Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu

Karcinom prsu je nejčastější malignitou u žen téměř na celém světě. S ohledem na vysokou incidenci je v popředí zájmu onkologů.

PDF verze

Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc.
Interní hematoonkologická klinika, LF MU a FN, Brno

Úvod
I když je incidence vysoká, v poslední době klesá mortalita. Na tomto faktu se podílí jednak časná diagnostika, jednak účinnější terapie. Agresivnější terapie s sebou přináší lepší léčebné výsledky, ale taktéž riziko toxicity poškozující jednotlivé orgánové systémy.
Závažnou komplikací protinádorové léčby je poškození srdce. Je popsáno po podání cytostatik i po ozáření srdce. Nejvíce zkušeností s kardiotoxickými režimy máme u nemocných s hematologickými malignitami. U solidních nádorů je věnována pozornost kardiotoxicitě právě u chemoterapie a při biologické léčbě metastatického karcinomu prsu.
Značná pozornost je stále věnována kardiotoxicitě chemoterapie režimy, které obsahují antracykliny, zejména doxorubicin a epirubicin (např. klasické protokoly FAC a FEC). Významné studie byly provedeny u nemocných s metastatickým karcinomem prsu léčených antracykliny za účelem potvrzení kardioprotektivního účinku dexrazoxanu.
Kombinace antracyklinů s taxany (paclitaxel, docetaxel) nebo taxanů s capecitabinem či gemcitabinem přinesla další problém týkající se kardiotoxicity.
Biologická léčba by měla cíleněji postihovat nádorovou tkáň a tím by měla být spojena s nižším výskytem nežádoucích účinků. Asi 20 % pacientek má overexpresi proteinu HER2 nebo amplifikaci genu HER2. U těchto pacientek je schválena léčba monoklonální protilátkou trastuzumabem (Herceptin). Nicméně i léčba touto látkou je spojena s výskytem kardiotoxicity.
Jestliže se přežívání pacientek s karcinomem prsu výrazně prodlužuje, je nutné počítat s vedlejšími účinky onkologické léčby na kardiovaskulární systém, včas je diagnostikovat a léčit. Významnou roli hraje i prevence kardiotoxicity.

Kardiotoxicita antracyklinů
Antracykliny jsou asi nejextenzivněji studovaná cytostatika s nežádoucím účinkem na srdce. Termín „antracyklinová kardiomyopatie“ je pevně zakotven v kardiologických učebnicích. Poškození myocytů je multifaktoriální a toxicita je kumulativní. Nedoporučuje se u doxorubicinu překročit kumulativní dávku (KD) 450–550 mg/m2 a u epirubicinu 800–1 000 mg/m2. Výskyt srdečního selhání ve vztahu k podané KD je po překročení těchto dávek již exponenciální a je doprovázen vysokou mortalitou. U pacientek s karcinomem prsu je popsán výskyt kardiálních komplikací zahrnujících i srdeční selhání při KD doxorubicinu 400–500 mg/m2 ve 28 %, při překročení KD nad 500 mg/m2 dosahuje až 54 % (obrázek 1A, B). Překročení KD 900 mg/m2 epirubicinu je doprovázeno 15% výskytem srdečního selhání s 38% mortalitou na tuto komplikaci. Ozáření levého prsu je závažným kofaktorem těchto komplikací.1,2
K poškození myokardu může dojít kdykoliv v průběhu terapie. Z toho pohledu dělíme kardiotoxicitu na akutní (v úvodu léčby) a subakutní (v průběhu léčby). Velmi často se projevuje arytmiemi (až u 40–60 % pacientů), přičemž nejčastěji se jedná o síňové i komorové extrasystoly, fibrilaci síní apod. Výskyt maligních arytmií byl též popsán. Může dojít k výskytu srdeční insuficience. Subklinická poškození bývají přítomna u 26–53 % nemocných. Změny funkce levé komory srdeční (LK) však mohou být v tomto období přechodné a jsou špatnými prediktory pozdních následků. Významnými kofaktory vzniku kardiotoxicity v tomto období jsou malnutrice, poruchy vnitřního prostředí, infekce, anemie, radioterapie, doprovodná kardiovaskulární onemocnění apod.
Závažná je pozdní kardiotoxicita, charakterizovaná vývojem srdečního selhání pod obrazem kardiomyopatie. Pokud ji diagnostikujeme do jednoho roku po ukončené léčbě, hovoříme o chronické kardiotoxicitě, v období delším než jeden rok o pozdní kardiotoxicitě. S ohledem na hodnotu mediánu přežití nemáme o pozdní kardiotoxicitě u diagnózy karcinomu prsu stále dostatek informací.3

Kardiotoxicita taxanů
Paclitaxel vyvolává vznik srdečních arytmií, jedná se především o bradyarytmie. Vzácně se mohou vyskytnout síňo-komorové blokády vyššího stupně, popřípadě úplná blokáda 3. stupně. V prvních studiích byl popsán výskyt těchto arytmií až ve 30 % případů, převážně se jednalo o asymptomatické nálezy. Velmi vzácně byly zaznamenány komorové arytmie, ischemie myokardu nebo vznik srdečního infarktu. Incidence těchto komplikací byla ve velkých studiích pouze v 0,1 %.
Nicméně paclitaxel je často kombinován s antracykliny. Byl zaznamenán vyšší výskyt kardiotoxicity v kombinované léčbě s doxorubicinem než při podávání antracyklinu bez taxanu, navíc srdeční selhání se vyskytlo při podání nižších KD antracyklinu. Při kombinaci doxorubicin-paclitaxel se nedoporučuje překračovat KD doxorubicinu nad 360 mg/m2. Dodnes není jasné, zda se jedná o aditivní toxický účinek na myokard, nebo je kardiotoxický účinek zprostředkován snížením renální exkrece doxorubicinu paclitaxelem.4 Kombinace epirubicinu s paclitaxelem je pravděpodobně méně toxická a doporučuje se nepřekročit KD epirubicinu 990 mg/m2.5
Obdobně jako paclitaxel vede i podání docetaxelu k výskytu bradyarytmií a ischemie myokardu. Nicméně přesvědčivé důkazy, že se jedná o přímý vliv tohoto léku, nemáme. Studie zabývající se neoadjuvantní a adjuvantní léčbou karcinomu prsu kombinací doxorubicinu a docetaxelu poukazují na výskyt srdečního selhání u 10,5 % pacientek a pokles ejekční frakce levé komory (EFLK) o 25 %. K těmto změnám došlo po podání KD doxorubicinu ≤ 400 mg/m2. Vzájemná potenciace kardiotoxického účinku bude tedy u docetaxelu pravděpodobná.6

Kardiotoxicita trastuzumabu
Kardiotoxicita trastuzumabu nebyla v prvních studiích očekávána a byla překvapením7,8 (tabulka 1). Objevila se v prvních studiích u pacientek, kterým byl též podáván doxorubicin. Výskyt srdečního selhání byl zaznamenán u 27 % pacientek léčených kombinací trastuzumabu s antracyklinem, u 8 % léčených kombinací trastuzumabu s paclitaxelem a u 4 % léčených jen trastuzumabem.9 Současně s těmito výsledky bylo zjištěno, že vyšší výskyt kardiotoxicity je při sekvenčním podání léků.10
V roce 2005 FDA a výrobce varovali před vyšším výskytem kardiotoxicity trastuzumabu. Kumulativní tříletý výskyt srdečního selhání a úmrtí po léčbě trastuzumabem byl spojen s rizikem 4,1 % oproti 0,8 % v kontrolních skupinách.


Řada studií prokázala kardiotoxicitu trastuzumabu v sekvenční terapii po adjuvantní léčbě doxorubicinem, cyclophosphamidem a paclitaxelem. Až 18,6 % pacientek léčbu přerušilo jednak z důvodu asymptomatického poklesu EFLK (14,2 %), jednak z důvodu rozvoje těžkého srdečního selhání (3,8 %) (tabulka 2).11,12
Mechanismus kardiotoxicity trastuzumabu souvisí s receptorem HER2 (Erb-2). Experimentální práce prokázaly, že funkce receptorů HER2 v myocytech je ochranná proti vzniku kardiomyopatie, tedy ovlivňuje pozitivně adaptaci myocytů vůči stresorům. Exprese receptorů HER2 je vysoká především ve fetálním myokardu. Trastuzumab ovliňuje uvolnění mediátoru neuregulinu-1 a blokuje vazbu na ErbB-4-2, čímž uvolňuje cestu apoptóze. Tato cesta je sice vítaná při léčbě nádoru, ale u srdce sníží adaptaci myocytů vůči noxe, kterou může být např. i předchozí podání antracyklinů. Z tohoto tvrzení můžeme logicky vyvodit, že pro snížení toxicity trastuzumabu je zapotřebí eliminovat v první řadě toxicitu antracyklinů. Na druhé straně, aniž pro to máme důkazy, z toho vyplývá, že trastuzumab je potenciálem pro rozvoj pozdní kardiotoxicity, podobné té, kterou způsobují samotné antracykliny.13 Podání trastuzumabu před aplikací antracyklinů může snížit toxický účinek na myokard, ale není jasné, zda to nebude na úkor protinádorového léčebného účinku.
Kombinace trastuzumabu, antracyklinů a cyclophosphamidu vede ke vzniku srdečního selhání asi u 16 % pacientek, avšak kardiotoxicita může být reverzibilní14 (tabulka 3).

Na základě závěrů některých klinických studií hodnotících kardiotoxicitu trastuzumabu v adjuvantní léčbě byla navržena doporučení k vyhodnocení rizika kardiotoxicity, popřípadě k vyloučení trastuzumabu z léčebného protokolu:15

  • Přítomnost srdečního selhání, nebo EFLK < 50 %, nebo obojí (kontraindikace podání trastuzumabu)
  • Individuální vyhodnocení podání trastuzumabu v následujících případech:
    • pacientka s EFLK < 50 % s vysokým rizikem progrese onemocnění
    • pacientka s ischemickou chorobou srdeční nebo chlopenní vadou
    • EFLK před podáním trastuzumabu v rozmezí 50–54 %
    • pokles EFLK > 15 % (absolutní hodnoty) v průběhu léčby trastuzumabem, i když EFLK zůstává nad referenčním limitem pro danou echokardiografickou laboratoř
  • Další rizikové faktory, které je nutno zohlednit (přístup k pacientce je individuální):
    • věk > 50 let
    • léčená hypertenze
    • předchozí podání antracyklinů s klidovou EFLK 50–54 %

Diagnostika, monitorování a léčba kardiotoxicity
Nejzávažnějším projevem kardiotoxicity uvedených léčiv je poškození funkce myokardu levé komory srdeční s dalším vývojem srdečního selhání.
Primárně dochází k subklinickému poškození, které můžeme nejčastěji diagnostikovat echokardiograficky jako poruchu diastolické funkce levé komory srdeční. U malého procenta pacientek může již tato porucha vyvolat klinické projevy srdečního selhání. Jedná se ale především o nemocné s primárním poškozením myokardu jiné etiologie, např. hypertenze, ischemická choroba srdeční apod. V další fázi dochází ke snížení kontrakční schopnosti myokardu a k poruše systolické funkce. Tu nejčastěji hodnotíme pomocí EFLK. Není to ideální ukazatel, ale prozatím není nahrazen jiným. I přes svá omezení dobře koreluje s tíží srdečního poškození, prognózou pacienta, je důležitý pro vyhodnocení terapie srdečního selhání. EFLK byla původně stanovována v onkologických indikacích stran diagnostiky kardiotoxicity radionuklidovým vyšetřením. V současné éře kvalitní a dostupné echokardiografie upřednostňujeme s ohledem na komplexní pohled na srdce tuto metodu.

Avšak diagnostika a kvantifikace kardiotoxicity vyžadují vedle echokardiografie i podrobný laboratorní a klinický pohled. Symptomy srdečního selhání mohou být u onkologického pacienta zastřeny vlastním onemocněním či jinými vedlejšími účinky chemoterapie (tabulka 4). Mezi další metody, které používáme v diagnostice kardiotoxicity, patří mimo jiné i stanovení kardiomarkerů (troponiny, BNP, NT-proBNP) či zátěžové testy. Invazivní vyšetření (endomyokardiální biopsie) není v současné době v popředí diagnostických testů.16
S ohledem na signifikantní výskyt kardiotoxicity léčebných režimů karcinomu prsu je u všech pacientek indikováno stanovení EFLK před léčbou, v průběhu terapie a po jejím ukončení, dále stanovení a eliminace všech rizikových faktorů, především doprovodných kardiovaskulárních onemocnění. Pravidelné monitorování po ukončené terapii je nutné již s ohledem na podané antracykliny. Doporučujeme provádět echokardiografické vyšetření po ukončené léčbě jednou ročně minimálně po dobu 3–5 let.7,8 V případě vzniku srdečního selhání nebo změn EFLK je přístup individuální. Obecně uznávané a akceptované doporučení pro monitorování dnes v podstatě neexistují. Při jejich tvorbě a zavedení do klinické praxe je nutná dohoda s kardiologickým pracovištěm. V letošním roce publikovala skupina kardiologů z Mayo Clinic návrh na echokardiografické monitorování kardiotoxicity trastuzumabu.17 Z doporučení je patrná obava z kardiotoxicity tohoto léku a je navrženo velmi intenzivní echokardiografické monitorování. Na druhé straně se domnívám, že realizace tohoto algoritmu je pro řadu onkologických pracovišť nereálná (obrázek 2).
Provedení zátěžových testů má význam nejen pro monitorování doprovodných kardiovaskulárních chorob s ohledem na kardiotoxicitu, ale též pro stanovení rehabilitace po ukončené léčbě.18
Léčba arytmií či srdečního selhání se řídí obecnými pravidly, neexistují specifické postupy pro kardiotoxicitu onkologické léčby.1 Výskyt kardiálních komplikací v průběhu léčby obvykle znamená její přerušení. Dále je nutné vyloučit ostatní možné příčiny vedoucí k srdečnímu selhání.

Analýza CREC (Cardiac Review and Evaluation Committee) ukázala, že 79 % nemocných se srdečním selháním po podání trastuzumabu reaguje příznivě na standardní terapii srdečního selhání. Příznivější odpověď byla pozorována u nemocných, kteří nedostali antracykliny (tabulka 5).17
Prevence kardiotoxicity Pokud dojde k pozdnímu poškození funkce myokardu s rozvojem srdečního selhání, jedná se obvykle o progredující stav mnohdy obtížně reagující na standardní farmakoterapii a v případě příznivého efektu léčby onkologického onemocnění může vyústit v provedení srdeční transplantace. Je proto nutné zaměřit se na prevenci kardiotoxicity. Mezi strategická opatření patří:

  • diagnostika všech rizikových faktorů a jejich eliminace před léčbou;
  • monitorování EFLK v průběhu léčby a včasné přerušení terapie při jejím definovaném poklesu pro dané pracoviště, včasná léčba srdečního selhání a eliminace ostatních faktorů zesilujících v průběhu chemoterapie kardiotoxicitu léků (kumulativní dávky doxorubicinu 200–250 mg/m2 mohou vést k asymptomatickému poklesu EFLK do patologických hodnot!);
  • nepřekročení doporučených kumulativních dávek i jednotlivých dávek u antracyklinů;
  • použití antracyklinů s nižším kardiotoxickým potenciálem (např. epirubicin místo doxorubicinu), eventuálně použití protokolu bez antracyklinů (týká se nemocných se srdeční dysfunkcí);
  • použití liposomálního doxorubicinu;
  • úprava doby aplikace cytostatika (dlouhodobé podání antracyklinu je méně kardiotoxické, není ovšem jasné, zda toto opatření sníží incidenci pozdní kardiotoxicity!);
  • podání kardioprotektivních látek.

U taxanů ani u trastuzumabu nemáme k dispozici specifickou kardioprotektivní látku. Nejvíce informací ohledně kardioprotekce existuje u antracyklinů (tabulka 6).

V současné době je v klinické praxi používána vůči kardiotoxicitě antracyklinů jediná látka, dexrazoxan (ICRF-187). Původně vyvíjené cytostatikum s chelatačním účinkem blokuje vyvázáním molekul Fe v myocytech toxický účinek antracyklinů, zprostředkovaný tvorbou cytotoxických volných kyslíkových radikálů. O kardioprotektivitě dexrazoxanu v léčbě karcinomu prsu máme dostatek pozitivních klinických informací týkajících se eliminace kardiotoxicity doxorubicinu i epirubicinu.18
V roce 1997 publikovala dr. Sweinová výsledky dvou randomizovaných studií v USA u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, kde byl hodnocen kardioprotektivní účinek dexrazoxanu v režimu FAC. Ve větvích s dexrazoxanem byl výskyt srdečních abnormit ve 14 % oproti 31 % u placeba a výskyt srdečního selhání 1 % oproti 8 % u placeba. Nicméně subanalýza výsledků jedné větve studie prokázala rozdíl v léčebné odpovědi 61 % oproti 48 % ve prospěch placebové podskupiny. Pokud byl dexrazoxan aplikován až po podání kumulativní dávky doxorubicinu 300 mg/m2, nebyl již rozdíl v neprospěch kardioprotektiva patrný. I když v žádných jiných studiích nebyl prokázán negativní vliv dexrazoxanu na léčebnou odpověď, je podle rozhodnutí FDA doporučeno podání tohoto kardioprotektiva u nemocných léčených pro metastazující karcinom prsu se záměrem podání vysokých kurativních dávek doxorubicinu až po podání kumulativní dávky doxorubicinu 300 mg/m2.19 Dexrazoxan v současné době není standardní součástí žádného léčebného protokolu v onkologii ani v hematoonkologii.

Závěr
Zlepšení výsledků léčby karcinomu prsu v současné době je doprovázeno dalšími problémy, které zahrnují i kardiotoxicitu. V podstatě všechny léčebné postupy, snad vyjímaje chirurgickou léčbu, mají kardiotoxický potenciál. Každý lék, jenž je dnes zaváděn do onkologické léčby, je testován stran kardiotoxicity. Avšak laboratorní testy, studie na zvířecím modelu, ale i klinické studie ještě nemusí poskytnout konečné údaje. Kardiotoxicita je multifaktoriální proces, který lze velmi obtížně namodelovat, navíc do procesu pozdní toxicity vstupuje i faktor času, jejž řada studií vůbec nepostihla. Pokud budou v léčbě karcinomu prsu používány léky s kardiotoxickým potenciálem, zůstávají dále časná diagnostika, prevence a monitorování kardiotoxicity nezbytnou součástí péče o tyto pacientky. Role kardiologa je zde nezastupitelná.

Literatura

  1. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patiens treated with doxorubicin.
    Cancer 2003;97:2869–79.
  2. Shapiro CL, Hardenbergh PH, Gelman R, et al. Cardiac effects of adjuvant doxorubicin and
    radiation therapy in breast cancer patiens. J Clin Oncol 1998;16:3493–501.
  3. Barry E, Alvarez JA, Scully RE, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: course, pathophysiology,
    prevention and management. Expert Opin. Pharmacother 2007;8: 1039–58
  4. Perez EA. Paclitaxel cardiotoxicity. J Clin Oncol 1998;16:3481–2.
  5. Gennari A, Salvadori B, Donati S, et al. Cardiotoxicity of epirubicin/paclitaxel-containing
    regimens: role of cardiac risk factors. J Clin Oncol 1999;17:3596–602.
  6. Malhotra V, Dorr VJ, Lyss AP, et al. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy with doxorubicin
    and docetaxel with surgery and radiation in locally advanced breast cancer. Proc Ann Soc
    Clin Oncol 2001;66:19.
  7. Bublin M, Cutro R, Mishkin JD. Trastuzumab-induced cardiomyopathy. J Cardiac Fail 2008;
    14:437–44.
  8. Ewer SM, Ewer MS. Cardiotoxicity profile of trastuzumab. Drug Safety 2008;31:459–67.
  9. Keefe DL. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002;95:1592–600.
  10. Piccard-Gebhart MJ, Procter M, Leyand-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy
    in HER2-positive breast cancer. N Engl Med 2005;353:1659–72.
  11. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable
    HER2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005;353:1673–84.
  12. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized
    trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without
    trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor
    2-overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:7811–19.
  13. Oczelik C, Erdman B, Pilz B et al. Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in
    cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:8880–5.
  14. Ewer MS, Vooletich MT, Durand J-B et al. Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity:
    new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol
    2005;223:7820–6.
  15. Mackey JR, Clemons M, Cote MA, et al. Cardiac management during adjuvant trastuzumab
    therapy: recommendations of the Canadian Trastuzumab Working Group. Current Oncol
    2008;15:24–34.
  16. Ganz WI, Sridhar KS, Ganz SS, et al. Review of tests for monitoring doxorubicin-induced
    cardiomyopathy. Oncology 1996;53:461–70.
  17. Sengupta PP, Northfelt DW, Gentile F, et al. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: Heart failure
    at the crossroads. Mayo Cinic Proc 2008;83:197–203.
  18. Kirshbaum MN. A review of the benefits of whole body exercise during and after treatment
    for breast cacer. J Clin Nursing 2006;16:104–21.
  19. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials
    experience. J Clin Oncol 2002;20:1215–21.
  20. Cvetkovic RS, Scott LJ. Dexrazoxane. Drugs 2005;66:1005–24.
  21. Swain SM, Vici P. The current and future role of dexrazoxane as a cardioprotectant in
    anthracycline treatment: expert panel review. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:1–7.

 

Převzato ze speciálního vydání Farmakoterapie, listopad 2008

Celý dokument v PDF

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Neodajuvantní systémová léčba předřazená lokálnímu řešení karcinomu prsu je nejčastěji indikovaná z důvodu inoperability lokálně pokročilého karcinomu prsu nebo s cílem dosáhnout lepší operability. Kromě toho má stejný efekt jako adjuvantní systémová léčba, totiž zabránit vzdáleným metastázám. 

Přednáška prof. MUDr. Jitky Abrahámové, DrSc. se věnuje predikcím pro adjuvantní léčbu karcinomu prsu v roce 2012. Přináší také data z klinických registrů ČR ve ztahu ke studiím a léčebným doporučením.

Článek je věnován problematice léčby po progresi onemocnění nebo relapsu HER2-pozitivních pacientek s karcinomem prsu, které byly v adjuvanci léčeny Herceptinem.