Systémová léčba časných stadií karcinomu prsu

Úvodní přednáška bloku o časném karcinomu prsu se zamýšlí nad základními otázkami systémové léčby časných stádií karcinomu prsu, nad indikací systémové léčby, nad tím, zda podat adjuvantně či neoadjuvantně a nad jejím složením. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dámy a pánové. Já bych si dovolil do Vašeho postprandiálního útlumu vstoupit několika myšlenkami na téma systémové léčby časných stadií karcinomu prsu. Když máme před sebou nemocnou s časným stadiem karcinomu prsu, máme vlastně před sebou tři základní otázky. Je to jednak základní otázka indikace, zda podat nebo zda nemocnou sledovat. Pak je to otázka, zda zvolit neoadjuvantní nebo adjuvantní postup či kdy podat. A konečně je otázkou, co podat - čili složení systémové léčby. Samozřejmě indikace je otázkou nejsložitější. V indikaci se samozřejmě řídíme rizikem onemocnění a to riziko je odstupňováno od stadií, kde u prvního stadia riziko recidivy a následného úmrtí na onemocnění je relativně nízké, a s přibývajícím stadiem se zvyšuje. Riziko můžeme odstupňovat ještě jemněji, pokud ke stadiu přidáme i grading. A nebo expresi hormonálních receptorů. V současné době je zřejmé, že operační výkon je určitým rozhodujícím momentem z hlediska dalšího vývoje onemocnění. V tom smyslu, že někdy operace může nastartovat rozvoj systémového onemocnění. A my můžeme v závislosti na operaci pozorovat takové dva vrcholy výskytu recidiv nebo metastáz, které jsou dány - ten časnější vrchol desinhibicí angiogeneze, takzvaný Folkmanův efekt, a ten pozdější vrchol nastartováním proliferace dormantních nádorových buněk. A v závislosti na tom, zda očekáváme, že ta nemocná je ohrožená tím Folkmanovým efektem nebo Fisherovým efektem, nám to pomůže nasměrovat, zda podat léčbu neoadjuvantně nebo adjuvantně. Čili pokud máme zhodnotit, zda podat léčbu neoadjuvantně nebo adjuvantně, máme k dispozici - musíme si uvědomit, že základní cíl adjuvantní a neoadjuvantní chemoterapie je totožný. Je to dosažení kontroly systémového onemocnění, a tím vlastně nemocnou vyléčíme. Čili statisticky prodloužíme přežití té skupiny pacientů. Máme k dispozici randomizované studie, jednou z největších byla studie NSABP B18, které prokázaly, že u nemocných s operabilním nádorem prsu je dlouhodobé přežití při podání chemoterapie adjuvantně nebo neoadjuvantně prakticky totožné. Tyto závěry byly potvrzeny i v metaanalýze. Čili neoadjuvantní a adjuvantní podání chemoterapie můžeme považovat za ekvipotentní. Výhodou neoadjuvantního podání chemoterapie je, že v krátkém časovém horizontu vidíme výsledek. Ta nemocná je operována, ten resekát se dostane k patologovi, který zhodnotí účinnost naší léčby. A my v současné době máme k dispozici přesvědčivá data, která ukazují, že patologická kompletní odpověď je tím nejsilnějším prognostickým faktorem u nemocných po neoadjuvantní chemoterapii. U nemocných, u kterých je dosažena patologická kompletní odpověď, to onemocnění relabuje velmi málo nebo prakticky nerelabuje. Zatímco u nemocných, kde jsme nedosáhli patologickou kompletní odpověď, ta prognóza je špatná. Zejména diametrální rozdíl je vidět na nemocných s triple negativními nádory, kde u těch nemocných s patologickou kompletní odpovědí onemocnění téměř nerelabuje. A naopak pokud nedosáhneme patologické kompletní odpovědi, to dlouhodobé přežití se pohybuje pod padesáti procenty.Pro nás to má ve vztahu k časnému karcinomu prsu ten význam, že patologická odpověď se stále častěji stává primárním cílem klinických studií. Dokonce v loňském roce FDA zveřejnila "position paper", ve kterém zdůrazňuje, že může být schválen lék pro indikaci adjuvantní léčby karcinomu prsu na základě neoadjuvantních studií. Je to samozřejmě pro nás výhodné, protože výsledky adjuvantních studií jsou zralé v řádu let, ne-li desítek let, zatímco patologickou kompletní odpověď máme zhodnocenu po ukončení té neoadjuvantní chemoterapie, čili zhruba za ty čtyři až šest měsíců. Samozřejmě nejsložitějším problémem je volba léčebného schématu. A u časného karcinomu prsu máme celou řadu možností. Respektive karcinom prsu je skupina onemocnění, která je citlivá na řadu léčebných modalit. Můžeme použít hormonální léčbu, chemoterapii, cílenou léčbu, u nemocných s nízkým rizikem můžeme zvolit i observaci. Co se týče cytotoxických léků čili chemoterapie, patří karcinom mezi nádory, které jsou citlivé na chemoterapii. Čili u nemocných s metastatickým karcinomem prsu chemoterapie významně prodlužuje přežití a v adjuvantní indikaci má chemoterapie kurativní potenciál. Spektrum cytotoxických léků účinných v léčbě karcinomu prsu je velmi široké. Mezi nejdůležitější léky patří antracykliny, účinné jsou alkylační látky, taxany, deriváty platiny - ty červeně podtržené léky využíváme v adjuvantní indikaci. Ale i u pokročilých nádorů prsu je účinná celá řada dalších léků, které se zatím v adjuvantní indikaci příliš nepoužívají. Účinnost chemoterapie v léčbě karcinomu prsu je známá již řadu desetiletí. A již před patnácti lety byly publikovány tyto výsledky metaanalýzy, které ukázaly, že podání chemoterapie významně snižuje procento recidiv a snižuje i mortalitu u nemocných s časným karcinomem prsu. Efekt léčby je nejvýraznější u nemocných premenopauzálních, které nemají expresi hormonálních receptorů. Ale i u nemocných po menopauze s expresí hormonálních receptorů je statisticky významné zlepšení procenta recidiv i snížení mortality při použití systémové chemoterapie. V současné době základem adjuvantní chemoterapie jsou režimy s antracykliny. Pro antracykliny je zřejmé, že do určitého rozmezí má význam dávka, ta se v případě doxorubicinu pohybuje zhruba kolem šedesáti miligramů na metr čtvereční. Do této dávky je zde efekt mezi dávkou a účinkem, nad dávku šedesát miligramů na metr čtvereční v třítýdenním režimu ten efekt již není patrný. Dalšími důležitými léky, které se v posledních patnácti dvaceti letech používají v adjuvantní indikaci, jsou taxany. Proběhla celá řada klinických studií, které ukázaly, že taxany mírně zlepšují dlouhodobé výsledky. A optimální podání taxanů se zdá být v sekvenčních režimech. Ty konkomitantní režimy kombinující současné podání antracyklinů a taxanů jsou relativně toxické, ale výhodnější je podání sekvenční po té léčbě antracykliny, případně antracykliny v kombinaci s alkylačními látkami. Metaanalýza skupiny Early Breast Cancer Trialists' Cooperative Group, která vyšla v loňském roce, ukazuje, že skutečně antracykliny mírně zlepšují dlouhodobé výsledky, jak co se týče recidiv, tak mortality. Totéž platí pro následné podání taxanů. Další možností zlepšení účinnosti léčby je dávková denzita, čili častější podávání léků. Před deseti lety byla publikována tato studie, která prokázala, že dávkově denzní podání chemoterapie zlepšuje jak přežití bez progrese, bez recidivy, tak celkové přežití. A tyto výsledky byly potvrzeny i v metaanalýze, ale ukázalo se, že z metaanalýzy je zřejmé, že ten největší efekt je právě u nemocných s hormonálně independentními nádory. Čili zejména u těch nemocných s triple negativními nádory. Hormonální léčba je základní léčbou hormonálně dependentních nádorů prsu, což jsou zhruba dvě třetiny všech nádorů prsu. A uplatňují se zde zejména ablativní léčba u nemocných před menopauzou, potom kompetiční léčba a v posledních deseti letech i inhibiční léčba, inhibitory aromatázy u postmenopauzálních nemocných. Již před patnácti lety bylo zřejmé, že hormonální léčba, v tomto případě tamoxifen, významně snižuje procento recidiv. Sníží procento recidiv asi o padesát procent. Sníží významně i mortalitu, ale tento efek je omezen pouze na nádory s expresí hormonálních receptorů. Hormonální léčba je do jisté míry léčba cílená. A my v současné době máme i v adjuvantní indikaci k dispozici cílenou léčbu u nemocných s HER 2 pozitivními karcinomy prsu. A opět bylo prokázáno v rozsáhlých randomizovaných studiích, že přidání trastuzumabu k chemoterapii buď současné, nebo sekvenční (zdá se, že lepší je přidání současné) snižuje procento recidiv zhruba o padesát procent a zlepšuje i celkové přežití. HER 2 pozitivní nádory prsu byly donedávna, do éry před trastuzumabem, onemocněním se špatnou prognózou. V současné době ta prognóza se zlepšila tak, že se můžeme začít zabývat i otázkami, které se týkají preference nemocných. Jedním z takových vývojů v poslední době je nahrazení intravenózní infuze trastuzumabu subkutánním. Dokonce proběhla i studie PrefHer, byla to jedna z prvních studií tohoto typu u karcinomu prsu, kde se zkoumala preference nemocných mezi subkutánním a intravenózním podáním trastuzumabu. Sám jsem byl překvapen, do jaké míry je tato otázka pro nemocné významná a do jaké míry preferují subkutánní podání. Čili my jsme se vlastně u tohoto onemocnění z fáze, kdy jsme se snažili mít léčbu, aby nemocná vůbec přežila, dostali do fáze, že můžeme i vyhovět preferencím nemocné. Důležitou a zásadní roli hraje v léčbě karcinomu prsu personalisovaná medicína, čili otázka biomarkerů. V současné době je zřejmé, že karcinom prsu je celé spektrum nádorových onemocnění a tyto nádory mají zcela jinou odpověď na léčbu. Třeba když se podíváme na výsledky patologické kompletní odpovědi, tak nejvíce odpovídají nádory triple negativní, které do jisté míry lze ztotožnit s těmi bazálními nádory, zatímco třeba luminální nádory neodpovídají tak často. Totéž je zřejmé i z našich vlastních zkušeností, kde největší patologická odpověď je u triple negativních nádorů. Zejména pokud zvolíme dávkově denzní režim. Zde je ohromný efekt, takže zejména u těch triple negativních nádorů nepochybně má význam dávkově denzní léčba. Objevují se i nové biomarkery ve smyslu tumor infiltrujících lymfocytů, které se ukazuje, že jsou silnými prediktory například patologické kompletní odpovědi. Velkým takovým hitem posledních let jsou testy typu Oncotype Dx, kde na panelu expresí genů můžeme u nemocných s luminálními nádory rozdělit ty nemocné do skupiny low risk, intermediate risk a high risk. A zde nám tyto údaje mohou pomoci selektovat tu terapii pro nemocné, protože zejména ve Spojených státech hodně nemocných s těmi luminálními nádory v současné době dostává chemoterapii a u řady z nich, pokud mají to nízké riziko, je tato agresivní léčba zbytečná. Samozřejmě ten Oncotype Dx stojí pro nás nedostupné prostředky. A hledáme další možnosti. Ono v současné době je zřejmé, že běžné imunohistochemické vyšetření, které obnáší vyšetření hormonálních receptorů HER 2 a Ki-67, nám dokáže rozdělit nemocné na nádory Luminal A, Luminal B, HER 2 pozitivní a triple negativní. To jsou závěry z letošní konference v St. Gallen. A toto rozdělení na ty typy nádorů nás vede i ve volbě adjuvantní terapie, kdy u luminálních nádorů typu A dáváme přednost endokrinní terapii a jenom u selektovaných nemocných s vysokým rizikem dáváme chemoterapii. U národů luminálních B zase dáváme endokrinní léčbu, kterou častěji doplníme o cytotoxickou léčbu. Samozřejmě u HER 2 pozitivních nádorů, ať jsou HER 2 pozitivní ty luminální, nebo non-luminální, je základem ta léčba proti HER 2 kombinovaná s cytotoxickou léčbou. A pokud jsou to ty nádory luminální HER 2 pozitivní, čili triple pozitivní, tak i s endokrinní léčbou. A základem léčby u triple negativních nádorů je cytotoxická chemoterapie. Co tedy říci závěrem? Systémová léčba u časného karcinomu prsu významně oddaluje relaps onemocnění i snižuje mortalitu. V současné době je zřejmé, že adjuvantní a neoadjuvantní podání léčby jsou srovnatelně účinné a to neoadjuvantní podání zejména v těch klinických studiích nám pomáhá urychlit pokrok, co se týče zavádění nové systémové léčby. Přístup k indikaci je diferencován v závislosti na stadiu, ale zejména na typu nádoru. Čili máme k dispozici personalisovanou medicínu a stále větší prostor se nám s tímto pokrokem otvírá i pro preference nemocné. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Kulaté a slunné Jihočeské onkologické dny - webcast.

Související články

Přednáška podává přehled doporučených vyšetření lokálně pokročilého karcinomu prsu, primární systémové léčby, lokální léčby a další systémové pooperační léčby a vznáší další otázky klinické praxe související s problematikou léčby lokálně pokročilého karcinomu prsu.     

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Epidemiologie, skrínink, patologie, genetika.

Série obrazových kazuistik upozorňuje na obtížnost diagnostiky atypických lymfatických uzlin v prsu z pohledu radiodiagnostika a klinika, při heterogenní histopatologické morfologii.