Nové možnosti léčby karcinomů prsu s pozitivitou HER2 (ErbB2) a hormonálních receptorů

Předpokladem hormonální dependence je zvýšená exprese hormonálních receptorů (HR): ER-poz/PgR-poz; ER-poz/PgR-neg; ER-neg/PgR-poz). Předpokladem HER2 dependence je zvýšená exprese onkoproteinu HER2 nebo amplifikace genu HER2. Pro indikaci léčby trastuzumabem a lapatinibem je nutné doložit zvýšenou expresi onkoproteinu HER2 prokázanou adekvátní imunohistochemickou metodou (IHC 3+) nebo zvýšenou amplifikaci metodou in situ hybridizace (FISH).

PDF verze
Ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie, ročník 6, říjen 2010 s názvem Biologická léčba HER2-pozitivních nádorů byly publikovány i další práce.

Úvod

Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Tradiční dělení na podskupiny podle klinicko-patologických parametrů jen částečně odráží klinickou diverzitu tohoto onemocnění. Molekulární klasifikace umožňuje rozlišit nádory stejného histologického obrazu, které mohou mít odlišné biologické chování a rozdílně odpovídat na léčbu.

Volba léčebného postupu bude v blízké budoucnosti vycházet z nové molekulární klasifikace nádorů prsu, která bude mít prognostický a zejména prediktivní význam.1 V současnosti lze velmi zjednodušeně pomocí tří základních molekulárních markerů (ER – estrogenový receptor, PgR – progesteronový receptor, HER2 [ErbB2] – transmembránový tyrosinkinázový receptor ze skupiny receptorů pro epidermální růstový faktor EGFR) definovat čtyři podtypy karcinomu prsu s rozdílnými terapeutickými přístupy:

  1. hormonálně dependentní HER2-independentní (HR-poz/ HER2-neg);
  2. hormonálně dependentní HER2-dependentní (HR-poz/HER2-poz);
  3. hormonálně independentní HER2-dependentní (ER-neg/ PgR-neg/HER2-poz);
  4. hormonálně independentní HER2-independentní (ER-neg/ PgR-neg/HER2-neg – „triple-negativní“).

Předpokladem hormonální dependence je zvýšená exprese hormonálních receptorů (HR): ER-poz/PgR-poz; ER-poz/PgR-neg; ER-neg/PgR-poz). Předpokladem HER2 dependence je zvýšená exprese onkoproteinu HER2 nebo amplifikace genu HER2. Pro indikaci léčby trastuzumabem a lapatinibem je nutné doložit zvýšenou expresi onkoproteinu HER2 prokázanou adekvátní imunohistochemickou metodou (IHC 3+) nebo zvýšenou amplifikaci metodou in situ hybridizace (FISH). U čtvrtiny nemocných s nádory s imunohistochemicky hraniční expresí (IHC 2+) je nalezena amplifikace pomocí FISH. Detekce koncentrace extracelulární domény (ECD) v cirkulaci může predikovat odpověď na trastuzumab, ale širší klinické uplatnění toto vyšetření zatím nemá. Jako perspektivní se jeví stanovení HER2-pozitivity cirkulujících nádorových buněk.

Hormonálně dependentní nádory tvoří cca 65–75 % všech invazivních karcinomů prsu; HER2-dependentní cca 15–20 % a tzv. triple-negativní karcinomy 10–15 % všech karcinomů prsu.2,3 Až 50 % HER2-pozitivních karcinomů prsu je současně HR-pozitivních,4 a 10–15 % HR-pozitivních nádorů je současně HER2-pozitivních – většinou se jedná o molekulární luminální typ B.5

Relativní zastoupení hormonálně dependentních karcinomů u premenopauzálních a postmenopauzálních žen je znázorněno na obrázku 1.3 Amplifikace/overexprese HER2 je spojena s kvantitativně nižším stupněm exprese hormonálních receptorů.6 Koexprese HER2 a HR je u metastazujících karcinomů spojena s vyšším rizikem časné recidivy a kratší dobou přežití ve srovnání s hormonálně dependentními nádory bez exprese HER2.

Rezistence – problém hormonální léčby

Hormonální léčba je nejstarší a také nejbezpečnější klinicky ověřená modalita, používaná ve všech stadiích karcinomu prsu.7 Je systémovou léčbou první volby u všech hormonálně dependentních karcinomů pro nižší toxicitu a delší trvání léčebné odpovědi ve srovnání s konvenční chemoterapií.8

Koexprese HER2 při hormonální dependenci zvyšuje riziko rezistence k hormonální terapii při aktivaci signálních drah nezávislých na estrogenech.9 Vznik rezistence představuje největší limitaci dlouhodobého účinku hormonální léčby. Při každé vyšší linii hormonální léčby se snižuje pravděpodobnost léčebné odpovědi a současně se zkracuje doba trvání léčebné odpovědi (obrázek 2).

Přesný mechanismus vzniku rezistence k hormonální léčbě není dosud plně rozpoznán. Jedním z důležitých mechanismů je zkřížení a vzájemné propojení („cross-talk“) mezi signálními drahami estrogeny aktivovaných genů a cestami signální transdukce aktivované růstovými faktory (obrázek 3).9,10 Snížení účinnosti hormonální léčby při koexpresi HR a HER2 bylo doloženo při analýze klinických studií.11,12

Duální terčová strategie cílené léčby

Cílem kombinace antiestrogenní léčby (estrogen-deprivační) a selektivní terčové biologické léčby je indukovat reexpresi HR, zvýšit nebo obnovit hormonální dependenci, oddálit hormonální rezistenci nebo předejít jejímu vzniku a zabránit progresi HR-pozitivních/ HER2-pozitivních karcinomů prsu. Duální terčová strategie cílené léčby (hormonální léčba v kombinaci s „anti-HER2“) je racionálním postupem, podloženým výsledky jak preklinických experimentů, tak klinických studií (obrázek 4).13

Kombinace cílené „anti-HER2“ bioterapie a léčby hormonální je novou možností pro zlepšení účinnosti systémové léčby metastazujícího onemocnění u této biologicky vymezené skupiny nádorů bez použití konvenční chemoterapie. U HER2-independentního a hormonálně dependentního onemocnění je novou možností kombinace antiangiogenní léčby a chemoterapie. Tento postup je ověřován v probíhajících klinických studiích. Na rozdíl od nevhodného současného podávání chemoterapie a hormonální léčby je paralelní kombinace hormonální terapie a cílené biologické léčby možná a zvýšení účinnosti této léčby bylo klinicky doloženo. Výsledky klinických studií kombinace anastrozolu s trastuzumabem a nově letrozolu s lapatinibem tento nový koncept podporují (viz dále).

V tabulce 1 jsou shrnuty možnosti systémové léčby hormonálně a HER2-dependentního metastazujícího onemocnění.

Kombinovaná anti-HER2 a hormonální terapie v klinických studiích

Ve dvou randomizovaných studiích II. fáze byly hodnoceny režimy s tyrosinkinázovým inhibitorem EGFR gefitinibem u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu. V randomizované dvojitě zaslepené multicentrické studii II. fáze byla srovnávána účinnost gefitinibu samostatně nebo v kombinaci s tamoxifenem u 290 nemocných s metastazujícím hormonálně dependentním karcinomem prsu.14 Ve skupině nemocných (n = 206), jimž byl nově diagnostikován metastazující karcinom prsu nebo u nichž byla ukončena adjuvantní terapie tamoxifenem před více než 12 měsíci, bylo období bez progrese onemocnění (PFS) delší při kombinované léčbě (medián PFS 10,9 vs 8,8 měsíce; HR: 0,84; 95% CI: 0,59–1,18; p = 0,31). V podskupině s pozitivitou HER2 (n = 37) byl medián PFS 6,7 vs 5,8 měsíce.

V další randomizované studii II. fáze byla hodnocena účinnost a snášenlivost kombinace anastrozolu a gefitinibu v porovnání s anastrozolem a placebem u 93 žen s hormonálně dependentním pokročilým karcinomem prsu. Bylo prokázáno signifikantní prodloužení PFS z 8,4 měsíce při léčbě anastrozolem na 14,7 měsíce při podávání kombinace anastrozolu a gefitinibu (HR: 0,55; 95% CI: 0,32–0,94).15 Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Trastuzumab v kombinaci s hormonální léčbou anastrozolem u hormonálně a HER2-dependentních metastazujících karcinomů prsu byl ve studii III. fáze TANDEM porovnáván s monoterapií anastrozolem. Do klinické studie byly zařazovány pouze nemocné s metastazujícím karcinomem prsu s prokázanou koexpresí HR/HER2 s randomizací k léčbě anastrozolem nebo kombinací anastrozolu s týdenní aplikací trastuzumabu.16 Klinická studie vyzněla signifikantně ve prospěch kombinace anastrozolu s trastuzumabem jak v počtu objektivních léčebných odpovědí (6,8 % vs 20,3 %; p = 0,018), tak v mediánu doby bez progrese onemocnění (PFS 2,4 měsíce vs 4,8 měsíce; p = 0,0016). Ve studii obdobného uspořádání EGF30008 byla porovnávána hormonální léčba letrozolem s kombinací letrozolu a duálního tyrosinkinázového inhibitoru lapatinibu (pozn.: na rozdíl od klinické studie TANDEM bylo možné zařazovat i nemocné s neznámým stavem exprese HER2). Klinická studie vyzněla ve prospěch kombinace letrozolu a lapatinibu v četnosti objektivních léčebných odpovědí (28 % vs 15 %; p = 0,021) a v PFS (8,2 měsíce vs 3 měsíce; HR: 0,71; p = 0,019) pro podskupinu hormonálně a HER2-dependentních karcinomů.17

Výsledky uvedených klinických studií uvádí tabulka 3, porovnání populace HER2-dependentních nemocných tabulka 4 a shrnutí základních randomizovaných studií tabulka 5.

Závěr

Cílená biologická anti-HER2 terapie je léčbou první volby u všech HER2-dependentních onemocnění jak v monoterapii, tak v kombinaci s chemoterapií nebo hormonální léčbou. Pro léčbu 1. linie je u HER2-dependentních karcinomů lékem první volby trastuzumab a pro vyšší linii léčby trastuzumab a lapatinib. Hormonální léčba je první volbou pro hormonálně dependentní onemocnění. Chemoterapie může být první volbou u hormonálně dependentního onemocnění, pokud se jedná o rychle progredující viscerální postižení, jinak je chemoterapie zahajována až při onemocnění hormonálně refrakterním. Současné podávání hormonální léčby a chemoterapie nelze doporučit ani u premenopauzálních, ani u postmenopauzálních žen a obě modality jsou podávány vždy sekvenčně. Ve srovnání s HR+/HER2– nádory prsu jsou HR+/HER2+ nádory více biologicky agresivní a samostatná hormonální léčba není dostačující. Současnou anti-ER/HER2 terapií je dosahováno významně lepších výsledků u HR+/HER2+ pokročilých karcinomů prsu ve srovnání se samotnou hormonální léčbou. Kombinace cílené anti-HER2 bioterapie a léčby hormonální je novou možností pro zlepšení účinnosti systémové léčby metastazujícího onemocnění u této biologicky vymezené skupiny nádorů bez použití konvenční chemoterapie. Výsledky klinických studií kombinace anastrozolu s trastuzumabem a nově letrozolu s lapatinibem tento nový koncept podporují. Nepřímé srovnání ukazuje, že léčebná účinnost může být nižší než při kombinaci anti-HER2 terapie s chemoterapií.

Kombinovaná chemoterapie s anti-HER2 terapií by měla být zvažována jako léčba 1. linie u nemocných v příznivém výkonnostním stavu (PS), s viscerálním postižením nebo rychle progredujícím HR+/HER2+ onemocněním s možností sekvenčního pokračování anti-HER2 terapie a hormonální léčby po ukončení chemoterapie. Při výběru léčby indolentního průběhu onemocnění u HR+/HER2+ onemocnění je vhodné upřednostnit současnou anti-ER/HER2 terapii před samotnou hormonální léčbou. U vybrané skupiny starších nemocných s indolentním onemocněním je možné použít samostatnou hormonální léčbu a zvážit odklad zahájení léčby trastuzumabem, nebo opačně. Možnosti léčby a nový algoritmus metastazujícího HER2 a hormonálně dependentního metastazujícího karcinomu prsu jsou shrnuty na obrázku 5 a 6. Budoucnost je ve výběru léčby na základě validovaných molekulárních biomarkerů stejné „kvality“, jako jsou hormonální receptory a HER2.

Literatura

  1. Sotiriou C, Pusztai L. Gene expression sígnatures in breast cancer. N Engl J Med 2009;360:790–800.
  2. Wolff AC, Hammond EH, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth receptor
  3. testing in breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:118–45.
  4. Petruželka L. Hormonální léčba karcinomu prsu. www.postgradmed.cz mimořádná příloha Postgraduální medicíny 2008.
  5. Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A, Mathieu MC, et al. Incidence and implications of HER2 and hormonal receptor overexpression in newly diagnosed metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2005;23(Suppl 16S):abstr 764.
  6. Dowsett M, Allred C, Knox J, et al. Relationship between quantitative estrogen and progesterone receptor expression and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) status with recurrence in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination trial. J Clin Oncol 2008;26:1059–65.
  7. Konecny G, Pauletti G, Pegram M, et al. Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:142–53.
  8. Beatson GT. On the treatment of inoperable carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet 1896;2:104–7.
  9. Beslija S, Bonneterre J, Burstein HJ, et al; Central European Cooperative Oncology Group (CECOG). Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2009;20:1771–85.
  10. Johnston SRD. Enhancing the efficacy of hormonal agents with selected targeted agents. Clin Breast Cancer 2009;9(Suppl 1):S28–36.
  11. Massarweh S, Osborne CK, Creighton CJ, et al. Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function. Cancer Res 2008;68:826–33.
  12. Arpino G, Green SJ, Allred DC, et al. HER-2 amplification, HER-1 expression, and tamoxifen response in estrogen receptor-positive metastatic breast cancer: a southwest oncology group study. Clin Cancer Res 2004;10:5670–6.
  13. Mauriac L, Keshaviah A, Debled M, et al. Predictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 2007;18:859–67.
  14. Johnston SR, Leary A, Martin L-A, et al. Enhancing endocrine response with novel targeted therapies: why have the clinical trials to date failed to deliver on the preclinical promise? Cancer 2008;112:710–7.
  15. Osborne K, Neven P, Dirix L, et al. Randomized Phase II study of gefitinib (IRESSA) or placebo in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor positive metastatic breast cancer [abstract]. Breast Cancer Res Treat 2007;106(Suppl 1):2067.
  16. Cristofanilli M, Valero V, Mangalik A, et al. Phase II, Randomized trial to compare anastrozole combined with gefitinib or placebo in postmenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2010;16:1904–14.
  17. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009;27:5529–37.
  18. Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(33):5538–46.

Související články

Neodajuvantní systémová léčba předřazená lokálnímu řešení karcinomu prsu je nejčastěji indikovaná z důvodu inoperability lokálně pokročilého karcinomu prsu nebo s cílem dosáhnout lepší operability. Kromě toho má stejný efekt jako adjuvantní systémová léčba, totiž zabránit vzdáleným metastázám. 

Přednáška prof. MUDr. Jitky Abrahámové, DrSc. se věnuje predikcím pro adjuvantní léčbu karcinomu prsu v roce 2012. Přináší také data z klinických registrů ČR ve ztahu ke studiím a léčebným doporučením.

Článek je věnován problematice léčby po progresi onemocnění nebo relapsu HER2-pozitivních pacientek s karcinomem prsu, které byly v adjuvanci léčeny Herceptinem.