mělo být zásadou, když indikujeme neoadjuvantní léčbu? Indikovat neoadjuvantní chemoterapii pouze u pacientek, u kterých bychom na základě stagingu indikovali chemoterapii v adjuvanci. Pokud bychom dávali agresivnější léčbu pouze z důvodu neoadjuvance, je to overtreatment a byla by to škoda. A to stejně zohledňují i NCCN guideliny, které doporučuji neoadjuvanci u vyšších stádií, to znamená tumor větší jak 2 cm, pozitivní axilární uzliny. A to stejné se dočtete v už teď publikovaných doporučeních konsenzu v St. Gallen 2015, kde nádory, které jsou malé T1b,c mají lepší, i když jsou HER2 pozitivní, prognózu a tam stačí v té adjuvanci paklitaxel 12x a trastuzumab, ale u nádorů, které jsou větší jak 2cm a třeba mají pozitivní axilární uzliny, tam už i kombinace a to jsou ty, které do té neoadjuvance by měly být zvažované. Pokud se týká doporučení, většina doporučila duální inhibici HER2 receptoru, kombinaci trastuzumab - pertuzumab v kombinaci s chemoterapií. Co je to vlastně kompletní patologické remise? Víme, že byly studie, které neměly stejnou definici, proto se nedaly srovnávat. Takový nejnižší level vlastně je eliminace invazivního onemocnění pouze v prsu, další o stupeň výše je vlastně eliminace invazivních nádorových buněk i v axilárních uzlinách, což je důležité, toto má dopad na prognózu. Takový nejvyšší stupeň je vlastně eliminace i v DCIS, což tady už velký rozdíl stran té prognózy není. Přidaní trastuzumabu do neoadjuvance k chemoterapii a adjuvanci výrazně zlepšilo výsledky, ale pořád je ještě co zlepšovat. Máme pacientky, které nám relabují, máme pacientky, které nedosáhnou tolik remisi. Koncept duální blokády HER2 receptoru vlastně byl tak 5-6 dozadu poprvé prokázán, ta účinnost byla prokázána právě v neoadjuvantních studiích a první studie, to už tady říkala paní profesorka, byly i v kombinaci trastuzumab-lapatinib. Tady jsou 4 velké studie, kde bylo dosaženo více těch kompletních patologických remisí. Tato studie běžela i v Česku. Ale kde byl problém, byla toxicita, a to, že vlastně třetina, toto jsou procenta dokončení plánovaného počtu léčebných cyklů a tady vidíte pouze Herceptin, lapatinib, když už vlastně jedna třetina nedokončila a to stejné je kombinace - a to byl důvod, proč se vlastně lapatinib nedostává do té klinické praxe, to stejné platí i pro tu adjuvanci. 2 zásadní studie, na základě kterých byl pertuzumab schválen do neoadjuvance. Je to studie NeoSphere, které byla studie fáze II, podobný příběh jako s cyklin-dependentní kinází, kde také na základě výsledků studie fáze II byl schválen do klinického použití. Toto není moc vidět, ale 4 ramena, opět pacientky s vyšším rizikem, to znamená víc jak 2cm, pozitivní anebo pozitivní axilární uzliny, které byly léčené buď docetaxel-trastuzumab, nebo docetaxel a duální inhibice, nebo pouze duální inhibice, trastuzumab-pertuzumab, anebo docetaxel-pertuzumab, operace, to znamená, že byly léčeny pouze 3 měsíce a pak standardně dostávaly 3x FEC a následně trastuzumab do celkové délky podání 1 roku. Primárním cílem bylo právě dosažení četnosti kompletních patologických remisí a sekundárním pak byla tolerance, přežití bez nemoci. Ten důkaz toho, že do studie byly opravdu zařazené pacientky s větším rizikem - třetina byla lokálně pokročilá inoperabilní a dokonce i inflamatorní karcinomy. A o to více, myslím si, oceníme tu četnost těch dosažení kompletních remisí, u celé populace to bylo 45,8% při kombinaci duální inhibice + trastuzumab. A když se podíváme na pacientky, které měly negativní receptory, tam, jak jsme říkali i předtím, to procento dosažených remisí je výrazně vyšší, je to až 63,2%. To jsou čísla, která jsme dosud nevídali, to je, myslím, velký úspěch v té léčbě. Zajímá nás samozřejmě přidání látky, která může mít kardiotoxicitu, jestli ten profil bezpečnosti, protože se jedná o neoadjuvanci, je příznivý. A můžete vidět, že tady je rameno, které dosáhlo nejvyšší procento v remisi. A co se týče závažných asymptomatických, tak byly nečetné, jedna pacientka byla ve sledování a jedna pacientka během neoadjuvance, ale vlastně všechny ejekční frakce se v průběhu sledování pak spravily. Co se týče jiné toxicity - neutropenie, astenie, tak to zvýšení té toxicity přidáním pouze toho pertuzumabu nebylo výrazné, paradoxně nejvyšší procento je pouze u kombinace docetaxel a Herceptin. Tady máme data vlastně už z ASCA 2015, kde studie má skoro 5 let sledování a kde můžete vidět, i když to nebyl primární cíl studie, že přežití bez progrese onemocnění měly výrazně lepší pacientky, které měly duální inhibici a kombinaci s chemoterapií ve srovnání pouze s Herceptinem a trastuzumabem. Další studie je studie TRYPHAENA, která si za cíl kladla kardiální toxicitu. Vlastně průkaz nebo sledování kardiální bezpečnosti při kombinaci pertuzumab-trastuzumab, přidání k chemoterapii měl trošku jiný koncept: 3 ramena, kde pacientky byly léčené 3x FEC, 3x docetaxel, to znamená 5 měsíců + duální inhibice nebo 3x FEC s docetaxelem a duální inhibice byla pouze při podání docetaxelu anebo kombinace docetaxel-karboplatina a duální inhibice během vlastně těch 6 cyklů, což je těch 5 měsíců, operace a trastuzumab vlastně do toho 1 roku, což je standard v adjuvantní léčbě. Primární cíl byl kardiální bezpečnost, ale samozřejmě sledovali se další cíle jako je četnost kompletních remisí, progression free survival, celkové přežití. A tady můžete vidět kardiální toxicitu, když se vezmou všechny systolické dysfunkce levé komory, tak možná trošku četnější byla v rameni, kde vlastně se podávala konkomitance s antracykliny. Ale pokud jde o závažné systolické dysfunkce symptomatické stupně více jak 3, tak ten rozdíl, ta toxicita nebyla signifikantní pouze v rameni vlastně, kde byl antracyklin podáván sám a duální inhibice s docetaxelem. A zajímavé bylo rameno kombinace platina-docetaxel a duální inhibice, kde vlastně ta kardiální toxicita byla nejpříznivější a je to myslím jeden z preferovaných režimů hlavně amerických guidelines. Opět četnost dosažení těch remisí byla vysoká, tady je duální kombinace + vlastně konkomitantně s antracykliny a tady vlastně můžete vidět duální kombinace + karboplatina-docetaxel, kde se dosahovalo nejvyšších kompletních remisí, i když se to srovnalo s antracykliny. Jak už jsem říkala, pokud se člověk rozhodně indikovat neoadjuvantní chemoterapii, měl by podat všechny cykly před operací, protože chci udělat downstaging onemocnění, chci dobrý kosmetický efekt u pacientky. Nemá smysl dělit tu léčbu, pokud mi pacientka během té léčby neprogreduje, pokud vlastně dochází k regresi onemocnění. A dokladem toho, že další vlastně neoadjuvance dosahuje lepších výsledků, je tady i srovnání těchto studií, toto je NeoSphere, kde byly pouze, jak si pamatujete 4 cykly, kde to dosažení kompletních remisí bylo nižší, bylo skoro srovnatelné se studií HannaH, pokud si pamatujete, to byla neoadjuvantní studie 3x FEC, 3x docetaxel s trastuzumabem, kde vlastně se to procento duální inhibice krátké a dalšího trastuzumabu skoro vyrovnalo. A tady je studie TRYPHAENA, kde ta léčba byla 5 měsíců, to znamená, že se dala celá chemoterapie v kombinaci s biologickou nebo s duální inhibicí, kde to procento těch kompletních dosažení je nejvyšší. Takže je potřeba dávat celou délku té chemoterapie v kombinaci na dosažení co nejlepšího efektu. Takže kdybychom to shrnuli, bezpečnost ve studiích NeoSphere a TRYPHAENA: bez nových bezpečnostních signálů, nedošlo k významnému nárůstu leukopenií, febrilních neutropenií nebo klinické kardiální toxicity, narůst průjmu, vyrážky a slizničních zánětů stupně 1-2 byl zvladatelný a co je důležité - více než 90% pacientů ukončilo léčbu podle plánu. Když si vzpomenete na studii s lapatinibem, tam to bylo 60%, což je strašně nízké procento. Takže se nám dostala Perjeta do klinického použití, kromě metastazujícího karcinomu prsu i vlastně do neoadjuvance u lokálně pokročilého, inflamatorního, časného karcinom s vysokým rizikem rekurence, tam, kde bychom zvažovali podobnou adjuvantní léčbu vlastně v průběhu podání neoadjuvantní léčby. A tady jsou doporučení NCCN, kde vlastně doporučují, i když ta kardiální bezpečnost je prokázána i během podání vlastně s antracykliny, tak doporučují sekvenční režim AC, následně trastuzumab, pertuzumab v kombinaci s taxany anebo oblíbený režim ve Spojených státech, mně se zdá, že má větší toxicitu, že není až tak dobře tolerován, nebo režim TCH s duální kombinací. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu 23. Onkologicko-urologické sympozium a 19. Mammologické sympozium - webcast.

Související články

Přednáška se dívá na léčbu neoadjuvantní léčby karcinomu prsu z pohledu patologa.  

U karcinomu prsu má systémová léčba zvlášť velký význam, protože  na rozdíl od karcinomu kolorekta, je nejčastějším způsobem metastazování u karcinomu prsu paraelní proces. 

Přednáška uvádí argumenty pro použití neoadjuvantní chemoterapie u nemocných s časným karcinomem prsu.