Inhibice dimerizace - video

Inhibice dimerizace - video

Výzkum HER pozitivního karcinomu prsu objevil význam dimerizace HER2 a způsob, jak může být dimerizace blokována. 

Video vysvětluje význam receptoru HER a způsob dosažení úplnější blokády signalizace u HER2 pozitivního karcinomu prsu. 

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Výzkum HER2 pozitivního karcinomu prsu objevil význam dimerizace HER2, a co je nejdůležitější, i způsob, jak může být dimerizace blokována. Podívejme se na význam receptorů HER a na to, jak lze dosáhnout úplnější blokády signalizace u HER2 pozitivního karcinomu prsu. HER2 pozitivní karcinom prsu je komplexní agresivní nádor. Studie ukazují, že asi dvacet pět procent pacientek s karcinomem prsu má HER2 pozitivní nádor. U HER2 pozitivního karcinomu prsu podporuje nadměrná exprese HER2 vznik receptorových párů neboli dimerizaci, jejímž důsledkem je velmi vysoká buněčná signalizace. Ta vede k abnormální proliferace buněk a přežití buněk, a tedy k růstu nádoru. Navzdory pokrokům v léčbě odhaluje probíhající výzkum nové možnosti, jak blokovat receptory skupiny HER. Skupina HER sestává ze čtyř transmembránových tyrosinkinázových receptorů. Každý receptor má mimobuněčnou, transmembránovou a nitrobuněčnou doménu. Mimobuněčná doména obsahuje dimerizační doménu a může obsahovat rovněž doménu pro vazbu ligandu. Navázání ligandu vede ke změně konformace molekuly receptoru, což umožní jeho dimerizaci. Po dimerizaci jsou nitrobuněčné domény těchto receptorů fosforylovány. Tento proces umožní navázání a aktivaci dalších proteinů, které signál přenášejí dále do buňky. Výsledkem je proliferace a přežití buněk. U HER2 pozitivního karcinomu prsu vede nadměrná exprese HER2 k vysoce aktivní buněčné signalizaci. Dimerizace a následná signalizace HER receptorů u HER2 pozitivního karcinomu prsu je kritickým krokem podporujícím proliferaci a přežití buněk. Receptor HER2 může tvořit dimer s kterýmkoli receptorem skupiny HER, avšak dimer HER2 - HER3 má zvlášť silnou onkogenní aktivitu, protože HER3 potencuje onkogenní aktivitu HER2. Tento dimer aktivuje jak signální cestu MAP podporující proliferaci, tak přežití podporující signální cestu PI3. HER3 může přímo aktivovat signální cestu PI3, a proto je dimer HER2 - HER3 zvlášť účinným iniciátorem signalizace zajišťující přežití nádorové buňky. Protože karcinom prsu je komplexní a stále se vyvíjející onemocnění, mohou být k blokádě HER signalizace nutné různé přístupy. Stávající léky cílené na HER2 nejsou schopny zabránit ligandem aktivované dimerizaci, a proto neinhibují HER3 receptorem iniciovanou aktivaci signální cesty PI3 podporující přežití. Tím je otevřen způsob, kterým buňka potlačuje účinnost blokády HER2. Inhibice dimerizace může být možným způsobem protinádorové léčby. Výzkumné studie hledají způsoby, jak dosáhnout úplné blokády signalizace u HER2 pozitivního karcinomu prsu. Ačkoli receptory skupiny HER mohou tvořit vzájemné dimery s jakýmkoli dalším receptorem, dimerizují přednostně s HER2. Na rozdíl od ostatních HER receptorů není znám žádný ligand, který by se vázal na HER2. HER2 má otevřenou konformaci a je trvale schopen tvořit dimer s ostatními členy skupiny HER. Mimobuněčná část receptoru HER2 je tvořena čtyřmi subdoménami včetně domény čtyři a domény dvě, která je kritická pro ligandem iniciovanou dimerizaci. Dimery s HER2 mají vyšší schopnost signalizace než dimery bez HER2. Pro tumorogenezi iniciovanou HER2 může být nutný HER3. Na HER3 se mohou vázat různé ligandy, například heregulin. HER3 však nemá vlastní nitrobuněčnou tyrozinkinázovou aktivitu. Protože HER3 nemá aktivní kinázu, musí se dimerizovat s jiným HER receptorem, aby byl možný přenos signálu. Všechny receptory skupiny HER mohou přímo aktivovat signální cestu MAP, HER3 je však jediným receptorem se šesti vazebnými místy pro PI3 kinázu. HER3 tak může aktivovat signální cestu PI3, která podporuje přežití buněk. Dimer HER2 - HER3 je zvlášť účinný onkogenní pár receptorů.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Neodajuvantní systémová léčba předřazená lokálnímu řešení karcinomu prsu je nejčastěji indikovaná z důvodu inoperability lokálně pokročilého karcinomu prsu nebo s cílem dosáhnout lepší operability. Kromě toho má stejný efekt jako adjuvantní systémová léčba, totiž zabránit vzdáleným metastázám. 

Přednáška prof. MUDr. Jitky Abrahámové, DrSc. se věnuje predikcím pro adjuvantní léčbu karcinomu prsu v roce 2012. Přináší také data z klinických registrů ČR ve ztahu ke studiím a léčebným doporučením.

Článek je věnován problematice léčby po progresi onemocnění nebo relapsu HER2-pozitivních pacientek s karcinomem prsu, které byly v adjuvanci léčeny Herceptinem.