Adjuvantní radioterapie a trastuzumab u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu

Současná aplikace radioterapie a chemoterapie však zvyšuje akutní toxicitu, zejména hematologickou a kožní, částečně i kardiální. V současnosti se celosvětově preferuje užití chemoterapie jako první adjuvantní léčby, po níž následuje radioterapie.

PDF verze
Ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie, ročník 6, říjen 2010 s názvem Biologická léčba HER2-pozitivních nádorů byly publikovány i další práce.

Úvod

Záchovná operace prsu je již řadu let zlatým standardem chirurgické léčby časného karcinomu prsu. Až na vzácné výjimky je pooperačně vždy indikována radioterapie a v závislosti na dalších prognostických faktorech velmi často i adjuvantní chemoterapie. Je-li indikováno užití obou adjuvantních léčebných modalit, nastává problém jejich optimální sekvence. Obě modality by měly být užity co nejdříve: radioterapie kvůli časné likvidaci mikroskopické lokální choroby, chemoterapie k eliminaci případných mikrometastáz. Současná aplikace radioterapie a chemoterapie však zvyšuje akutní toxicitu, zejména hematologickou a kožní, částečně i kardiální. 1,2 V současnosti se celosvětově preferuje užití chemoterapie jako první adjuvantní léčby, po níž následuje radioterapie. Jde však spíše o empirii než o vědecky podloženou léčebnou sekvenci: data z randomizovaných klinických studií neprokazují vliv sekvence radioterapie a chemoterapie na přežití či lokální kontrolu.3 Je ale velmi důležité s léčbou neotálet – současná doporučení stanovují nejzazší termín zahájení radioterapie 7 měsíců po operaci, pokud je nejprve podávána adjuvantní systémová léčba, a 8 týdnů po operaci v případě, že je radioterapie indikována jako první.

Ať už je pořadí adjuvantní léčby jakékoliv, obě léčebné modality trvají omezenou dobu: chemoterapie 4–6 měsíců, radioterapie 6–7 týdnů, jedna tudíž může navazovat na druhou bez kompromisů. U časných HER2-pozitivních karcinomů se ovšem situace komplikuje, protože novým standardem adjuvantní léčby je kromě radioterapie a chemoterapie i roční podávání monoklonální protilátky anti-HER2, trastuzumabu.4 Je proto nezbytné najít optimální způsob, jak zorganizovat léčbu tak, aby byla maximálně účinná, ale nikoliv nadměrně toxická. Následující text shrnuje aktuální stav poznatků o kombinaci trastuzumabu a radioterapie v klinické praxi.

Interakce trastuzumabu a radioterapie

Karcinom prsu patří mezi adenokarcinomy, a je tudíž poměrně radiorezistentní. Nadměrná exprese HER2/neu je přitom spojena s ještě vyšší radiorezistencí:5 fyziologická odpověď buňky na poškození ionizujícím zářením totiž zahrnuje i aktivaci receptorů pro epidermální růstový faktor (HER1 a HER2), které pak prostřednictvím mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) nastartují reparační procesy DNA. Logicky, je-li tedy v buňce a priori overexprese HER2, má buňka i vyšší schopnost reparovat poradiační změny, a je tedy více radiorezistentní. Podáním trastuzumabu a přerušením signálu HER2 by se tato rezistence měla přinejmenším anulovat, nebo by trastuzumab mohl působit přímo jako radiosenzibilizátor.6 Jaké jsou skutečné poznatky?

Letos publikovaná klinická studie II. fáze amerických autorů Hortonové a spol.7 zkoumala aplikaci trastuzumabu simultánně s radioterapií u pacientek s HER2-pozitivním lokálně recidivujícím karcinomem prsu předléčených antracykliny a taxany. Pacientky byly ozářeny dávkou 50 Gy ve 25 frakcích na oblast prsu či hrudní stěny včetně vnitřních mammárních uzlin, ipsilaterální axily a nadklíčku. Současně jim byl podáván trastuzumab v monoterapii v nasycovací dávce 4 mg/kg týden před radioterapií a poté jednou týdně v dávce 2 mg/kg během radioterapie. Čtyři až šest týdnů po skončení léčby byla indikována operace, pokud byla technicky proveditelná. Primárním sledovaným parametrem studie byla bezpečnost (kardiotoxicita, kožní toxicita a komplikace při hojení rány), sekundárním parametrem pak byla účinnost ve smyslu procenta patologických kompletních remisí a času do lokální progrese.

Z celkového počtu 12 pacientek, které terapii absolvovaly, jich 11 dosáhlo léčebné odpovědi, u jedné pacientky došlo k progresi během radioterapie. Sedm pacientek bylo operováno a pět nebylo k operaci indikováno, neboť bylo léčbou dosaženo kompletní remise (!). Ze sedmi operovaných pacientek dosáhly tři patologické kompletní remise. Akutní toxicita léčby byla přijatelná, dvě pacientky měly dermatitidu III. stupně a další dvě pacientky protrahované hojení rány. Kardiální funkce se zhoršily u jediné pacientky.

Studie je samozřejmě malá a pracuje se superselektovaným souborem pacientek. Přesto jsou výsledky pozoruhodné. Uvědomíme-li si, že 11 pacientek z 12 mělo lokální nález T4, pak je procento patologických kompletních odpovědí velmi vysoké. Zvláštní pozornost si zaslouží pět kompletních remisí po dávce pouhých 50 Gy aplikovaných současně s trastuzumabem. Jde možná o první klinický důkaz překonání radiorezistence trastuzumabem, nelze ale vyloučit ani nezávislý aditivní účinek obou typů léčby. Zároveň byla zaznamenána velmi nízká toxicita kombinované léčby, rozhodně nižší než u konkomitantní radiochemoterapie karcinomu prsu.8–10 Tato data poslouží především jako dobrý základ pro odhad účinnosti a toxicity kombinace radioterapie a trastuzumabu v běžné klinické praxi.

Klinická data

Klinické studie týkající se simultánní léčby radioterapií a trastuzumabem mají jako primární sledovaný ukazatel bezpečnost léčby. Hodnotí se akutní toxicita, především kardiální, ale také kožní a v některých studiích i ezofageální. Doposud publikovaná data skládají dohromady poměrně zajímavou mozaiku, z níž lze odvodit poměrně jasné závěry. Některé otázky však nadále zůstávají nezodpovězeny.

Ve studii kanadských autorů Shaffera a spol.11 se retrospektivně hodnotí akutní kardiální toxicita u 59 pacientek, které absolvovaly adjuvantní chemoterapii založenou na antracyklinech a poté roční adjuvantní léčbu trastuzumabem, během níž podstoupily radioterapii. Důležité je zmínit, že cílový objem pro radioterapii zahrnoval u poloviny pacientek i vnitřní mammární uzliny, a byl tudíž rizikovější z pohledu pravděpodobnosti ozáření myokardu, zejména vlevo. Další mírně nestandardní charakteristikou souboru je skutečnost, že 25 pacientek bylo ozářeno hypofrakcionací 40 Gy v 16 frakcích (tj. jednotlivá dávka byla 2,5 Gy).

Ve vyšetřovaném souboru byly zaznamenány tři případy kardiální insuficience. U všech tří pacientek byl ozařován levý prs a u dvou z nich byly přítomny rizikové faktory – obezita, hypertenze, kouření apod. Vnitřní mammární uzliny nebyly zahrnuty v cílovém objemu ani v jednom případě. Dva ze tří případů nastaly ve 4. týdnu radioterapie, třetí po roce od ukončení léčby. Autoři uzavírají, že akutní toxicita simultánní radioterapie a trastuzumabu je přijatelná, ale studie je malá a retrospektivní.

Další studie, tentokrát francouzská, je sice rovněž malá, ale zato prospektivní12 a hodnotí akutní kardiální a kožní toxicitu u 57 pacientek léčených stejně jako ve studii předchozí. Ejekční frakce levé komory (EFLK) byla echokardiograficky vyšetřována před chemoterapií, před začátkem radioterapie s trastuzumabem, po ukončení radioterapie a pak každých 4–6 měsíců. Před zahájením radioterapie mělo všech 57 pacientek normální EFLK, zatímco po ukončení radioterapie to bylo 56 pacientek a po ukončení roční adjuvance trastuzumabem 53 pacientek. U 44 pacientek se objevila kožní toxicita stupně I dle klasifikace RTOG (Radiation Therapy Oncology Group), u 11 pacientek pak toxicita stupně II.

Závěr studie se podobá závěru kanadských autorů: konkomitantní aplikace trastuzumabu a radioterapie je bezpečná a nezvyšuje nijak zásadně kardiotoxicitu ani kožní toxicitu.

Další francouzská studie13 již bohužel tak optimistické závěry nepřinesla. Soubor studie zahrnoval 146 pacientek, které rovněž absolvovaly režim doxorubicin/cyklofosfamid – docetaxel/ trastuzumab (AC-TH), přičemž radioterapie byla zahájena současně se zahájením léčby docetaxelem a trastuzumabem. Trastuzumab byl u 70 % pacientek podáván ve třítýdenním režimu, u zbylých 30 % pak v režimu týdenním. Radioterapie byla frakcionována klasicky (50 Gy ve 25 frakcích) a cílový objem byl včetně vnitřních mammárních uzlin. Vyhodnocení EFLK po radioterapii s trastuzumabem prokázalo kardiotoxicitu stupně II dle CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 u 10 % pacientek. V multivariační analýze byl nezávislým prediktivním faktorem pro kardiotoxicitu týdenní režim podávání trastuzumabu. Zajímavé je, že stranovost nálezu nehrála žádnou roli, tj. levostranná radioterapie neměla vyšší kardiotoxicitu než radioterapie pravého prsu. Dermatitida II. stupně se vyskytla u 51 % pacientek, což je pětkrát více než v předchozí studii; ezofagitida druhého a vyššího stupně byla zaznamenána ve 12 % případů.

Data ukazují, že pokles EFLK je poměrně častou komplikací simultánní aplikace trastuzumabu a radioterapie, zejména pokud je trastuzumab podáván v týdenním režimu. Je samozřejmě nezbytné vyčkat výsledků delšího poléčebného sledování a vlivu tohoto režimu na pozdní kardiotoxicitu.

Zcela opačné vyznění má studie Halyardové a spol.14 Je to studie zdaleka největší, protože jde o vyhodnocení toxicity ze studie NCCTG N9831, což byla jedna ze studií, které prokázaly účinnost trastuzumabu v adjuvantním podání u HER2-pozitivního časného karcinomu prsu.15 Chemoterapeutický režim byl klasický, tedy AC-TH (s paclitaxelem), radioterapie normofrakcionovaná, 45–50 Gy ve 25–28 frakcích; boost na lůžko tumoru byl fakultativní.

Studijní populace zahrnovala celkem 2 148 pacientek, z nichž 1 503 absolvovalo kromě systémové léčby i radioterapii. Z tohoto počtu mělo 36 pacientek kardiální komplikace, nejčastěji ve smyslu městnavého srdečního selhání. Multivariační analýza nezjistila rozdíl v pravděpodobnosti kardiálních komplikací mezi rameny s radioterapií a bez radioterapie, rovněž nebyl zaznamenán rozdíl mezi ozářením levého a pravého prsu. Zdá se tedy, že současná aplikace trastuzumabu s radioterapií je bezpečná.

Pohled radiačního onkologa

Na tomto místě si autor dovolí pár poznámek z pohledu radiačního onkologa. Je to pohled, který se může nadšenému internímu onkologovi zdát málo progresivní, nesmyslně konzervativní nebo zbytečně puntičkářský. Je to ale dáno charakteristikou oboru radiační onkologie, která je sice oborem neoperačním (což má společné s interní onkologií), ale zabývá se léčbou lokální (společně s chirurgií), a klade proto vysoké nároky na preciznost vlastního provedení této léčebné modality.

Pokud lékové studie pracují v určité fázi protokolu s užitím radioterapie, obsahují publikované výsledky až na výjimky naprosto nedostatečné množství informací ohledně radioterapie. Přitom způsoby, jakými lze ozářit prs, se mohou naprosto dramaticky lišit energií svazku, technikou, definicí cílového objemu, jednotlivou a celkovou dávkou, užitím boostu a podobně. Co jsme se tedy vlastně z klinických dat dozvěděli?

Zaprvé, je samozřejmě neoddiskutovatelné, že adjuvantně podaný trastuzumab zlepšuje léčebné výsledky u podskupiny pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu, stejně jako je nezpochybnitelná pozice adjuvantní radioterapie po záchovné operaci. Proto je nezbytné najít „modus vivendi“ pro obě modality, abychom nesnižovali jejich účinnost, ale zároveň nepoškozovali pacienta nadměrnou toxicitou.

Zadruhé, definice cílového objemu je ve studiích velmi vágní. Formulace typu „…ozáření vnitřních mammárních uzlin bylo povoleno…“ je absurdní. Čím striktnější definice cílového objemu, tím homogennější data dostaneme, a těžko se pak stane to, že akutní kožní toxicita se liší až pětinásobně. Z ozáření vnitřního mammárního řetězce má prospěch jen velmi omezené procento pacientek; jsou to pacientky po totální mastektomii a pacientky s více než třemi pozitivními axilárními uzlinami.16

Zatřetí, dávka a frakcionace se velmi liší. Pokud jedna studie pracuje s hypofrakcionovanými schématy, jiná s normofrakcionací, nebo dokonce protrakcí (dávka 1,8 Gy), a další nepoužívá boost na lůžko tumoru, těžko můžeme porovnávat toxicitu. Vysoká jednotlivá dávka zvyšuje pozdní toxicitu, nízká celková dávka zase snižuje toxicitu časnou a v závislosti na jednotlivé dávce i toxicitu pozdní. Při užití boostu bude pochopitelně vyšší kožní toxicita (časná i pozdní); je-li boostované ložisko poblíž hrudní stěny vlevo, pak můžeme očekávat vyšší dávku na myokard. Zkrátka, chybí alespoň přibližně jednotný frakcionační režim, který by usnadnil hodnocení.

A konečně čtvrtým problémem je hodnocení toxicity. Je sice pěkné mít vyhodnocenu časnou kardiální toxicitu, ale mnohonásobně cennější jsou data o toxicitě pozdní. Myokard je totiž tkáň pomalu proliferující, se silnou dávkově-objemovou závislostí. Jinými slovy, maximální poškození myokardu nastává při ozáření velkého objemu tkáně a s latencí několika let. Proto je klíčové prohlásit kombinaci trastuzumab + radioterapie za bezpečnou až po vyhodnocení pozdní toxicity po mnohaletém poléčebném sledování. Navíc musí mít každá studie spolu se závazným frakcionačním schématem a přesnou definicí cílového objemu stanoveny i nepřekročitelné toleranční limity pro kritické orgány. U srdce se většinou za bezpečnou považuje střední dávka < 25 Gy a ozáření méně než třetiny myokardu dávkou 45 Gy. U pacientek, u nichž anatomické poměry neumožňují bezpečnou dávku na myokard, je třeba zvážit užití radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT).

Závěr

Na základě literárních údajů se zdá být dost důkazů o tom, že v adjuvantní léčbě pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu je možné aplikovat současně trastuzumab a radioterapii. Je však třeba rozumně definovat cílový objem radioterapie a striktně dodržovat limity na kritické orgány, především myokard.

Literatura

  1. Ruo Redda MG, Verna R, Guarneri A, et al. Timing of radiotherapy in breast cancer conserving treatment. Cancer Treat Rev 2002;28:5–10.
  2. Tsoutsou PG, Koukourakis MI, Azria D, et al. Optimal timing for adjuvant radiation therapy in breast cancer: a comprehensive review and perspectives. Crit Rev Oncol Hematol 2009; 71:102–16.
  3. Hickey BE, Francis D, Lehman MH. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006;18:CD005212.
  4. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.
  5. Pietras RJ, Poen JC, Gallardo D, et al. Monoclonal antibody to HER-2/neu receptor modulates repair of radiation-induced DNA damage and enhances radiosensitivity of breast cancer cells overexpressing this oncogene. Cancer Res 1999;59:1347–55.
  6. Liang K, Lu Y, Jin W, et al. Sensitization of breast cancer cells to radiation by trastuzumab. Mol Cancer Ther 2003;2:1113–20.
  7. Horton JK, Halle J, Ferraro M, et al. Radiosensitization of chemotherapy-refractory, locally advanced or locally recurrent breast cancer with trastuzumab: a phase II trial. Int J Rad Oncol Biol Phys 2010;76:998–1004.
  8. Chakravarthy AB, Kelley MC, McLaren B, et al. Neoadjuvant concurrent paclitaxel and radiation in stage II/III breast cancer. Clin Cancer Res 2006;12:1570–6.
  9. Perkins GH, Middleton LP, Tran R, et al. Concurrent chemoradiation with capecitabine achieves meritable response and local control for inoperable and recurrent neoadjuvant chemotherapy refractory breast cancer [Abstract]. Breast Cancer Res Treat 2007;106:S191.
  10. Burstein HJ, Bellon JR, Galper S, et al. Prospective evaluation of concurrent paclitaxel and radiation therapy after adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy for stage II or III breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:496–504.
  11. Shaffer R, Tyldesley S, Rolles Met al. Acute cardiotoxicity with concurrent trastuzumab and radiotherapy including internal mammary chain nodes: a retrospective single-institution study. Radiother Oncol 2009;90:122–6.
  12. Kirova YM, Caussa L, Granger B, et al. Monocentric evaluation of the skin and cardiac toxicities of the concomitant administration of trastuzumab and radiotherapy. Cancer Radiother 2009;13:276–80.
  13. Belkacemi Y, Gligorov J, Ozsahin M, et al. Concurrent trastuzumab with adjuvant radiotherapy in HER2-positive breast cancer patients: acute toxicity analyses from the French multicentric study. Ann Oncol 2008;19:1110–6.
  14. Halyard MY, Pisansky TM, Dueck AC, et al. Radiotherapy and adjuvant trastuzumab in operable breast cancer: tolerability and adverse event data from the NCCTG Phase III Trial N9831. J Clin Oncol 2009;27:2638–44.
  15. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.
  16. Nielsen HM, Overgaard M, Grau C, et al. Study of failure pattern among high-risk breast cancer patients with or without postmastectomy radiotherapy in addition to adjuvant systemic therapy: long-term results from the Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 b and c randomized studies. J Clin Oncol 2006;24:2268–75.

Související články

Tato kazuistika byla představena na BOD 2011.

Přehled indikací, výhod a rizik intersticiální brachyterapie v léčbě karcinomu prsu. 

Přednáška shrnuje význam radioterapie v léčbě časných stádií karcinomu prsu.