Spletité uličky léčby HER2 + karcinomu prsu nejsou naštěstí slepé

Přehrajte si článek jako podcast

Zahajovací přednášky letošního PragueOnco se ujal profesor Gunter von Minckwitz, vedoucí German Breast Group. Ve svém sdělení se věnoval současným pravidlům i novinkám v léčbě pacientek s HER 2 pozitivním karcinomem prsu. 

Heterogenita karcinomu prsu, kterou nejlépe odhaluje molekulárně biologické vyšetření ,  je důvodem individualizace  léčebných přístupů. U každého z dosavadních známých  podtypů karcinomu prsu , totiž luminálního A, B, triple negativního a HER2 pozitivního , se  vyvíjejí léčebné možnosti různým tempem.  Donedávna  měly pacientky s karcinomem prsu  s HER2 overexpresí  od  začátku léčby značný handicap, vzhledem k špatné prognóze spojené s tímto povrchovým znakem nádorových buněk. Overexprese HER‑2 ale  zároveň umožňuje  použití  nových léčebných možností zacílených  na tento antigen, což zcela mění vyhlídky našich pacientek. „Pokud jsou pacientky léčené trastuzumabem, je jejich celkové přežití naopak delší než u HER‑2 negativních, minimálně v prvních dvou letech. U metastazujícího karcinomu byl tento zlom potvrzen již před několika lety. Loni v Saint Antoniu jsme prezentovali studii analyzující data o 6 000 pacientek s časným karcinomem, a ta prokázala  podobný trend  i u nich. Můžeme tedy nemocným říkat, že HER‑2 pozitivita je vlastně dobrým znamením, protože jim můžeme nabídnout účinnou cílenou léčbu,“ uvedl prof. Minckwitz.

Trastuzumab obhájil svoje místo  v neoadjuvantní léčbě i  v adjuvanci, a je tedy první cílenou léčbou ovlivňující celkové přežití nemocných, a to podstatným způsobem. Na základě metatanalýzy adjuvantních studií s trastuzumabem bylo zjištěno prodloužení celkového přežití o 36% , pokud je  trastuzumab podáván konkurentně  s taxány, také procento dosažených patologických remisí  při neadjuvantním podání se zásadně liší.  U pacientek s trastuzumabem v neoadjuvanci je  to 43% , u těch léčených jen chemoterapií pak 20%. Trastuzumab  zahájil svoje vítězné léčebné tažení v paliaci. Z klinických studií vyplývá , že má smysl v léčbě trastuzumabem pokračovat s výměnou chemoterapie i v dalších liniích paliativní léčby , jak to dokumentovala studie německé skupiny GBG 26. Své místo v paliativní léčbě  pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu, které selhaly na trastuzumabu má i lapatinib. Ten do budoucna nejspíše najde uplatnění i v kombinované terapii s trastuzumabem  (Blackwell et. Al. JCO 2012)

Pertuzumab s trastuzumabem  je účinný režim  pro ženy s HER2+ metastatickým  karcinomem prsu  zatím v první linii léčby u populace žen  neléčené anti HER2 terapií. Jako monoterapie měl pertuzumab jen mírnou protinádorovou účinnost, ale už  preklinické studie prokázaly , že má s herceptinem synergistický  účinek.

Účinnost pertuzumabu  v kombinaci  s chemoterapií byla prokázáná ve studiifáze III s 808 ženami s HER2 pozitivním  metastatickým karcinomem prsu, které dostaly v první linii trastuzumab (8 mg/kg v nasycovací dávce  a dále pak 6 mg/kg IV) a docetaxel (75 mg/m2 IV) s pertuzumabem (840 mg nasycovací dávka a potom 420 mg) nebo placebem 1. den v 21 ti denním intervalu až do progrese nemoci nebo netolerovatelných nežádoucích účinků. Ve srovnání s placebem prokázal  pertuzumab v 19 ti měsíčním follow- up periodě signifikantní prodloužení mediánu  PFS ( progression free survival  (19 vs 12 měsíců, HR  0.62, 95% CI 0.51-0.75) , významný trend k prodloužení celkového přežití (OS) (HR  0.64, 95% CI 0.47-0.88)( medián OS je ale  37,6 měsíce a zatím nebyl dosažen) , významné zlepšení celkové odpovědi  (80% vs 69 %), vyšší procento průjmů (67% vs 46 %), neutropenie (53% vs 50 %), Kožní vyrážky (34% vs 24% ), slizničních zánětů (27 %vs 20 %), zívažné (grade 3/4) febrilní neutropenie (14% vs 8 %), a suché kůže (10% vs 4 %) , stejný výskyt kardiální toxicity s poklesem LVEF( left ventricular dysfunction (1% vs 2 %)

Tyto údaje jednoznačně  podporují užití pertuzumabu s polu s trastuzumabem a  docetaxelem v první linii metastatického karcinomu prsu s HER2 pozitivitou.

Trastuzumab emtansin ( T-DM1) je konjugát protilátky s cytostatickem složený z trastuzumabu  spojeného thioeterovou vazbou s antimitotickým cytostatikem maytansinem  První klinické studie  ukázaly , že se jedná o velmi účinný lék dobře  fungující u značně předléčených  pacientek s metastatickým HER2 + karcinomem prsu. T-DM1  byl posuzován  v první linii  metastatického HER2+ karcinomu prsu  u 137 žen, které byly randomizovány  k léčbě trastuzumab  plus docetaxel  nebo TDM1. Ve srovnání s kombinací  trastuzumab s docetaxelem TDM1  došlo  k  prodloužení mediánu PFS (14 vs 9 měsíců, HR 0.59, 95% CI 0.36-0.97)., vyšší celkovou odpověď  ORR (64% vs 58 %)., méně závažných nežádoucích účinků (grade 3/4) včetně neutropenie (6% vs 62 %), febrilní neutropenie (0 vs 24 %), a epistaxe (1 % vs 5 %). Na druhou stranu u TDM1 terapie  bylo zaznamenáno vyšší prcento závažných pneumonií (6% vs 0 ) a zvýšení transaminás (AST, 9% vs 0 ; ALT, 10 % vs 0 ). Indikaci  T-DM1 v druhé linii paliativní léčby  posuzovala  studie  fáze III Emilia, do které bylo zařazeno  978 pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu ve stádiu metastáz předěšených taxány a trastuzumabem. Pacientky byly   randomizovány  k léčbě  TDM1  (3.6 mg/kg IV) nebo kombinaci  s kapecitabinem (1000 mg/m2 p.o.2xdenně den1 to 14) plus lapatinibem (1250 mg p.o.denně) vždy po 21 dnech.  Po 19 ti měsících sledování došlo u pacientek léčených v rameni s TDM1 k redukci rizika  progrese nemoci ve srovnání kapecitabinem a lapatinibem (medián PFS 10 vs 6 měsíců, HR 0.65, 95% CI 0.55-0.77), snížení úmrtnosti (medián OS, 31 vs 25 měsíců, HR 0.68, 95% CI 0.55-0.85), významnému zlepšení  celkové odpovědi (44% vs 31 %), snížení procenta  závažné toxicity (grade 3/4) celkově (41% vs 57%), včetně průjmu (2% vs 21 %), palmání a plantárnír erythrodysesthesiae (0 vs 16 %), a zvracení (0.8% vs 5 %). Nejčastější toxicita spojená s podáváním TDM1 byla  trombocytopenie (13 vs 0.2 %).Výskyt poklesu LVEF pod 50% byl nízký (2% v každém rameni)  Ačkoliv data vycházející z výsledků studií dostatečně  podporují  podání TDM1 u nemocných s HER2 pozitivnám metastatickým karcinomem prsu jako účinnější alternativu současné léčby, není preparát zatím  komerčně dostupný.Případné místo TDM1 v adjuvantní léčbě  HER2+ pacientek s karcinomem prsu by měla ověřit  probíhající studie MARIANNE.

Pro pokračování článku se musíte přihlásit

Související články

Neodajuvantní systémová léčba předřazená lokálnímu řešení karcinomu prsu je nejčastěji indikovaná z důvodu inoperability lokálně pokročilého karcinomu prsu nebo s cílem dosáhnout lepší operability. Kromě toho má stejný efekt jako adjuvantní systémová léčba, totiž zabránit vzdáleným metastázám. 

Přednáška prof. MUDr. Jitky Abrahámové, DrSc. se věnuje predikcím pro adjuvantní léčbu karcinomu prsu v roce 2012. Přináší také data z klinických registrů ČR ve ztahu ke studiím a léčebným doporučením.

Článek je věnován problematice léčby po progresi onemocnění nebo relapsu HER2-pozitivních pacientek s karcinomem prsu, které byly v adjuvanci léčeny Herceptinem.