Má cílená léčba místo v terapii HER2 negativního karcinomu prsu?

Přednáška shrnuje historii antiangiogenní léčby v onkologii a podává přehled klinických studií s bevacizumabem v 1. linii léčby metastatického karcinomu prsu.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Problematika antiangiogenetické léčby má svojí dlouhou historii. Jejím otcem je Judah Folkman, který zjistil, že ovlivnění cév může zlepšit některá nenádorová onemocnění, a z toho profitovaly malé děti v sedmdesátých letech, které se narodily s těmi ošklivými naevy flammei, a po antiangiogenetické léčbě pomocí interferonu se uzdravily, a to dokonce bez kosmetických dopadů. Využití antiangiogenetické léčby v onkologii mělo také svoji historii. Jak dobře víte, jak to dopadne s pacientem z hlediska celkového přežití, záleží na biologické charakteristice nádoru a na jeho stavu. Jednotlivé skupiny karcinomů prsu dopadají z hlediska přežití zcela odlišně. A proto musíme taylorovat terapii i na biologickou povahu nádoru. Bevacizumab je lék, který sice nemá jednoznačný antigen na povrchu buněk, ale způsobuje devitalizaci nádoru systémově, což je léčebný postup, který se uplatňuje u řady jiných nádorů velmi efektivně. Toto je přehled klinických studií, které proběhly u metastatického karcinomu prsu. Studie E2100, která byla studií registrační, paklitaxel - Avastin versus paklitaxel. Statisticky významně prodlužovala dobu do progrese pacientek léčených Avastinem a chemoterapií. Studie RIBBON-1, kapecitabin s Avastinem a bez Avastinu. Obdobný výsledek v parametru PFS. A studie AVADO, která kombinovala docetaxel s Avastinem. Ta zatím nemá uplatnění v praxi, neboť s docetaxelem se bevacizumab nekombinuje. Léčba pacientek léčených bevacizumabem není příliš toxická, což známe i z vlastní praxe. Nižší dávka, kterou používáme, proti té, která je indikovaná u kolorektálního karcinomu, s sebou také nese nižší toxicitu. A to potvrdily i všechny tři studie. Co se týče celkového přežití, tak tam prokázán benefit nebyl. A všechno další úsilí se zaměřovalo na to, zjistit proč a jestli existuje nějaká skupina, která by z této velmi slibné a jinak efektivní terapie mohla profitovat. Profesor Miles se věnoval zjištění subpopulací, které by mohly z hlediska celkového přežití profitovat. A v subanalýze, která byla publikovaná v létě letošního roku, zjistil, že skupina pacientek předléčených taxány a skupina pacientek s estrogenními receptory negativními a předléčených taxány má velmi pozitivní výsledky celkového přežití. Možná i na Vašem pracovišti probíhá studie TURANDOT, která porovnávala jedno rameno pacientek s metastatickým HER negativním karcinomem prsu léčeným bevacizumabem a kapecitabinem a bevacizumabem a paklitaxelem. A v parametru doby do progrese a potom i v těch ostatních sledovaných parametrech se ta kombinace s paklitaxelem ukazovala jako účinnější. U skupiny s triple negativním karcinomem prsu je efektivita té kombinace zvlášť výrazná. A stejně tak je to i v parametru celkového přežití, kde ta skupina pacientek léčených Avastinem s paklitaxelem je profitabilní. Co tedy můžeme z dosavadních dat těchto studií říci? Je nepochybné statisticky významné prodloužení doby do progrese a velmi dobrá odpověď, kterou známe i z případů ve svých ambulancích. A není rozdíl v těchto parametrech podle jednotlivých sledovaných subpopulací. Léčba je bezpečná a nezhoršuje kvalitu života. Bohužel nedochází k ovlivnění celkového přežití a tady nastává další etapa, která je výzvou pro klinické studie, která by měla odhalit tu správnou cílovou populaci. Jak dobře víte, největším problémem karcinomu prsu je jeho nesourodost, jeho heterogenita, která se týká samotného nádoru, nesourodosti mezi složením nádoru primárního a metastázy a velkých rozdílů mezi jednotlivými nádory u různých pacientů. Jestliže jsme předpokládali, že právě triple negativní karcinom prsu bude tou cílovou populací, je třeba říci, že i triple negativní karcinom prsu je značně heterogenní onemocnění, které se rozděluje na řadu podtypů, které mají úplně jinou chemosenzitivitu a jinou prognózu. A možná mezi těmito subtypy bude třeba hledat. My jsme se obrátili k registru Avastinu, k lékovému registru, který probíhá od doby, co je možné Avastin u karcinomu prsu použít. A pokusili jsme se o jeho evaluaci. Tady vidíte, že afinita k užití Avastinu se liší pracoviště od pracoviště. A ty domácí zvyklosti určují, jak často je Avastin používán. Nejčastěji se indikuje u pacientů s duktálním karcinomem prsu, což není překvapivé. A naštěstí nejčastěji podle doporučení, to znamená v první linii léčby metastatického karcinomu prsu. Překvapila nás délka léčby, která je v průměru třicet šest celých tři týdne, což je úctyhodná doba pro terapii karcinomu s generalizací a HER negativitou. To, co volíme jako kombinaci pro léčbu, je nejčastěji ve shodě s registračními studiemi. To znamená nejčastěji paklitaxel, také kapecitabin a ostatní léky sporadicky. Toto je přehled nejlepších odpovědí dosažených léčbou Avastinem. A vidíte, že nemalé procento dosahuje dokonce kompletní remise po té kombinační terapii, což jak jsem ukazovala v předchozí prezentaci, zásadně ovlivňuje přežití nemocných. Potěšilo nás i, jak malinký výsek toho koláčového grafu znamenal nežádoucí účinky bevacizumabu u pacientek s karcinomem prsu. Čili léčba je opravdu bezpečná. A toto jsou data týkající se celkového přežití. Ten počet pacientek, které byly hodnoceny, je sto třicet dva. A medián osmnáct celých tři měsíce, což je také velmi dobré číslo. A doba do progrese osm celých devět měsíců. Nicméně je zřejmé, že rozbor podskupiny nemocných léčených bevacizumabem bez srovnání s těmi, které bevacizumab nedostaly, je trochu bezzubá analýza. A tak jsme se pokusily s paní doktorkou Lukešovou z olomoucké onkologické kliniky doplnit tu kontrolní skupinu, která by porovnala výsledky léčby. Uvažovaly jsme tak, že vybereme pacientky, které bychom k léčbě Avastinem indikovaly, kdybychom ho mohly použít. A zvolily jsme retrospektivní analýzu. A při této analýze nám vyšel velmi významný rozdíl celkového přežití. Vidíte, že ta neléčená skupina měla přežití jedenáct měsíců a ta skupina léčená osmnáct celých osm měsíce. Čili statisticky velmi významný rozdíl. Nicméně ta skupina pacientek v registru nevznikla tak, že by ty nemocné byly ovlivněné indikací v souvislosti s registrační studií. Ale vznikala v době, kdy se o Avastin žádalo revizního lékaře nebo kdy probíhaly klinické studie, kam bylo možné zařadit pacienta podle různých kritérií. A proto statisticky nebyla ta námi zvolená skupina zcela kompatibilní. Když jsme to změnily, ten výběr těch nemocných, a zařadily jsme mezi ně i ty, které měly dobrou prognózu a které bychom nikdy dobrovolně k léčbě bevacizumabem neindikovaly, vidíte, jak se nám to celkové přežití srovnalo. A tady se vlastně ukázalo, že není rozdíl v celkovém přežití. Možná Vám připadá, že to úsilí, které jsme vyvinuly, nemělo zrovna kýžený efekt. Nicméně myslím si, že pro demonstraci možného vzniku toho efektu, který známe z těch registračních studií, to znamená nezměněné doby přežití, je toto docela dobrý příklad. To znamená, že při jinak zvolené populaci, která by byla cílem léčby, by možná výsledky celkového přežití byly úplně jiné. Triple negativní nádor je podskupina karcinomu prsu, která je velmi intenzivně zkoumaná. A zároveň probíhá i řada studií s cílenou léčbou zaměřená na tyto subpopulace. A pravděpodobně to bude cesta, která nám ukáže i směr správné indikace a správné cílové populace. Toto je právě taková poolová analýza, která ukazuje, že by se mohly najít některé cílové skupiny, pro které by byla léčba Avastinem vhodnější, než je to v současné době. Čili pro závěrečné shrnutí: Bevacizumab nepochybně prodlužuje v první linii léčby statisticky významně dobu do progrese, bohužel ve zvolené populaci, která byla pro studie komparátorem, neprodlužuje celkové přežití. Je tedy třeba hledat důvody, proč to tak je, designovat studie s novými kombinacemi chemoterapeutik, je třeba hledat vhodnější podskupiny nemocných, než byla zvolená populace. A je třeba hledat i biochemické a molekulárně biologické důvody dosavadního malého dopadu na celkové přežití. Nicméně dobrá zpráva je, že bevacizumab je v první linii léčby metastatického HER negativního karcinomu prsu hrazen pojišťovnou, čili je možné jej indikovat u těch pacientů, u kterých cítíme, že by nám mohl posloužit. A myslím si, že všichni věříme, že takoví pacienti existují. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Kulaté a slunné Jihočeské onkologické dny - webcast.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Satelitní sympozium Jihočeských onkologických dnů - webcast.

Související články

Neodajuvantní systémová léčba předřazená lokálnímu řešení karcinomu prsu je nejčastěji indikovaná z důvodu inoperability lokálně pokročilého karcinomu prsu nebo s cílem dosáhnout lepší operability. Kromě toho má stejný efekt jako adjuvantní systémová léčba, totiž zabránit vzdáleným metastázám. 

Přednáška prof. MUDr. Jitky Abrahámové, DrSc. se věnuje predikcím pro adjuvantní léčbu karcinomu prsu v roce 2012. Přináší také data z klinických registrů ČR ve ztahu ke studiím a léčebným doporučením.

Článek je věnován problematice léčby po progresi onemocnění nebo relapsu HER2-pozitivních pacientek s karcinomem prsu, které byly v adjuvanci léčeny Herceptinem.